宮腔粘連分離術(shù)后雌激素輔助治療的研究進(jìn)展

劉慧星，賓力，朱雪紅，林忠，陸麗妙

宮腔粘連（intrauterine adhesion，IUA）主要是由宮腔操作及宮腔感染等導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜基底層連續(xù)性及完整性被破壞，產(chǎn)生不完全性修復(fù)，使宮腔及宮頸部分或全部粘連，改變了子宮的正常形態(tài)及功能，可引起女性閉經(jīng)、繼發(fā)性不孕和反復(fù)流產(chǎn)等癥狀[1-2]。近年來，IUA 的發(fā)病率隨著各種宮腔操作的增多而逐漸升高，育齡期女性的生育能力以及心理健康也因此受到嚴(yán)重影響[3]。IUA 的治療目標(biāo)為恢復(fù)宮腔正常形態(tài)，預(yù)防宮腔再次粘連，促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生修復(fù)，恢復(fù)生育力。目前，臨床上主要以手術(shù)+術(shù)后輔助治療為主要的治療方式，其標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式為宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)（transcervical resection of adhesions，TCRA）[4]。但手術(shù)會使宮腔產(chǎn)生大面積創(chuàng)口，不可避免地?fù)p傷子宮內(nèi)膜，導(dǎo)致術(shù)后再次粘連風(fēng)險升高[5]，術(shù)后宮腔再次粘連的發(fā)生率可達(dá)20%～60%[6]，并且術(shù)后僅有22.5%～33.3%的患者能夠成功妊娠[7]。術(shù)后聯(lián)合輔助治療可有效降低再次粘連的發(fā)生率，目前臨床上已常規(guī)使用雌激素輔助治療以促進(jìn)子宮內(nèi)膜損傷修復(fù)、降低再次粘連發(fā)生率。雌激素治療IUA的策略基本圍繞給藥劑量、療程及給藥途徑三方面進(jìn)行，尚未形成統(tǒng)一的用藥方案。因此，現(xiàn)對TCRA后雌激素輔助治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 雌激素治療IUA 的作用機(jī)制

1.1 促進(jìn)殘余子宮內(nèi)膜增生修復(fù)雌激素受體（estrogen receptor，ER）主要存在于子宮內(nèi)膜細(xì)胞的細(xì)胞核中，在正常的月經(jīng)周期中，雌激素與細(xì)胞核中的ER 結(jié)合，引起基因活化并促進(jìn)轉(zhuǎn)錄、合成新的DNA，進(jìn)而合成多種血管生長因子及細(xì)胞因子，促進(jìn)子宮內(nèi)膜上皮、腺體、血管和間質(zhì)等發(fā)生增生性變化，修復(fù)和重建子宮內(nèi)膜[8-10]。當(dāng)子宮內(nèi)膜受到損傷后，損傷部位子宮內(nèi)膜中的ER 表達(dá)水平降低，局部雌激素水平降低[11]，引起局部組織缺氧、黏附因子改變、血管生成減少等，進(jìn)而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜修復(fù)障礙，損傷部位裸露，無腺上皮覆蓋，發(fā)生纖維化、瘢痕化及粘連。ER 在子宮內(nèi)膜的增殖期高表達(dá)，在分泌期低表達(dá)[12]，連續(xù)應(yīng)用雌激素可使子宮內(nèi)膜停留在增殖期，增強ER 表達(dá)[13]。且殘存的子宮內(nèi)膜組織中ER代償性增多[14]，對雌激素反應(yīng)性升高。因此，連續(xù)應(yīng)用雌激素可促進(jìn)殘存的子宮內(nèi)膜細(xì)胞增生修復(fù)，加速暴露區(qū)上皮化，覆蓋原有的瘢痕組織，降低再次粘連的發(fā)生率。

1.2 降低促纖維化因子的表達(dá)子宮內(nèi)膜纖維化是IUA 最主要的病理特征[15]，纖維化的產(chǎn)生是由基底層損傷后異常的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的[16]。正常月經(jīng)周期中，正常表達(dá)的生長因子能增加子宮內(nèi)膜微血管的形成，促進(jìn)腺體和間質(zhì)細(xì)胞的增殖、子宮內(nèi)膜再生和功能恢復(fù)[17]，使成纖維細(xì)胞可釋放出適量的纖維蛋白原，與纖維蛋白溶解維持相對平衡狀態(tài)。而在子宮內(nèi)膜基底層發(fā)生嚴(yán)重?fù)p傷時，損傷部位分泌一系列高水平的細(xì)胞因子，可刺激成纖維細(xì)胞合成大量細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)積聚，引起子宮內(nèi)膜纖維化和瘢痕形成[18-19]。

轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）既能夠促進(jìn)組織損傷修復(fù)，又能夠促進(jìn)纖維化，與IUA 的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[20-21]。TGF-β1 由損傷部位的血小板釋放，激活后可與TGF 結(jié)合蛋白結(jié)合，形成的三聚體可沉積在細(xì)胞外基質(zhì)中，觸發(fā)下游Rho/Rho 相關(guān)激酶（Rho/Rho-associated kinase，Rho/ROCK）等一系列信號通路，最終促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成并且可抑制細(xì)胞外基質(zhì)的降解，進(jìn)而促使子宮內(nèi)膜纖維化的發(fā)生[22]。研究表明，雌激素作用于子宮內(nèi)膜可抑制TGF-β1 在子宮內(nèi)膜細(xì)胞的表達(dá)，進(jìn)而抑制子宮內(nèi)膜纖維化[23-24]。

上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化亦與組織損傷修復(fù)有關(guān)，當(dāng)子宮內(nèi)膜損傷時，上皮細(xì)胞可分化為成纖維細(xì)胞，促進(jìn)創(chuàng)傷愈合[25]。只有子宮內(nèi)膜組織損傷修復(fù)完成后，上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化才會終止。若子宮內(nèi)膜損傷嚴(yán)重，修復(fù)過程持續(xù)存在，則上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化也會持續(xù)存在，大量上皮細(xì)胞分化為成纖維細(xì)胞，產(chǎn)生大量細(xì)胞外基質(zhì)沉積，使正常組織被纖維化組織或瘢痕取代，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜纖維化。此時，宮腔鏡下觀察可發(fā)現(xiàn)正常子宮內(nèi)膜消失，取而代之的是白色致密結(jié)締組織。TGF-β1/Smad 蛋白信號通路與上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化有相互作用，抑制該通路活化可減輕子宮內(nèi)膜纖維化[22]。有研究表明高劑量雌二醇可通過激活Wnt/β-連環(huán)蛋白（β-catenin）信號通路抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化[26]。

由此可見，使用雌激素不僅可促進(jìn)子宮內(nèi)膜血管、上皮及間質(zhì)再生，還可抑制TGF-β1 表達(dá)及上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，進(jìn)而抑制子宮內(nèi)膜纖維化。臨床研究亦表明，TCRA 術(shù)后使用雌激素輔助治療可有效促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生修復(fù)，改善月經(jīng)及降低術(shù)后粘連復(fù)發(fā)率[27-28]，對于IUA 是十分有效的治療措施。

2 應(yīng)用于IUA 中的雌激素制劑

雌激素在女性生長發(fā)育的過程中發(fā)揮了不可或缺的作用，女性體內(nèi)共有3 種雌激素：雌酮、雌二醇及雌三醇，其中雌二醇是育齡期女性體內(nèi)最重要的雌激素。雌二醇和雌酮可相互轉(zhuǎn)化，最終代謝為雌三醇。當(dāng)人體內(nèi)雌激素不足或缺乏時可引起多種疾病，此時可通過口服、經(jīng)皮或經(jīng)陰道補充外源性雌激素治療，補充外源性雌激素治療子宮內(nèi)膜損傷修復(fù)也被認(rèn)為是有效的治療措施。目前國內(nèi)市面上出售的雌激素制劑主要有戊酸雌二醇、17β-雌二醇和結(jié)合雌激素等天然雌激素制劑，以及炔雌醇和尼爾雌醇等合成雌激素制劑。雌激素主要在肝臟中代謝，其中天然雌激素制劑對肝臟影響較小，結(jié)合雌激素多從孕馬尿中分離提取，含大量硫酸雌酮和妊馬雌酮[29]，而雌酮的代謝產(chǎn)物具有較強的致癌性，因而目前臨床上主要用于治療子宮內(nèi)膜損傷修復(fù)的雌激素制劑為戊酸雌二醇和17β-雌二醇。

戊酸雌二醇經(jīng)陰道給藥基本無效，僅能口服。其具有微?；磅セY(jié)構(gòu)，口服后易消化吸收，但由于肝臟首過效應(yīng)，生物利用度下降，大劑量服用可導(dǎo)致胃腸道反應(yīng)和血栓出現(xiàn)。雌二醇/雌二醇地屈孕酮，商品名為芬嗎通，含有17β-雌二醇、17β-雌二醇與地屈孕酮復(fù)方制劑兩種藥片，可使子宮內(nèi)膜產(chǎn)生正常月經(jīng)周期變化，有效保護(hù)子宮內(nèi)膜，可口服也可經(jīng)陰道給藥。芬嗎通口服給藥用藥劑量較大，可能增加遠(yuǎn)期患乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險。芬嗎通經(jīng)陰道給藥起效迅速，具有更高的血藥濃度，效果更佳。

3 雌激素治療IUA 的策略

3.1 劑量TCRA 術(shù)后使用生理劑量雌激素的療效已得到證實，2015 年《IUA 臨床診療中國專家共識》中推薦TCRA 術(shù)后應(yīng)用2～4 mg/d 戊酸雌二醇或等效激素2～3 個月經(jīng)周期[30]。2017 年美國婦科腹腔鏡醫(yī)師協(xié)會實踐報告建議TCRA 術(shù)后口服結(jié)合雌激素2.5 mg/d（相當(dāng)于戊酸雌二醇8 mg/d）2～3 個月經(jīng)周期[31]。

當(dāng)子宮內(nèi)膜基底層受損時，損傷部位ER 減少，內(nèi)膜血管修復(fù)發(fā)生障礙，大量纖維結(jié)締組織堆積及瘢痕形成，子宮平滑肌收縮受限，導(dǎo)致雌激素經(jīng)血管擴(kuò)散至子宮內(nèi)膜亦受限，子宮內(nèi)膜組織對雌激素反應(yīng)性降低[11]。且有研究表明，殘存的子宮內(nèi)膜組織中ER 代償性增多，并且其表達(dá)水平與子宮內(nèi)膜損傷嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[14]。因此，部分學(xué)者認(rèn)為需使用大劑量雌激素刺激子宮內(nèi)膜促進(jìn)其增生修復(fù)。但也有學(xué)者認(rèn)為此時子宮內(nèi)膜ER 總體減少，生理劑量雌激素即可使其達(dá)到飽和狀態(tài)，飽和后繼續(xù)增加劑量并不能增加子宮內(nèi)膜的增生修復(fù)能力，并且可能產(chǎn)生大量不良反應(yīng)，如水鈉潴留、乳房脹痛及肝功能受損等[32]。Sun 等[33]的研究表明，與較高劑量雌激素（6 mg/d和8 mg/d）相比，4 mg/d 劑量的雌激素在改善月經(jīng)狀況、宮腔形態(tài)和生育能力方面可能具有相同的效果。亦有研究表明大量雌激素作用于子宮內(nèi)膜形成局部高雌激素環(huán)境，可致局部成纖維生長因子、TGF-β1等促纖維化因子水平上調(diào)，加劇子宮內(nèi)膜纖維化和粘連形成，不利于IUA 的治療，認(rèn)為使用生理劑量雌激素效果更佳[32]。堯霞英等[34]對比了中重度IUA患者行TCRA 術(shù)后分別使用3、6、9 mg/d 戊酸雌二醇的療效，發(fā)現(xiàn)隨著雌激素劑量的增加，治療總有效率逐步下降且不良反應(yīng)發(fā)生率逐步升高。

因此，IUA 患者可通過檢測子宮內(nèi)膜的ER 表達(dá)水平以制定個性化的雌激素用藥方案，并可通過檢測促纖維化因子的水平及時調(diào)整雌激素的用藥方案，以達(dá)到最佳療效。

3.2 療程IUA 患者行TCRA 術(shù)后聯(lián)合雌激素輔助治療，可有效促進(jìn)子宮內(nèi)膜損傷修復(fù)、降低再次粘連發(fā)生率，但長期應(yīng)用雌激素存在導(dǎo)致乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌變和血栓等疾病的風(fēng)險[35]。且有研究表明TCRA術(shù)后患者從月經(jīng)來潮第1 天開始口服雌激素與月經(jīng)來潮第5 天開始口服雌激素相比較，2 組患者的月經(jīng)改善情況及妊娠率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[36]。因而臨床使用雌激素輔助治療IUA 術(shù)后患者時可在保證療效的前提下盡量減少用藥天數(shù)。

目前臨床上主要有雌、孕激素序貫療法和單用雌激素療法兩種治療方案。雌、孕激素序貫療法是2015 年《IUA 臨床診療中國專家共識》中推薦的治療方案，目前臨床常用的方案是戊酸雌二醇2～4 mg/d或等效激素，連續(xù)使用21 d，隨后7～10 d 加用孕激素周期用藥，通常重復(fù)2～3 個周期[30]。雌、孕激素序貫給藥可產(chǎn)生正常月經(jīng)周期變化，保護(hù)子宮內(nèi)膜，目前多數(shù)研究傾向雌、孕激素序貫療法。

單用雌激素療法為不添加孕激素，單一雌激素連續(xù)用藥21～56 d[37]，2015 年《IUA 臨床診療中國專家共識》中推薦的方案是小劑量雌激素連續(xù)療法[30]。在正常月經(jīng)周期中，雌、孕激素周期變化時ER 表達(dá)亦呈現(xiàn)周期性變化，增殖期時ER 隨著雌激素的增多而逐漸增多，分泌期時ER 隨著孕激素的增多而逐漸減少。連續(xù)使用單一雌激素可使子宮內(nèi)膜始終停留在增殖期，ER 持續(xù)高表達(dá)，促進(jìn)子宮內(nèi)膜的修復(fù)。

3.3 給藥途徑目前使用雌激素治療IUA 主要有以下3 種途徑：口服給藥、經(jīng)陰道給藥和經(jīng)皮給藥。口服雌激素最早應(yīng)用于臨床，是IUA 最經(jīng)典的治療方式，但由于其口服后需經(jīng)過肝臟代謝，生物利用度低，且可在肝臟門脈系統(tǒng)產(chǎn)生一過性高雌激素進(jìn)而導(dǎo)致一系列的脂代謝障礙，增加血栓栓塞的風(fēng)險[38]。而雌激素經(jīng)皮給藥及經(jīng)陰道給藥不經(jīng)過肝臟，直接作用于子宮內(nèi)膜，不增加血栓栓塞風(fēng)險，更有利于患有循環(huán)系統(tǒng)疾病的患者。

3.3.1 經(jīng)陰道給藥 雌激素經(jīng)陰道給藥生物利用度高，婦科內(nèi)分泌指南中提到17β-雌二醇4 mg/d 經(jīng)陰道給藥后，血藥濃度可達(dá)4 800 pg/mL，與口服戊酸雌二醇15 mg/d 相當(dāng)[39]，因而經(jīng)陰道給藥時，可減少使用劑量，減輕不良反應(yīng)。雌激素經(jīng)陰道給藥，直接作用于子宮，起效迅速，且無胃腸道反應(yīng)及肝臟損害，全身不良反應(yīng)少，比口服雌激素更具有優(yōu)勢。且研究表明，IUA 患者于TCRA 術(shù)后雌激素經(jīng)陰道給藥與口服給藥具有相同的療效[40]。

3.3.2 經(jīng)皮給藥 雌激素經(jīng)皮給藥，由皮膚吸收后可持續(xù)穩(wěn)定釋放進(jìn)入全身血液循環(huán)，使血清中的雌二醇水平持續(xù)升高逐漸達(dá)到相對穩(wěn)定狀態(tài)，具有吸收好、生物利用度高、不增加血栓風(fēng)險、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢[41]。目前臨床上常用的經(jīng)皮雌激素制劑為雌二醇凝膠，其主要成分為17β-雌二醇。研究表明，在IUA 患者的術(shù)后輔助治療中，雌激素經(jīng)皮給藥與口服給藥同樣有效，且相對安全[27]。

總之，雌激素經(jīng)皮給藥及經(jīng)陰道給藥能達(dá)到的血藥濃度較口服給藥更高，具有更多優(yōu)勢，且治療效果相當(dāng)。因此，當(dāng)患者不能耐受口服雌激素后的不良反應(yīng)或具有血脂血壓異常、血栓傾向、肝膽疾病時，經(jīng)陰道給藥或經(jīng)皮給藥亦不失為合適的選擇。

4 結(jié)語

如何修復(fù)IUA 患者損傷的子宮內(nèi)膜、預(yù)防TCRA 術(shù)后再次粘連仍是生殖領(lǐng)域的研究熱點和難點。多數(shù)研究已證實，使用雌激素治療IUA 有利于修復(fù)受損的子宮內(nèi)膜，預(yù)防再次粘連，然而雌激素的用藥方案仍未達(dá)成共識。由于IUA 的發(fā)生、發(fā)展與子宮內(nèi)膜損傷嚴(yán)重程度、殘存ER 數(shù)量、炎癥因子水平等多方面因素有關(guān)，目前大量的臨床研究對雌激素的用法用量仍存在較大差異，仍需更多大樣本、高質(zhì)量的研究，探討雌激素的最佳用藥方案。