臭氧治療在改善陰道炎陰道微生態(tài)環(huán)境中的應(yīng)用

萬(wàn)蕊星，賈學(xué)玲，袁月，付小明，胡俊平

陰道炎（vaginitis）是指女性陰道正常菌群失調(diào)導(dǎo)致的陰道感染，是女性的常見(jiàn)病和多發(fā)病，約有75%的女性患病[1]，主要臨床表現(xiàn)為外陰瘙癢、灼熱、刺激、性交困難以及陰道分泌物異常等[2]。陰道炎還可引起盆腔炎、宮頸炎、子宮內(nèi)膜炎和不孕癥等一系列并發(fā)癥[3]，嚴(yán)重危害女性生殖健康。健康育齡期女性陰道菌群包括多種需氧菌、兼性厭氧菌和專性厭氧菌，其中厭氧菌以乳桿菌為主，其數(shù)量占總菌群的70%～90%[4]，包括卷曲乳桿菌、惰性乳桿菌、詹氏乳桿菌和加氏乳桿菌等，只有在少數(shù)孕婦陰道內(nèi)以其他厭氧菌為主[5]。正常情況下，陰道菌群、個(gè)體內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、陰道解剖結(jié)構(gòu)和機(jī)體局部免疫共同構(gòu)成了陰道的微生態(tài)系統(tǒng)，陰道微生態(tài)的平衡維持著女性陰道內(nèi)正常的酸性條件[6]，可抑制病原體的生長(zhǎng)，對(duì)女性生殖健康起著重要作用。

目前，臨床上常見(jiàn)的陰道炎類型包括細(xì)菌性陰道炎、需氧菌性陰道炎、陰道毛滴蟲病和外陰陰道假絲酵母菌病[7]，均可導(dǎo)致女性陰道微生態(tài)出現(xiàn)不同程度的失衡。因此，減少女性陰道致病性微生物的定植，恢復(fù)陰道微生態(tài)平衡，是治療該病的重點(diǎn)。在傳統(tǒng)的臨床治療中，陰道炎多以常規(guī)藥物治療為主，近年臭氧作為一種新的輔助治療手段在陰道炎的治療中取得了良好的效果。綜述臭氧治療在陰道炎患者中的應(yīng)用現(xiàn)狀、作用機(jī)制及其不良反應(yīng)，旨在為促進(jìn)臭氧治療在臨床陰道炎患者中的推廣和應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

1 臭氧治療

1.1 概述臭氧是一種常溫下無(wú)色、有特殊刺激性氣味的氣體，是氧氣的同素異構(gòu)體，當(dāng)雙原子的氧氣暴露在電場(chǎng)或者紫外線時(shí)，一部分的氧分子會(huì)分裂成單個(gè)的氧原子，這些單個(gè)的氧原子與雙原子的氧分子相結(jié)合就會(huì)形成臭氧[8]。臭氧是一種不穩(wěn)定的分子，具有強(qiáng)氧化性，其形成后在室溫下的半衰期約為30 min，之后轉(zhuǎn)變?yōu)檠鯕鈁9]。臭氧可以與多種生物成分發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生適度的氧化應(yīng)激，以達(dá)到殺滅細(xì)菌和真菌、抗病毒及抗原蟲活性的效果；當(dāng)臭氧處于液態(tài)時(shí)亦具有治療作用，可以增加組織對(duì)氧的利用，從而促進(jìn)組織再生，減少血小板聚集[10-11]。

1.2 醫(yī)學(xué)應(yīng)用據(jù)報(bào)道，臭氧治療已廣泛應(yīng)用于膿腫、痤瘡、濕疹、口腔黏膜疾病、心血管疾病和癌癥等五十多種疾病的治療中，且均已取得了一定的效果[12]。Sconza 等[13]發(fā)現(xiàn)臭氧聯(lián)合氧氣治療在控制膝關(guān)節(jié)炎患者疼痛和促進(jìn)膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)方面具有良好療效，且未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥和不良事件。Shekhar 等[14]將臭氧治療應(yīng)用于牙種植術(shù)后的患者，發(fā)現(xiàn)其能有效促進(jìn)傷口組織愈合，減少組織炎癥，減輕患者疼痛。

近年臭氧治療開(kāi)始被越來(lái)越多的學(xué)者應(yīng)用于生殖系統(tǒng)疾病的治療中，以期促進(jìn)女性生育功能的恢復(fù)，保護(hù)女性生殖健康[15]。研究證實(shí)，臭氧治療對(duì)輸卵管阻塞、子宮內(nèi)膜炎和陰道炎有一定的療效，在改善女性生殖道微生態(tài)環(huán)境、減少盆腔粘連、防止卵巢缺血和卵母細(xì)胞丟失方面具有一定的作用[10]。Sun 等[16]在探究臭氧治療對(duì)輸卵管阻塞的臨床效果時(shí)發(fā)現(xiàn)，臭氧水輸卵管灌注可使輸卵管再通術(shù)后患者妊娠率高于慶大霉素、地塞米松和胰凝乳蛋白酶等常規(guī)抗炎、抗粘連藥物灌注患者（79.3%vs.60.3%，P=0.026），而復(fù)發(fā)率低于藥物灌注患者（5.2%vs.17.2%，P=0.039）。臭氧治療無(wú)創(chuàng)傷、禁忌證和不良反應(yīng)少，且價(jià)格低廉[17]，患者容易接受，同時(shí)又可避免藥物治療帶來(lái)的不良反應(yīng)，為女性患者帶來(lái)了新的治療選擇。

2 臭氧治療在陰道炎中的應(yīng)用

2.1 治療方法及效果目前臨床上臭氧在陰道炎患者中的應(yīng)用多與藥物治療聯(lián)合進(jìn)行，主要包括聯(lián)合中藥治療、聯(lián)合口服藥物治療、聯(lián)合陰道塞藥治療和聯(lián)合口服藥物同時(shí)陰道塞藥治療等。王娟[18]將臭氧治療聯(lián)合龍膽瀉肝湯應(yīng)用于30 例陰道炎患者，30例對(duì)照組患者予以單純臭氧治療，結(jié)果顯示觀察組治療的總有效率高于對(duì)照組（96.6%vs.76.6%，P＜0.05），表明臭氧聯(lián)合中藥治療可有效緩解陰道炎患者相關(guān)臨床癥狀，殺滅病菌，改善患者生活質(zhì)量。李京樺等[19]將80 例陰道炎患者分為對(duì)照組（40 例）和觀察組（40 例），對(duì)照組于睡前使用陰道用乳桿菌活菌膠囊，連續(xù)治療7 d，觀察組在此基礎(chǔ)上使用臭氧治療儀沖洗陰道7 d，隨訪6 個(gè)月發(fā)現(xiàn)觀察組患者陰道炎治療總有效率高于對(duì)照組（95.0%vs.77.5%，P=0.023），復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組（7.5%vs.27.5%，P=0.019）。另有研究探討臭氧治療后聯(lián)合口服乳桿菌活菌膠囊同時(shí)給予陰道用乳桿菌片對(duì)150 例外陰陰道假絲酵母菌病患者的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)85%的患者對(duì)該治療有良好反應(yīng)，10%的患者在接受治療1 年內(nèi)癥狀消失，僅5%的患者治療無(wú)效，提示陰道內(nèi)臭氧治療可有效替代常規(guī)抗菌藥物治療[20]。以上研究證實(shí)，臭氧治療聯(lián)合多種治療方式協(xié)同作用，可緩解陰道炎患者的臨床癥狀，改善患者陰道微生態(tài)環(huán)境，降低陰道炎復(fù)發(fā)率，促進(jìn)患者生殖健康，且尚未出現(xiàn)藥物配伍禁忌，值得臨床推廣應(yīng)用。

健康育齡期女性陰道中的優(yōu)勢(shì)菌即乳桿菌可以使陰道上皮細(xì)胞釋放的糖原轉(zhuǎn)化代謝為葡萄糖和乳酸，從而導(dǎo)致陰道pH 值較低，一般為3.8～4.4[5]，正常女性陰道酸性環(huán)境可對(duì)部分致病微生物有殺滅、抑制作用。而當(dāng)陰道出現(xiàn)炎癥時(shí)，可引起女性陰道酸堿度失衡，破壞陰道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。研究顯示，克林霉素聯(lián)合臭氧治療可以使85%（29/34）陰道炎患者的陰道pH 值恢復(fù)正常，而單純克林霉素治療的患者僅有53%（17/32）恢復(fù)正常pH 值，表明臭氧可對(duì)陰道酸性環(huán)境的恢復(fù)起到一定的幫助作用[21]。此外，臭氧聯(lián)合陰道用乳桿菌活菌膠囊治療的陰道炎患者陰道乳桿菌檢出率顯著高于陰道用乳桿菌活菌膠囊治療的患者（77.5%vs.40.0%，P=0.001）[22]。為驗(yàn)證臭氧在抑制陰道致病微生物繁殖的同時(shí)是否會(huì)破壞其他正常菌群的生長(zhǎng)，Zhang 等[23]招募陰道微生態(tài)正常的女性進(jìn)行陰道臭氧水灌洗，發(fā)現(xiàn)臭氧水灌洗前后陰道微生態(tài)、陰道內(nèi)菌群多樣性和乳桿菌比例無(wú)顯著變化，表明臭氧治療不會(huì)破壞正常陰道微生態(tài)環(huán)境。由此可知，臭氧治療在陰道炎患者中應(yīng)用效果良好，臭氧聯(lián)合多種藥物治療療效較單純藥物治療效果更佳，且不會(huì)對(duì)陰道優(yōu)勢(shì)菌群產(chǎn)生不良影響，具有較高的安全性。

2.2 作用機(jī)制臭氧作為一種生物調(diào)節(jié)劑，能夠刺激干擾素、白細(xì)胞介素和抗氧化酶的生成，通過(guò)激活中性粒細(xì)胞和促進(jìn)細(xì)胞因子的釋放，刺激免疫系統(tǒng)重建細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)[24]。Ulger 等[25]也認(rèn)為，臭氧是重要的微生物“殺手”，其可以強(qiáng)有力地殺死微生物而不存在耐藥性的問(wèn)題，臭氧還可滲透至皮下，改善血液循環(huán)，促進(jìn)細(xì)胞再生，修復(fù)受損的陰道黏膜細(xì)胞，并加強(qiáng)患者局部免疫系統(tǒng)以防止陰道炎的復(fù)發(fā)。

臭氧抑制致病微生物的主要機(jī)制在其發(fā)生氧化還原反應(yīng)的過(guò)程中。一方面，臭氧作為一種強(qiáng)氧化劑，發(fā)揮作用時(shí)會(huì)迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚匝?，并集中在病變組織部位，產(chǎn)生葡萄糖氧化酶，該酶可與細(xì)菌及病毒相作用，破壞其核糖核酸和細(xì)胞器，從而影響致病微生物的新陳代謝，達(dá)到殺滅致病微生物的效果[26]。另一方面，臭氧發(fā)揮氧化功能時(shí)可還原為氧氣，刺激中性粒細(xì)胞吞噬致病菌，促進(jìn)白細(xì)胞增殖，對(duì)免疫細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)，并增強(qiáng)周圍巨噬細(xì)胞或白細(xì)胞的吞噬作用，加速炎癥細(xì)胞的消散[27]，而且乳桿菌作為需氧菌，可在高濃度的氧環(huán)境中提高生長(zhǎng)繁殖速率，使陰道微生態(tài)達(dá)到生理平衡，加快恢復(fù)陰道正常pH 值[28]。

盡管臭氧通過(guò)其氧化功能對(duì)患者的陰道微生態(tài)環(huán)境起到了積極的作用，但其抑制真菌定植導(dǎo)致的外陰陰道假絲酵母菌病的具體機(jī)制尚未闡明。有學(xué)者使用濃度分別為6 ppm（parts per million，百萬(wàn)分比濃度）、9 ppm 和11 ppm 的臭氧超細(xì)氣泡水探討臭氧治療對(duì)白假絲酵母菌生物膜形成和生長(zhǎng)的影響，結(jié)果顯示，與不含臭氧的電解質(zhì)水溶液相比，隨著臭氧濃度的增加，培養(yǎng)皿表面形成的生物膜數(shù)量減少，其中9 ppm 和11 ppm 的臭氧超細(xì)氣泡水可明顯減少白假絲酵母菌活菌數(shù)，且11 ppm 的臭氧超細(xì)氣泡水抑制白假絲酵母菌生物膜的形成及其代謝能力的效果更為顯著，而經(jīng)不含臭氧的電解質(zhì)水溶液與磷酸鹽緩沖液處理的白假絲酵母菌活菌數(shù)相似[29]。該結(jié)果與Khairy 等[30]研究結(jié)果相似，將50 例復(fù)發(fā)性外陰陰道假絲酵母菌病患者分為2 組，觀察組（25 例）予以陰道臭氧和氧氣混合氣體灌注治療，對(duì)照組（25例）予以局部聯(lián)合全身抗真菌藥物治療，結(jié)果顯示，觀察組臨床治愈率高于對(duì)照組（88%vs.56%，P=0.025），復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組（4.5%vs.35.7%，P=0.024）。以上兩項(xiàng)研究均證明臭氧治療比傳統(tǒng)治療能更有效地抑制白假絲酵母菌的活性。但高濃度的臭氧水仍然不能完全清除白假絲酵母菌所形成的生物膜，顯微鏡下顯示仍然有白假絲酵母菌的存活，可能是因?yàn)槠洳煌诩?xì)菌，真菌細(xì)胞壁具有保護(hù)作用[31]，臭氧無(wú)法完全通過(guò)破壞細(xì)胞壁殺滅白假絲酵母菌。因此，未來(lái)仍需要進(jìn)一步研究提升臭氧對(duì)部分真菌細(xì)胞壁穿透性的新途徑，以更好地發(fā)揮其氧化作用，提升臭氧治療對(duì)由真菌引起的陰道炎的療效。

綜上，臭氧治療對(duì)陰道炎微生態(tài)壞境的改善作用是毋庸置疑的，其發(fā)揮作用的主要機(jī)制來(lái)源于其強(qiáng)大的氧化功能。但是，仍然缺乏臭氧治療針對(duì)不同類型陰道炎的大樣本研究，單純臭氧治療能否完全替代甚至超越藥物治療的療效，目前尚不明確。

3 臭氧治療陰道炎的不良反應(yīng)

盡管臭氧治療在陰道炎患者中的臨床應(yīng)用取得了一定效果，但是顏召文等[32]報(bào)道1 例臭氧經(jīng)由臭氧治療儀探頭導(dǎo)致的陰道壁創(chuàng)口進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)引發(fā)氣體栓塞而死亡的病例，氣體進(jìn)入機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)后，經(jīng)破裂靜脈回流至右心，氣體在右心室內(nèi)與血液攪拌成泡沫狀血液，影響右心血液回流，構(gòu)成氣體栓塞，導(dǎo)致患者心源性休克而死亡。Bocci[33]發(fā)現(xiàn)足量的臭氧劑量才能發(fā)揮急性、精確和短暫的氧化應(yīng)激反應(yīng)，過(guò)低或過(guò)高的劑量都可能導(dǎo)致治療無(wú)效或產(chǎn)生毒性作用。有學(xué)者對(duì)比臭氧、保婦康栓和硼酸陰道沖洗液對(duì)非特異性陰道炎的治療作用，治療完成后（3±2）d 內(nèi)進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)3 組總有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（59.3%vs.57.1%vs.43.8%），提示短期內(nèi)臭氧對(duì)陰道微生態(tài)的影響可能與其他藥物相似[34]。由此可知，不同的臭氧治療陰道炎方案產(chǎn)生的療效也不盡相同，進(jìn)一步規(guī)范臭氧治療操作者技術(shù)，及時(shí)評(píng)估患者病情變化，正確選擇臭氧治療的濃度、劑量和治療時(shí)間等將成為臭氧治療在臨床應(yīng)用中的考驗(yàn)。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

臭氧依靠其強(qiáng)氧化性已在臨床多種疾病的治療過(guò)程中取得了一定的效果，在改善陰道炎患者陰道微生態(tài)環(huán)境中的應(yīng)用效果也得到證實(shí)，通過(guò)發(fā)揮其強(qiáng)氧化劑的功效，不僅可以達(dá)到殺菌、抗病毒的效果，而且能提升陰道局部免疫功能，加快恢復(fù)陰道微生態(tài)平衡，成為陰道炎患者治療的新選擇。但是目前臭氧治療陰道炎相關(guān)研究對(duì)于臭氧治療的濃度、劑量、時(shí)間、隨訪時(shí)間以及臭氧性狀的選擇等均無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且存在應(yīng)用不良的案例。因此，未來(lái)需要更多對(duì)臭氧治療更為深入的研究，制定科學(xué)的治療規(guī)范，保證臭氧治療陰道炎的安全性和有效性。