子宮高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌合并子宮內(nèi)膜樣腺癌一例

沈艷清，陳燁，石玉香，黃增發(fā)，曹瑩

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine tumor，NET）常見于肺臟和胃腸道[1]，而女性生殖道較為罕見，僅占所有NET 的1.2%～2.4%[2]。NET 占女性生殖道腫瘤的2%[3]，其中宮頸是女性生殖道中最常見的好發(fā)部位，其次是卵巢，子宮體較為少見[4]。由于該病發(fā)病率低，疾病的病因、診斷和治療尚未明確。本文總結(jié)1 例Ⅳ期子宮高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）合并子宮內(nèi)膜樣腺癌患者的診療經(jīng)過。

1 病例報告

患者 女，56 歲，因腹痛半個月余，超聲提示子宮腺肌病3 d，于2020 年7 月16 日就診于華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬武漢中心醫(yī)院（我院）。月經(jīng)史：經(jīng)期規(guī)則，15 歲初潮，經(jīng)期7 d，月經(jīng)周期30 d，經(jīng)量中等，痛經(jīng)?；橛罚?3 歲結(jié)婚，孕2產(chǎn)1，順產(chǎn)1 胎，人工流產(chǎn)1 次（時間不詳），配偶健康情況良好。患者有腔隙性腦梗死病史近十年，2013 年行膽囊切除術(shù)?；颊咦栽V近三年無明顯誘因出現(xiàn)經(jīng)期延長，持續(xù)約20 d，末次月經(jīng)2020 年7 月3 日，經(jīng)量較前減少，陰道間斷出血半個月余，色暗紅，伴明顯下腹痛，需使用止痛栓鎮(zhèn)痛，伴腰酸、尿痛等不適。2020 年7 月13 日于我院行子宮附件彩色超聲示：子宮增大（7.8 cm×6.1 cm×7.0 cm），質(zhì)地不均，考慮為子宮腺肌病，子宮肌瘤，雙側(cè)附件區(qū)未見異常，盆腔未見積液?，F(xiàn)患者仍有腹痛，無陰道出血，收入院治療。婦科檢查：外陰發(fā)育正常，陰道通暢，宮頸光滑，子宮前位，增大如孕1+個月大小，活動度尚可，壓痛可疑，雙側(cè)附件區(qū)未及明顯異常。

入院后完善相關(guān)檢查：2020 年7 月18 日宮頸液基薄層細胞學檢查示炎癥反應性細胞改變；人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）陰性；血清糖類抗原125（carbohydrate antigen125，CA125）285.80U/mL（正常值0～35U/mL），CA19-9＞1 200.00 U/mL（正常值0～37 U/mL），人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）1.32 IU/L；A 型血，Rh 陽性；血尿糞常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血常規(guī)和輸血前檢查[（甲型肝炎病毒（hepatitis A virus，HAV）、HBV、HCV、梅毒螺旋體、人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）陰性]未見明顯異常。全腹CT 示：肝內(nèi)低密度灶；右腎低密度灶伴鈣化；子宮體積增大，伴等密度結(jié)節(jié)；右中腹升結(jié)腸前緣結(jié)節(jié)，雙側(cè)髂血管旁多發(fā)腫大淋巴結(jié)；胃竇壁增厚；盆腔少量滲出、積液。泌尿系統(tǒng)彩色超聲示：右腎囊腫伴囊壁鈣化；左腎、膀胱未見明顯異常；雙側(cè)輸尿管未見擴張。心電圖示：竇性心動過緩；Ⅰ、aVL、V2-V6 導聯(lián)T 波倒置，考慮心肌供血不足。冠狀動脈CT 血管造影示：冠狀動脈左前降支（left anterior descending branch，LAD）（8 段）淺肌橋；心包少量積液；肝內(nèi)異常強化灶，肝囊腫及血管瘤可能。2020 年7 月20 日心臟彩色超聲示：二尖瓣、三尖瓣少許返流，左室舒張功能減低，射血分數(shù)0.64。雙下肢靜脈彩色超聲示：雙側(cè)股靜脈、腘靜脈、脛前靜脈和脛后靜脈未見異常聲像。2020 年7 月22 日胃鏡示：胃竇多發(fā)潰瘍（活檢）；胃多發(fā)息肉（活檢鉗除）；十二指腸球炎。胃鏡活檢組織示：（胃體）底腺息肉（多發(fā)）；（胃竇）黏膜呈輕度慢性炎伴糜爛。腸鏡示：大腸鏡檢查未見明顯異常；內(nèi)痔。盆腔磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）示（見圖1）：考慮子宮內(nèi)膜癌（Ⅲc 期），侵犯宮頸，陰道后穹窿疑似受累，伴兩側(cè)髂血管區(qū)及盆腔多發(fā)淋巴轉(zhuǎn)移；子宮體前壁小結(jié)節(jié)，多考慮良性病變；盆腔積液。

結(jié)合患者病情及檢查結(jié)果，子宮內(nèi)膜癌不排除，于2020年7 月22 日在靜脈麻醉下行分段診刮術(shù)+宮頸活檢術(shù)。診刮病理結(jié)果顯示：（宮腔及宮頸管）高級別NEC 合并子宮內(nèi)膜樣腺癌伴局灶鱗狀分化（見圖2）；（宮頸活檢）慢性宮頸炎。免疫組織化學檢查顯示NEC 區(qū)域：廣譜細胞角蛋白（pan cytokeratin，pCK）、低分子質(zhì)量細胞角蛋白CAM5.2、P16 均陽性；分化抗原56（cluster of differentiation 56，CD56）、突觸素（synapsin，Syn）、嗜鉻粒蛋白A（chromogranin A，CgA）、CK7、高分子質(zhì)量細胞角蛋白K903 均部分陽性；P53 野生型；雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、波形蛋白（Vimentin）、CK20、配對盒基因8（paired box gene 8，PAX8）、GATA 結(jié)合蛋白3（GATA binding protein 3，GATA-3）、WT1 基因（Wilms tumor gene 1，WT1）、P40、P63 均陰性；Ki-67（70%+）。術(shù)前診斷為子宮內(nèi)膜癌。

圖2 術(shù)前宮腔診刮組織病理圖（HE 染色×200）

2020 年7 月28 日在全身麻醉下行剖腹探查術(shù)+腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)+子宮次廣泛切除術(shù)+雙側(cè)卵巢動靜脈高位結(jié)扎術(shù)+雙側(cè)卵巢輸卵管切除術(shù)+部分大網(wǎng)膜切除術(shù)+盆腔種植病灶切除術(shù)+盆腔粘連松解術(shù)。術(shù)中可見：子宮增大約1+個月大小，形態(tài)飽滿，質(zhì)地僵硬，表面欠平整；左前壁可見一直徑約2 cm 腫瘤種植病灶；子宮后壁與直腸前壁致密粘連，分離粘連后見雙側(cè)骶韌帶增粗，周邊可觸及質(zhì)硬結(jié)節(jié)；左側(cè)盆壁腹膜可見片狀種植病灶；雙側(cè)卵巢增大，質(zhì)地僵硬，雙側(cè)輸卵管呈慢性炎癥性改變；乙狀結(jié)腸與左側(cè)盆壁致密粘連，直腸下段漿膜面欠光滑，可見3 枚直徑約0.5～1.0 cm 種植病灶；探查肝臟表面、橫隔面及小腸，未見新生物，橫結(jié)腸下大網(wǎng)膜偏右側(cè)可見2 枚種植病灶，直徑分別為3 cm 及2 cm；髂血管、腹股溝、閉孔及腹主動脈旁多發(fā)淋巴結(jié)腫大，局部融合成片，質(zhì)地僵硬；雙側(cè)閉孔區(qū)域腫大淋巴結(jié)緊密包繞閉孔神經(jīng)。術(shù)后病理示：1.結(jié)合術(shù)前病理診斷為子宮高級別NEC 合并子宮內(nèi)膜樣腺癌伴局灶鱗化分化，癌浸潤子宮全層并累及宮頸間質(zhì)，鏡下多處脈管內(nèi)可見癌栓，未見明確神經(jīng)侵犯（見圖3）；2.（雙側(cè)）輸卵管未見癌，（左側(cè)）卵巢可見癌累及，（右側(cè)）卵巢未見癌；3.（盆腔、腹膜、膀胱、直腸、大網(wǎng)膜）可見癌；4.淋巴結(jié)可見癌轉(zhuǎn)移[腹主動脈旁檢出17 枚淋巴結(jié)組織，其中有15 枚發(fā)現(xiàn)癌轉(zhuǎn)移（15/17 枚），左側(cè)盆腔15/27 枚，右側(cè)盆腔18/32 枚]，（右側(cè)盆腔）可見癌結(jié)節(jié)1 枚。免疫組織化學檢查顯示：pCK、P16 陽性；CK7、CD56、Syn、CEA、尾型同源框基因-2（caudal type homeobox-2，CDX-2）均部分陽性；P53 野生型；Vimentin、WT1、CgA、ER、PR、P40、CK20、PAX8、GATA-3、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）陰性；CD31、CD34、D2-40 示脈管內(nèi)可見癌栓，Ki-67（約70%+）。術(shù)后診斷為子宮高級別NEC 合并子宮內(nèi)膜樣腺癌Ⅳ期。

圖3 術(shù)后腫瘤轉(zhuǎn)移組織（大網(wǎng)膜）病理圖（HE 染色×100）

因術(shù)中可見腹腔轉(zhuǎn)移病灶，于2020 年8 月2 日行卡鉑400 mg 腹腔灌注化療。2020 年8 月25 日腹部MRI 提示出現(xiàn)陰道殘端、盆腔及髂前淋巴結(jié)、左側(cè)股骨上段髓腔和肝臟轉(zhuǎn)移性改變（見圖4A）。2020 年8 月27 日—2020 年11 月9 日行紫杉醇+卡鉑化療4 個療程，2020 年11 月24 日復查腹部MRI 提示轉(zhuǎn)移灶均較前減?。ㄒ妶D4B）。后因可疑卡鉑過敏，于2020 年11 月26 日—2020 年12 月22 日行紫杉醇+順鉑化療2 個療程，2021 年1 月13 日復查腹部MRI 顯示轉(zhuǎn)移灶較前完全緩解（見圖4C）。后于2021 年1 月13 日—2021 年2月10 日行紫杉醇化療2 個療程，2021 年4 月7 日復查腹部MRI 提示轉(zhuǎn)移灶消失（見圖4D）。評估患者病情穩(wěn)定，定期門診復查。隨訪至2023 年5 月26 日，患者恢復良好，影像學檢查未見復發(fā)跡象。

圖4 全腹部MRI 橫斷面圖

2 討論

世界衛(wèi)生組織2014 年明確了NET 在女性生殖系統(tǒng)腫瘤中的分類，將其分為低級別NET 和高級別NEC，前者包括類癌和非典型類癌，十分罕見；后者分為小細胞型和大細胞型，屬于高度惡性，其中以小細胞型更為常見[5]。約40%的NEC 含有非神經(jīng)內(nèi)分泌組織學成分[1]，常與子宮其他惡性腫瘤（如腺癌、鱗癌）合并發(fā)生[6]，較少發(fā)生純組織型。對于發(fā)生在子宮體的NEC，尤其是不伴有其他腫瘤成分的NEC，需明確是原發(fā)性還是繼發(fā)性，是局部轉(zhuǎn)移還是遠處轉(zhuǎn)移。其中HPV 檢測有助于區(qū)分宮頸NEC 和子宮內(nèi)膜NEC[7]。宮頸腫瘤通常HPV 檢測呈陽性，而子宮內(nèi)膜NEC 的HPV 檢測為陰性。本例患者HPV 檢測為陰性，因此考慮為子宮內(nèi)膜NEC 累及宮頸的可能性大。

2.1 診斷子宮高級別NEC 可見于23～78 歲的女性（平均57 歲）[8]，主要發(fā)生于絕經(jīng)后的女性，表現(xiàn)為陰道出血、盆腔腫塊或下腹部疼痛[9]，與普通組織學類型的子宮惡性腫瘤（如子宮內(nèi)膜樣腺癌、宮頸鱗癌和宮頸腺癌等）相比，NEC 具有更高的侵襲能力，更易出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移[10]。子宮高級別NEC 的診斷主要依靠病理學檢查。有文獻報道子宮內(nèi)膜混合性腺-神經(jīng)內(nèi)分泌癌的NEC 成分可為大細胞形態(tài)，也可為小細胞形態(tài)，少數(shù)大小兼有[8，11]。大細胞型NEC 以巢狀分布最常見，也可呈小梁狀或外周柵欄狀排列，細胞體積大（通常超過淋巴細胞的3 倍），為多邊形或不規(guī)則形，有明顯細胞質(zhì)，核仁明顯[5]。小細胞型NEC 主要呈彌漫性、片狀或玫瑰花環(huán)狀生長，細胞為卵圓形或短梭形，細胞質(zhì)少，核仁小或不明顯，核分裂象明顯，可出現(xiàn)凋亡、地圖狀壞死或脈管癌栓[12]。腺癌成分大多為國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）1～3 級的子宮內(nèi)膜樣腺癌，少數(shù)為漿液性癌或透明細胞癌[13]。

典型的神經(jīng)內(nèi)分泌標志物有Syn 和CgA，前者敏感度高，免疫組織化學染色呈彌漫性表達；后者特異度高，免疫組織化學染色呈微弱或局灶性表達[8，14]。然而，大約有25%的NEC 免疫組織化學染色出現(xiàn)Syn、CgA 陰性[14]，因此僅檢測以上兩種標志物不一定能診斷出NEC，需輔以CD56、TTF-1、CDX-2、P16、P40、P53、P63、Ki-67 及Vimentin 等標志物進行綜合性判斷，同時有學者認為，對于所有NEC，無論是純組織型還是混合型，都至少存在兩種神經(jīng)內(nèi)分泌標志物表達陽性[2]。而且神經(jīng)內(nèi)分泌標志物染色陽性率超過10%有助于區(qū)分NEC 與其他組織學類型的腫瘤[15]。根據(jù)腫瘤的部位、免疫組織化學染色以及組織學性質(zhì)，本病例符合子宮高級別NEC 合并子宮內(nèi)膜樣腺癌的診斷標準。

2.2 鑒別診斷

2.2.1 子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤 腫塊一般呈不規(guī)則舌狀侵入肌層，細胞密集，短梭形，可呈同心圓狀排列，可伴平滑肌分化，CD10、ER、PR、平滑肌肌動蛋白（smooth muscle actin，SMA）和G1/S-特異性周期蛋白-D1（Cyclin D1）可呈陽性[16-17]。MRI 也可幫助鑒別，高級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤的MRI 征象呈羽毛狀強化，而低級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤呈“蠕蟲袋樣”邊緣或壁結(jié)節(jié)等[18]。

2.2.2 子宮內(nèi)膜去分化或未分化癌 與NEC 類似，子宮內(nèi)膜去分化或未分化癌常與不同組織學類型的子宮內(nèi)膜癌混合發(fā)生，如子宮內(nèi)模樣腺癌（最常見）、漿液性癌，同時腫瘤也可表達一種或多種神經(jīng)內(nèi)分泌癌標志物，而且Syn 和CD56 在部分子宮內(nèi)膜樣腺癌、漿液性癌、透明細胞癌中也有表達，研究發(fā)現(xiàn)對SWI/SNF 復合蛋白進行檢測有助于二者鑒別，因為SWI/SNF 復合蛋白在子宮內(nèi)膜去分化或未分化癌中常失活，而在NEC 中少見[13，19]。

2.2.3 宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌侵犯子宮 宮頸高級別NEC 主要是與HPV 相關(guān)的腫瘤，最常見的是HPV16型和HPV18 型。因此HPV 檢測有助于宮頸NEC 和子宮其他部位NEC 的鑒別診斷[7]。宮頸NEC 通常與宮頸癌前病變或?qū)m頸腺癌合并發(fā)生，有時也與宮頸鱗癌合并發(fā)生[8]。

2.2.4 宮頸腺癌侵犯子宮 可通過病理學以及免疫組織化學染色進行鑒別。宮頸腺癌以排列緊密、形狀各異、大小不一的腺體為主要特征，偶爾出現(xiàn)乳頭狀、篩狀或?qū)嵭苑植?，基質(zhì)內(nèi)局部可見大量黏蛋白和增生的結(jié)締組織，腫瘤周圍伴有炎癥細胞浸潤。約80%的宮頸腺癌HPV 檢測呈陽性，且腫瘤細胞一般不表達Vimentin、ER 和PR；而子宮內(nèi)膜樣腺癌HPV 檢測通常為陰性，且腫瘤細胞ER 和PR 呈高表達[20]。

2.3 治療由于NEC 的罕見性，目前仍缺乏前瞻性數(shù)據(jù)指導治療，此類腫瘤尚無標準的治療指南，其治療措施依舊參考傳統(tǒng)的子宮內(nèi)膜癌和小細胞肺癌[21]，而以手術(shù)為主，術(shù)后輔以放療、化療的綜合治療手段受到了多數(shù)學者的認可[22-23]。其中部分學者認為，手術(shù)+化療是改善預后的關(guān)鍵，同時研究發(fā)現(xiàn)NEC 患者可能存在體細胞基因突變，而分子檢測對于化療藥物的選擇具有一定意義[1，3，24]。本例患者術(shù)后進行了8 個療程的化療，隨訪至2023 年5 月26日（已生存34 個月），患者恢復良好，影像學檢查未見復發(fā)跡象。

2.4 預后子宮高級別NEC 惡性程度高，侵襲能力強，易復發(fā)，易出現(xiàn)局部轉(zhuǎn)移甚至肝臟、肺臟、骨骼和大腦等遠處轉(zhuǎn)移，預后差[4，10，24-25]。多數(shù)患者在發(fā)病1～2 年內(nèi)死亡[9，25]。但在金欣等[5]的研究中發(fā)現(xiàn)在25 例子宮原發(fā)性NEC 患者中有7 例（ⅠB1～Ⅳ期）在診斷5 年后仍存活，生存率為28%。Zhang 等[24]也有相似的結(jié)論。值得注意的是，對于發(fā)生在子宮內(nèi)膜的NEC，其中大細胞型NEC 患者的5 年生存率明顯低于小細胞型NEC。而腫瘤分期和治療方式是影響預后的關(guān)鍵性因素，因此對此類疾病應做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，以提高患者的生存率[25]。

綜上所述，子宮高級別NEC 合并子宮內(nèi)膜樣腺癌發(fā)病率低，是女性生殖道罕見的腫瘤。臨床上極易與分化程度低的子宮惡性腫瘤相混淆，因此對于女性生殖道腫瘤應提高警惕，結(jié)合臨床癥狀、體格檢查和影像學檢查等進行綜合性分析，診斷不明者應盡早進行病理活檢，以免延誤治療。雖然對于子宮高級別NEC 合并子宮內(nèi)膜樣腺癌目前尚無標準的治療措施，但一經(jīng)確診，應盡早進行手術(shù)或化療，以降低死亡率。