卡度尼利單抗單藥及聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)性宮頸癌一例

石蕊，馮淑嫻，馬薇，張宗翠

卡度尼利單抗是一種以程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）和細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）為靶向分子的雙特異性抗體，2022 年中國(guó)首次批準(zhǔn)用于治療鉑類化療后或之后進(jìn)展的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌。此外，卡度尼利單抗也在其他腫瘤中廣泛開(kāi)展臨床試驗(yàn)，如胃癌[1]、食管癌[1]和肝細(xì)胞癌[2]等。本文報(bào)告1 例復(fù)發(fā)性宮頸癌的患者，經(jīng)化療、放療、免疫治療等不同方案后使用卡度尼利單抗單藥及聯(lián)合化療治療，獲得近10 個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存期，以期為復(fù)發(fā)性宮頸癌的治療提供一定的參考方案。

1 病例報(bào)告

患者 女，58 歲，因?qū)m頸癌術(shù)后10 年余，間斷陰道流液、出血4 年,于2021 年9 月15 日就診于中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院（我院）婦科。2011 年患者因?qū)m頸癌ⅠB期于外院行廣泛全子宮切除+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，手術(shù)后開(kāi)始放化療聯(lián)合治療[先后共6 個(gè)周期多西他賽+順鉑（TP）方案化療+23 次放療]，期間無(wú)特殊不適。2018—2020 年出現(xiàn)陰道間斷性流液、出血，陰道殘端組織活檢示宮頸癌復(fù)發(fā)，繼續(xù)予化放療聯(lián)合治療（先后共12 個(gè)周期TP 方案化療+25 次放療），上述癥狀加重，另出現(xiàn)陰道流膿液、尿液及稀便等癥狀，診斷為直腸陰道瘺、膀胱陰道瘺，于2021 年6 月在我院行乙狀結(jié)腸造瘺術(shù)+回腸代膀胱術(shù)。術(shù)后仍間斷性陰道流液、出血，對(duì)癥治療后效果不佳。2021 年9 月患者陰道有大量血性、膿性物及壞死組織流出，會(huì)陰部及大腿根部腫痛明顯，無(wú)法行走，導(dǎo)致生活不能自理，伴高熱，遂就診于我院婦科。

入院查體：體溫38.9 ℃，會(huì)陰及大腿根部皮膚腫脹明顯、僵硬，局部皮溫升高，壓痛，陰道通暢，觸血（+），距處女膜1 cm 以上無(wú)正常黏膜組織，伴有大量血性、膿性物及壞死組織流出，有異味，無(wú)法行雙合診檢查。盆腔磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）示（見(jiàn)圖1）：盆腔內(nèi)、盆壁、盆底肌及會(huì)陰廣泛滲出性改變，腹膜后、雙側(cè)腹股溝區(qū)可見(jiàn)小淋巴結(jié)影。腫瘤組織行程序性死亡受體配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）檢驗(yàn)，PD-L1 聯(lián)合陽(yáng)性評(píng)分（combined positive score，CPS）1 分。2021 年10 月26 日開(kāi)始予以帕博麗珠單抗（200 mg，靜脈滴注，每3 周給藥1 次，為一個(gè)周期）免疫治療，至2022 年8 月26 日完成了10 個(gè)周期免疫治療，一般情況較2021 年有明顯好轉(zhuǎn)，但盆腔MRI 示（見(jiàn)圖2）：盆腔內(nèi)新生病灶（考慮轉(zhuǎn)移瘤的可能）。

圖1 入院盆腔MRI 圖

圖2 完成10 個(gè)周期免疫治療后盆腔MRI 圖

與患者及家屬充分溝通后，2022 年9 月27 日開(kāi)始予以卡度尼利單抗（375 mg，靜脈滴注，每3 周給藥1 次，為一個(gè)周期）免疫治療，給藥后密切關(guān)注不良反應(yīng)，用藥2 d 后患者出現(xiàn)全身皮膚瘙癢，軀干、雙足出現(xiàn)少量紅斑，均可自行緩解。復(fù)查血常規(guī)示輕度骨髓抑制，無(wú)其他明顯不良反應(yīng)。單藥治療3 個(gè)周期后，為鞏固前期免疫治療，2023 年3 月3 日開(kāi)始予以卡度尼利單抗375 mg+注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）350 mg 聯(lián)合治療（靜脈滴注，每3 周給藥1 次，為一個(gè)周期），每個(gè)周期給藥2 d 后患者出現(xiàn)全身骨痛，皮膚瘙癢較單藥給藥時(shí)加重，軀干、雙足紅斑較前明顯增多，轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，輕度骨髓抑制。給予魯米松軟膏及氯雷他定片對(duì)癥治療，皮疹有所緩解；給予復(fù)方甘草酸苷保肝治療；另給予注射用重組人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（recombinant human granulocytemacrophagecolony-stimulatingfactor，rhGM-CSF）升白細(xì)胞治療；骨痛癥狀1 周左右可自行緩解。2023 年7 月，患者使用卡度尼利單抗+注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）已治療6 個(gè)周期。查體：陰道少量滲液，色淡黃，無(wú)異味，陰道下段黏膜生長(zhǎng)至3 cm，頂端缺如，恥骨聯(lián)合上、陰阜及大陰唇硬性腫脹消退，一般情況良好，行走自如，生活可自理。定期復(fù)查盆腔MRI 示（見(jiàn)圖3）：盆腔內(nèi)新生病灶較前明顯縮小，腫瘤暫無(wú)復(fù)發(fā)跡象，繼續(xù)予卡度尼利單抗375 mg+注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）350 mg 聯(lián)合治療維持治療。

圖3 復(fù)查時(shí)盆腔MRI 圖

2 討論

宮頸癌是常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤，嚴(yán)重影響女性健康。傳統(tǒng)的治療包括手術(shù)、放化療等，但其存在治療創(chuàng)傷面積大、術(shù)后并發(fā)癥多、不良反應(yīng)多等問(wèn)題，且大部分患者確診時(shí)已處于晚期，所以即使在發(fā)達(dá)國(guó)家，宮頸癌仍是一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題[3]。近年來(lái)，免疫治療取得了實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展，該療法依賴于免疫系統(tǒng)的識(shí)別、殺死腫瘤細(xì)胞的能力，已有研究表明免疫治療在宮頸癌中能誘導(dǎo)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，可以更有效、更特異性地作用于癌細(xì)胞[4]。尤其是免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用，在部分婦科惡性腫瘤（如宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌）中顯示出了一定的效果。

PD-1 和CTLA-4 是免疫檢查點(diǎn)抑制劑常見(jiàn)的靶向分子。PD-1 的配體是PD-L1，屬于B7 家族成員，表達(dá)在腫瘤細(xì)胞表面，PD-1/PD-L1 信號(hào)通路的激活阻礙腫瘤特異性T 細(xì)胞的活化，使機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答受到抑制，機(jī)體的免疫監(jiān)視和殺傷對(duì)腫瘤組織失效[5]。CTLA-4 是一種跨膜蛋白質(zhì)，其配體是CD80（B7-1）和CD86（B7-2），此信號(hào)通路激活后會(huì)限制、減弱和終止激活的T 細(xì)胞反應(yīng)，使機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答受到抑制。

有研究表明，帕博麗珠單抗是一種單克隆抗體，可阻斷PD-1 和PD-L1 間的結(jié)合，使PD-1 通路介導(dǎo)的免疫抑制受阻，從而發(fā)揮腫瘤免疫作用[6]。多項(xiàng)臨床研究中表現(xiàn)出宮頸癌患者的生存期顯著延長(zhǎng)，例如在一項(xiàng)KEYNOTE-158Ⅱ期研究中，共納入98例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者，顯示出較好的療效，提示帕博麗珠單抗在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌中有持久的抗腫瘤活性和可控的安全性[7]。2018 年6 月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)帕博麗珠單抗用于治療化療期間或化療后疾病進(jìn)展的PD-L1 CPS≥1 分的轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)宮頸癌患者。本例宮頸癌患者前期采用的治療方式為手術(shù)+放化療（先后共18 個(gè)周期TP 方案的化療和48 次放療），仍出現(xiàn)了轉(zhuǎn)移，且轉(zhuǎn)移后合并嚴(yán)重的陰道炎和盆腔感染，針對(duì)多線治療后不斷進(jìn)展的病情，筆者團(tuán)隊(duì)參考上述對(duì)帕博麗珠單抗的研究報(bào)道，對(duì)本例患者予帕博麗珠單抗（200 mg，靜脈滴注，每3 周給藥1 次，為一個(gè)周期）免疫治療，一般情況較2021 年有明顯好轉(zhuǎn)，治療10 個(gè)周期后，盆腔MRI 示盆腔內(nèi)新生病灶（考慮轉(zhuǎn)移瘤可能）。

卡度尼利單抗為雙抗藥物，即靶向PD-1 和CTLA-4 的雙特異性抗體，可阻斷PD-1 和CTLA-4與其配體PD-L1 和B7-1/B7-2 的相互作用，從而阻斷PD-1 和CTLA-4 介導(dǎo)的信號(hào)通路，發(fā)揮抗腫瘤作用，2022 年6 月在中國(guó)獲得首個(gè)批準(zhǔn)，用于治療鉑類化療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌。AK104-201Ⅱ期臨床研究[8]評(píng)價(jià)了卡度尼利單抗的抗腫瘤活性，納入100 例患者行療效分析，客觀緩解率（overall response rate，ORR）為33.0%；64 例PD-L1 陽(yáng)性患者的ORR為43.8%，PD-L1 陰性患者的ORR 為16.7%。該研究表明無(wú)論P(yáng)D-L1 表達(dá)與否，卡度尼利單抗單藥治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌均有效?；诖?，自2022 年9月27 日開(kāi)始，對(duì)本例患者予卡度尼利單抗（375 mg，靜脈滴注，每3 周給藥1 次，為一個(gè)周期）免疫治療。與免疫檢查點(diǎn)抑制劑單獨(dú)治療相比，卡度尼利單抗與其他藥物聯(lián)合治療在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的一線研究中也取得重要療效，推薦卡度尼利單抗聯(lián)合化療用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的一線治療，結(jié)合相關(guān)研究數(shù)據(jù)及患者目前耐受情況，對(duì)本例患者行3 個(gè)周期單藥治療后，為鞏固前期免疫治療效果，于2023 年3 月3 日開(kāi)始予以卡度尼利單抗375 mg+注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）350 mg 聯(lián)合治療（靜脈滴注，每3 周給藥1 次，為一個(gè)周期）。

使用卡度尼利單抗單藥及聯(lián)合化療治療后，本例患者獲得了良好的無(wú)進(jìn)展生存期。同時(shí)還觀察到治療相關(guān)不良事件，主要包括皮疹、血小板減少、貧血、白細(xì)胞減少、肝功能障礙和骨痛，但通過(guò)伴隨用藥和持續(xù)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)這些癥狀是可控的。因此，本例患者無(wú)論使用卡度尼利單抗單藥治療及聯(lián)合紫杉醇化療都是一次成功的臨床治療。但本例患者使用卡度尼利單抗治療前只進(jìn)行了PD-L1 基因檢測(cè)，未行CTLA-4 基因檢測(cè)，因此未來(lái)期待關(guān)于PD-1 和CTLA-4 的更多臨床研究，以提供更有價(jià)值的數(shù)據(jù)指導(dǎo)卡度尼利單抗的應(yīng)用。