三陰性乳腺癌精準治療研究進展

邵笛，余天劍，邵志敏

（復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院 乳腺外科/復旦大學上海醫(yī)學院 腫瘤學系，上海 200032）

世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)的數(shù)據(jù)[1-2]顯示，乳腺癌現(xiàn)已成為全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤。三陰性乳腺癌 （triple-negative breast cancer，TNBC）[3]被定義為缺乏雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體2 （human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）的乳腺癌亞型，占乳腺癌的10%～20%，通常發(fā)生在年輕女性中，是最具侵襲性的乳腺癌亞型[4-5]。

目前化療仍然是TNBC 主要的系統(tǒng)治療手段，前期其治療方式的進步大部分也是通過優(yōu)化化療藥物選擇、次序及劑量來實現(xiàn)的[6]。在術(shù)前應用細胞毒性藥物進行新輔助化療是TNBC 系統(tǒng)治療的發(fā)展方向[7]。在藥物選擇方面，在標準蒽環(huán)聯(lián)合紫杉類化療的基礎(chǔ)上，鉑類方案和加用capecitabine 的升級策略在一些臨床試驗中展示出更佳的治療效果，但其最佳應用方式以及對TNBC 患者整體生存的影響仍有待進一步探索[8-11]。同時，探索鉑類方案的臨床試驗提示TNBC 的獲益可能與BRCA1/2 突變情況相關(guān)[12]。雖然TNBC 的化療研究進展優(yōu)化了其治療策略，然而仍存在選擇性不足、毒性反應等問題。因此，深入挖掘針對TNBC 的靶向性策略尤為重要。

精準治療是指基于可靠的生物標志物，預測靶向治療對特定患者群體的療效，從而給予針對性手段的腫瘤治療策略。由于對TNBC 的生物學本質(zhì)認識不足，其精準治療策略的開發(fā)落后于其他乳腺癌亞型[13]。然而隨著近年來組學技術(shù)的蓬勃發(fā)展以及基礎(chǔ)醫(yī)學研究的深入探索，對TNBC 內(nèi)部異質(zhì)性的認識提升了臨床診療中對TNBC 患者設(shè)計個性化治療策略的潛力。對TNBC 的認識不再停留在其“陰性”表達的經(jīng)典生物標志物，而是致力于從轉(zhuǎn)錄、微環(huán)境、代謝等層面發(fā)掘能夠代表其生物學特性的“陽性”生物標志物。免疫治療在TNBC 治療中的應用進一步提升了精準治療的有效性。本文將概述當前TNBC 精準治療的相關(guān)進展，希望為后續(xù)TNBC 精準治療的研究提供參考。

1 TNBC分子分型

當前，TNBC 的異質(zhì)性受到了廣泛的認識[14]。通過分析TNBC 內(nèi)在特征，區(qū)分其內(nèi)部不同的分子分型對TNBC 患者的治療和預后判斷具有指導意義，例如當前應用較為廣泛的基于轉(zhuǎn)錄組的VICC分型和復旦大學上海癌癥中心（Fudan University Shanghai Cancer Center，F(xiàn)USCC）分型[5]。同時，隨著多組學維度的拓展以及分辨率的增加，代謝組、蛋白修飾組、單細胞轉(zhuǎn)錄組、空間轉(zhuǎn)錄組等技術(shù)的廣泛應用使得對于TNBC 代謝水平、微環(huán)境水平的解析成為可能?；赥NBC 微環(huán)境以及代謝異質(zhì)性的分析也加深了對于治療耐藥機制以及相關(guān)治療靶點的認識，進一步推進了TNBC 精準治療的進展。

1.1 轉(zhuǎn)錄組異質(zhì)性

基于表達譜數(shù)據(jù)的TNBC 分型是最早開展也是應用最成熟的精準分型策略。Lehmann 團隊[15]于2011 年就根據(jù)587 例TNBC 患者腫瘤樣本的基因表達譜，將TNBC 分為6 種亞型。2016 年，該團隊發(fā)現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)型（immunomodulatory，IM） 和間質(zhì)干細胞型（mesenchymal stem-like，MSL）的轉(zhuǎn)錄物分別來源于微環(huán)境中的淋巴細胞與間質(zhì)細胞，因此將原先的六分型調(diào)整為四分型[16]。

2019 年復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科團隊[5]基于465 例亞裔女性TNBC 樣本的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，將TNBC 分為4 個不同的亞型，即雄激素信號活躍的LAR 亞型，富含生長因子信號的MES 亞型，富集免疫相關(guān)信號的IM 型以及免疫相對抑制的BLIS 亞型。為了將該分型體系應用于臨床，研究團隊將AR、CD8、FOXC1 和DCLK1 確定為基于免疫組織化學（immunohistochemistry，IHC）的TNBC 分型生物標志物[17]。

基于FUSCC 四分型的“分型而治”策略在FUTURE 傘形臨床試驗[18]中已經(jīng)得到論證。2023 年，F(xiàn)UTURE 研究[18]最終分析報告了多線治療失敗晚期TNBC 患者基于FUSCC 分型進行精準治療的療效結(jié)果。與常規(guī)化療預期總緩解率為5%～10% 相比，F(xiàn)UTURE 研究的客觀緩解率（objective response rate，ORR） 達到了29.8%，無進展生存期（progressionfree survival，PFS） 和總生存期（overall survival，OS）的中位值分別為3.4 個月和10.7 個月。其中，接受camrelizumab 聯(lián)合白蛋白紫杉醇治療的IM 亞型，其不僅ORR 達到43.5%，同時中位PFS 達4.6 個月，中位OS 達16.1 個月[18]。 目前團隊正在開展“FUTURE-SUPER”臨床試驗[19]，在一線治療中對轉(zhuǎn)移性TNBC 患者使用基于亞型的精準治療對比標準治療顯著延長了患者的PFS（11.3 個月vs. 5.8 個月）和ORR （80.0%vs. 44.8%），有望將該精準治療結(jié)果應用于更多患者。

1.2 微環(huán)境異質(zhì)性

TNBC 的異質(zhì)性同樣體現(xiàn)在腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME） 的差異上[20]。TME是腫瘤細胞、免疫細胞、腫瘤相關(guān)基質(zhì)細胞、脈管系統(tǒng)和細胞外成分組成的復雜系統(tǒng)[21]。在早期TNBC 患者中， 腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocytes，TILs）和免疫相關(guān)基因表達特征的預后預測價值已得到充分證實[22]。Gruosso等[23]于2019 年通過免疫細胞數(shù)量及其空間分布的整合提出了4 種免疫TME 亞型，進一步論證腫瘤微環(huán)境細胞的組成和空間分布同樣是影響腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素。

近年來，單細胞轉(zhuǎn)錄組測序讓人們更深入地了解免疫細胞的復雜生物學。Wu 等[24]于2020 年從5 例TNBC 單細胞測序樣本中解析到了與細胞毒性T 細胞功能障礙和排斥相關(guān)的炎癥樣腫瘤相關(guān)成纖維細胞和分化的血管周圍樣細胞。另一方面，更高的微環(huán)境分辨率使得從其中挖掘影響治療的關(guān)鍵細胞亞群成為可能。例如，Savas 等[25]通過scRNA-seq 表征T 細胞異質(zhì)性并鑒定到了與TNBC 免疫治療反應相關(guān)的CD8+CD103+組織駐留記憶T 細胞亞群。

這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了微環(huán)境異質(zhì)性分析所揭示的微環(huán)境細胞相互作用對于設(shè)計精準治療策略的重要性。對微環(huán)境特征的深入研究或能發(fā)掘靶向微環(huán)境細胞的精準治療策略、克服現(xiàn)有治療耐藥性。

1.3 代謝異質(zhì)性

代謝重編程是癌癥的重要標志之一[26]。為了維持持續(xù)增殖和轉(zhuǎn)移，腫瘤細胞經(jīng)歷多種代謝適應以應對營養(yǎng)缺乏的微環(huán)境。

TNBC 中的代謝重編程值得進一步探索。此前的研究利用代謝基因的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)來研究TNBC 的代謝特征，根據(jù)對脂質(zhì)代謝和糖酵解的依賴性將其分為3 種基于代謝基因的亞型[27]。隨著代謝組學測序手段的進展，相關(guān)研究將TNBC 代謝組與基因組學聯(lián)系起來進行了全面分析并將TNBC 分為富含神經(jīng)酰胺和脂肪酸的C1、上調(diào)與氧化反應和糖基轉(zhuǎn)移相關(guān)代謝物的C2 以及代謝失調(diào)水平最低的C3亞型3 個不同的代謝組亞組。代謝組數(shù)據(jù)集的分析為TNBC 確定了一些關(guān)鍵的亞型特異性代謝物作為潛在的治療靶點[28]，例如，糖酵解抑制劑和抗PD-1聯(lián)合治療可用于治療糖酵解激活的TNBC，而聯(lián)合鐵死亡誘導劑與抗PD-1 療法是靶向脂質(zhì)代謝旺盛的亞型的潛在治療策略[28]。后續(xù)的研究[29]證實在谷胱甘肽代謝（尤其是GPX4）上調(diào)的LAR 亞型中，GPX4 抑制劑和抗PD-1 聯(lián)合用藥比單一療法具有更好的治療效果。

目前，盡管發(fā)現(xiàn)了許多可靶向的腫瘤相關(guān)代謝分子，但針對癌癥治療的代謝的臨床試驗有時證明療效并不令人滿意[30]。通過整合多組學、單細胞和空間檢測技術(shù)來識別更理想的代謝靶點、了解腫瘤內(nèi)部代謝異質(zhì)性，可能是實現(xiàn)靶向代謝臨床轉(zhuǎn)化的可靠途徑。

2 TNBC相關(guān)靶向治療

2.1 PARP抑制劑

TNBC 中部分患者存在BRCA1/2 基因突變，使得腫瘤細胞同源重組修復受損[31-32]。PARP 是修復DNA 單鏈損傷的關(guān)鍵酶，在BRCA 功能缺陷的腫瘤中采用PARP 抑制劑能夠通過DNA 損傷的過度積累導致腫瘤細胞死亡[33]。目前，PARP 抑制劑如olaparib 和talazoparib 已被美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）正式批準用于臨床治療具有BRCA 突變的HER-2 陰性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者[34-35]。

OlympiAD 臨床試驗比較了接受olaparib 單藥治療或標準治療HER-2 陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者療效[34]。在TNBC 患者中，olaparib 雖然延長了OS，但差異無統(tǒng)計學意義[36]。進一步分析發(fā)現(xiàn)，TNBC患者對olaparib 治療的反應與低RAD51 評分、高TILs 以及高PD-L1 表達相關(guān)。而OlympiA 臨床試驗[37]證實了olaparib 在攜帶BRCA1/2 胚系突變的早期HER-2 陰性乳腺癌患者輔助治療中的有效性。EMBRACA 臨床試驗[35]則評估了talazoparib 在攜帶BRCA1/2 胚系突變的晚期乳腺癌中的療效，與化療組相比，talazoparib 提升了患者的ORR 以及PFS。此外，NEOTALA 試驗[38]探索了對具有BRCA1/2 胚系突變的HER-2 陰性乳腺癌患者在新輔助治療中單獨使用talazoparib 顯著提升了患者的病理完全緩解率（pathologic complete response，pCR）。

針對PARP 抑制劑人群精準度不足以及耐藥現(xiàn)象，相關(guān)研究[39-40]也正在開發(fā)針對DNA 損傷修復的治療提示標志物以及改善耐藥的新靶點。例如SWOG1416 臨床試驗[39]中，研究者發(fā)現(xiàn)在具有BRCA 樣表型的轉(zhuǎn)移性TNBC 患者中使用veliparib 聯(lián)合順鉑治療提升了患者的PFS，拓寬了PARP 抑制劑的適用人群。而針對可能通過其他方式進行DNA 損傷修復產(chǎn)生的耐藥，目前也正在探索可靶向的其他DNA 損傷修復相關(guān)蛋白，例如Aurora 和血管生成激酶ENMD-2076 的小分子抑制劑已在前期研究中取得了不錯的結(jié)果[40]。

2.2 PI3K-Akt通路抑制劑

PI3K 通路是調(diào)控腫瘤生物學行為的重要分子通路[41]。在TCGA 乳腺癌數(shù)據(jù)集中，約有50% 的TNBC 患者存在PI3K 通路相關(guān)分子的突變，提示該群患者可能具有對PI3K 通路抑制劑治療敏感[42]。

一項針對HER-2 陰性晚期乳腺癌患者（包含30% TNBC） 的臨床試驗[43]顯示，PI3Kα 選擇性抑制劑alpelisib 與白蛋白紫杉醇聯(lián)用具有較強的抗腫瘤活性（ORR 為65%，中位PFS 時間為13 個月），對于攜帶PIK3CA 激活突變的患者療效尤其顯著。EPIK-B3 Ⅲ期試驗目前正在評估該治療方案對患有PIK3CA 激活或PTEN 缺失突變的轉(zhuǎn)移性TNBC 患者的療效（NCT04251533）。而針對PI3K 通路的下游效應分子Akt1、Akt2 和Akt3，LOTUS[44]和P-Akt 臨床試驗[45]分別研究了泛Akt 抑制劑ipatasertib 和capivasertib 與紫杉醇聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性TNBC 的效果，結(jié)果顯示，PIK3CA、Akt1 或PTEN 發(fā)生改變的患者PFS 顯著改善。FAIRLANE 臨床研究[46]同樣提示，在具有PI3K 通路相關(guān)突變的患者中ipatasertib 聯(lián)合新輔助化療提升了pCR 率。

當前靶向PI3K 通路治療包含了該通路中具有不同功能效應的多個分子的不同突變情況，但在基礎(chǔ)研究層面仍然缺乏對整體分子通路以及不同可靶向分子的不同突變對腫瘤特性的區(qū)別影響的認識[47]。后續(xù)的研究需要通過對不同患者PI3K 通路激活的差異，尋找對于不同患者靶向PI3K 通路的個性化優(yōu)選靶點，例如EAY131-Y 試驗[48]深入評估了capivasertib 對存在Akt1 E17K 突變的多種轉(zhuǎn)移性腫瘤的治療效果。

2.3 抗雄激素治療

雄激素受體（androgen receptor，AR） 在大約12%的TNBC 中表達，主要包括轉(zhuǎn)錄組分型中的LAR 亞型[49]。目前已有臨床研究評估AR 抑制劑用于治療TNBC 的療效。enzalutamide 應用于AR 陽性TNBC 患者中表現(xiàn)出良好的臨床療效和耐受性，中位PFS 和OS 分別為3.3 和17.6 個月[50]。評估abiraterone 治療AR 陽性晚期TNBC 患者的臨床試驗UCBG 12-1[51]表明，接受abiraterone 治療的患者的中位PFS 為7.5 個月，ORR 為8.22%，臨床受益率（clinical benefit rate，CBR）達到20%。

目前AR 抑制劑治療TNBC 患者的研究大多為I/Ⅱ期臨床試驗，缺乏Ⅲ/Ⅳ期大樣本數(shù)據(jù)來進一步探討AR 抑制劑對TNBC 患者的有效性。一項正在進行的Ⅲ期臨床試驗[52]（NCT03055312）比較了一線治療中bicalutamide 與化療的療效，可以期待其數(shù)據(jù)能夠用以判斷AR 抑制劑對轉(zhuǎn)移性LAR 亞型TNBC 患者是否是更優(yōu)解。AR 抑制劑與其他藥物聯(lián)用是否會帶來更好的臨床效果也是未來的研究方向。 TBCRC032[53]是一項關(guān)于enzalutamide 聯(lián)合PIK3CA 抑制劑taselisibin 治療轉(zhuǎn)移性AR+TNBC 患者的臨床研究，結(jié)果表明，聯(lián)合治療有效提高了TNBC 患者的CBR（35.7%），中位PFS 為3.4 個月。此外，包括AR 抑制劑聯(lián)合CDK4/6 抑制劑在內(nèi)的聯(lián)用策略在臨床前數(shù)據(jù)已顯示出抗腫瘤作用[54]。相關(guān)臨床試驗也已評估palbociclib 與bicalutamide 聯(lián)合治療AR 陽性患者轉(zhuǎn)移性的有效性，達到了6 個月的PFS 大于33% 的目標，后續(xù)的研究數(shù)據(jù)仍待公布。

2.4 周期蛋白依賴性激酶抑制劑

周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）是調(diào)節(jié)細胞周期各階段轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵酶，持續(xù)激活可導致腫瘤細胞增殖。CDK 分為2 個主要亞類，包括直接調(diào)節(jié)細胞周期各階段的細胞周期相關(guān)CDK（CDK1、CDK2、CDK4 和CDK6）和轉(zhuǎn)錄相關(guān)CDK（CDK7、CDK8、CDK9、CDK12 和CDK13）。

CDK4/6 抑制劑主要抑制G1-S 期，從而抑制細胞DNA 復制過程，是應用最廣泛的CDK 抑制劑。在ER 陽性乳腺癌中，CDK4/6 抑制劑已被證實能夠顯著改善DFS 和OS，尤其是與內(nèi)分泌治療結(jié)合。MONARCH 研究、MONALEESA 研究、PALOMA 研究等都證實了在ER 陽性乳腺癌中CDK4/6 抑制劑與內(nèi)分泌治療聯(lián)合使用的療效[55-58]。在TNBC 的轉(zhuǎn)錄組分型中，LAR 亞型細胞周期相關(guān)通路呈現(xiàn)高度激活的狀態(tài)，提示其對CDK4/6 抑制劑高度敏感。目前多項臨床前試驗也表明CDK4/6 與其他靶向藥物聯(lián)合在TNBC 細胞中發(fā)揮良好的抗腫瘤作用[59]，但在TNBC 中應用CDK4/6 抑制劑的臨床試驗數(shù)據(jù)較少。目前一項針對轉(zhuǎn)移性Rb 陽性TNBC 患者接受abemaciclib 單藥治療的研究[60]正在進行中（NCT03130439），可以期待后續(xù)結(jié)果指導CDK4/6 抑制劑在TNBC 中的應用。

當前，針對多種CDK 的選擇性抑制劑的開發(fā)和探索也正在進行中。CDK7 被稱為CDK 激活激酶，具有細胞周期控制和轉(zhuǎn)錄調(diào)控的雙重功能，是癌癥治療的潛在靶點[61]。CDK7 抑制劑在臨床前試驗中已顯示出有希望的體內(nèi)抗癌活性，例如選擇性CDK7 抑制劑SY-5609 聯(lián)合氟維司群顯示出對卵巢癌、TNBC 和ER 陽性乳腺癌具有顯著的抗腫瘤活性[62-63]。SY-5609 于2020 年1 月進入I 期臨床試驗，用于治療包括乳腺癌在內(nèi)的晚期實體瘤（NCT04247126）。

3 免疫治療

與其他類型的乳腺癌相比，TNBC 腫瘤突變負荷更高、PD-L1 表達水平更高、免疫細胞浸潤水平更高，表明抑制PD-1 與PD-L1 的結(jié)合可能是治療TNBC 的一種有前景的方法[64]。盡管免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）單藥治療效果有限，ICIs 聯(lián)合療法已使得TNBC 患者從中獲益。后續(xù)研究也發(fā)現(xiàn)了有前途的免疫治療新手段，例如腫瘤疫苗以及細胞療法等，希望為TNBC 患者提供具有針對性的免疫治療新方法。

3.1 ICIs

目前，ICIs 包括PD-1 和PD-L1 抑制劑，以及正在研發(fā)中的如LAG3、TIM3 與ICOS 的靶向藥物[65]。其中，PD-1/PD-L1 抑制劑已廣泛應用于臨床，但其單藥治療在TNBC 中的效果有限。雖然KEYNOTE-012[66]和KEYNOTE-086[67]中證明在轉(zhuǎn)移性TNBC 中使用pembrolizumab 單藥治療具有抗腫瘤活性和安全性，但在KEYNOTE-119 試驗[68]中，與化療相比，pembrolizumab 單藥治療并沒有延長經(jīng)治轉(zhuǎn)移性TNBC 患者的OS，但pembrolizumab 單藥治療療效隨著樣本中PD-L1 表達的增加而增加，這表明高PD-L1表達可能與PD-1/PD-L1 抑制劑單藥治療療效相關(guān)[68]。

當前研究致力于探索增加PD-1/PD-L1 抑制劑療效的聯(lián)合治療策略。 根據(jù)IMpassion130[69]和KEYNOTE-355 試驗[70]結(jié)果，化療聯(lián)合ICIs 治療對比單純化療提高了晚期TNBC 患者的ORR 同時降低了疾病進展風險。PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合新輔助化療治療早期TNBC 同樣展現(xiàn)了良好的效果。KEYNOTE-173[71]、I-SPY2[72]和KEYNOTE-522[73]都證實了在TNBC 新輔助化療中加入pembrolizumab 能夠產(chǎn)生更好的抗腫瘤活性。另外，在IMpassion031 試驗[74]中將化療聯(lián)合atezolizumab 與安慰劑進行比較，atezolizumab 組的pCR 高于安慰劑組（分別為58%和41%），且不依賴于PD-L1 的表達。

除了化療，相關(guān)臨床研究也正致力于開發(fā)ICIs聯(lián)合其他藥物用于治療TNBC，以擴大ICIs 治療的受益群體。候選藥物包括目前已有明確的腫瘤治療療效的PARP 抑制劑或抗體偶聯(lián)（antibody-drug conjugate，ADC）藥物[72,75-78]。

3.2 其他免疫治療策略

嵌合抗原受體T 細胞（chimeric antigen receptor T cells，CAR-T）療法利用基因工程來修飾患者的外周T 細胞，賦予它們靶向和識別腫瘤細胞的特性[79]。已知CAR-T 療法對血液腫瘤有效，但其對實體瘤的療效仍在探索中[80]。針對ROR1 和MUC1 的CAR-T 療法是TNBC 有希望的治療靶點。靶向ROR1的CAR-T 在TNBC 體內(nèi)模型中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性，并具有良好的安全性，相關(guān)臨床試驗正在進行中[81]。此外，靶向EGFR 的CAR-T 在TNBC 中也顯示出潛在的抗腫瘤作用[82]。

腫瘤疫苗是一種新興的免疫治療策略，其作用是將腫瘤抗原引入患者體內(nèi)，激活人體的免疫系統(tǒng)，并產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫反應，殺死腫瘤細胞[83]。Adagloxad Simolenin 是一種活性抗癌免疫原，其目標是Globo-H 抗原[84]。Globo-H 抗原在包括TNBC 在內(nèi)的各種癌癥表面高度表達，可以作為識別癌細胞并消除惡性腫瘤的靶標[84]。一項正在進行的國際多中心Ⅲ期研究 （NCT03562637）[85]正在評估抗Globo-H 疫苗在高危早期Globo H 陽性TNBC中的作用。α-乳清蛋白同樣被認為是開發(fā)治療和預防TNBC 疫苗的潛在目標。在針對小鼠模型的一項研究[86]中，α-乳清蛋白工程疫苗可增強乳腺癌的抗腫瘤免疫力，從而預防乳腺癌復發(fā)。一項I 期臨床試驗（NCT04674306）正在確定α-乳清蛋白疫苗治療高復發(fā)風險TNBC 患者的安全性和最佳劑量。

4 ADC

ADC 主要利用抗體作為載體，旨在將靶向治療的選擇性與化療的細胞毒性結(jié)合起來，將細胞毒性藥物遞送到腫瘤細胞內(nèi)，導致腫瘤細胞死亡[87]。ADC 藥物由三個主要元素組成：抗體載體、細胞毒性藥物和合成接頭。目前針對TNBC 的主要包括靶向滋養(yǎng)層細胞表面抗原2 （trophoblast cellsurface antigen 2，Trop-2）以及在HER-2 低表達腫瘤中靶向HER-2 的ADC 藥物。

4.1 Trop-2

Trop-2 是一種跨膜糖蛋白，由TACSTD2 基因編碼，在TNBC 上高表達。Trop-2 過度表達通常預示著更具侵襲性和更差的預后[88]。 sacituzumab govitecan（SG）是一種抗體偶聯(lián)藥物，靶向Trop-2抗體通過專有的可水解連接子與SN-38（拓撲異構(gòu)酶I 抑制劑，irinotecan 的代謝活性產(chǎn)物） 偶聯(lián)。ASCENT 試驗[89]證實，與化療相比，SG 顯著改善多線治療后的轉(zhuǎn)移性TNBC 患者的ORR（35%vs. 5%）、PFS （5.6 個月vs. 1.7 個月） 和OS （12.1 個月vs.6.7 個月）。此外，對化療無反應的轉(zhuǎn)移性TNBC 患者在SG 治療后同樣體現(xiàn)出PFS 和OS 的顯著改善[89]。ASCENT 研究的成功使SG 成為全球首個批準用于轉(zhuǎn)移性TNBC 的靶向Trop-2 的ADC 藥物。除此之外，BEGONIA 臨床試驗[90]也探索了Trop-2 靶向ADC 藥物Dato-DXd 聯(lián)合免疫治療的療效，結(jié)果提示無論PD-L1 表達如何，Dato-DXd 聯(lián)合抗PD-L1 治療都在晚期TNBC 患者一線治療中顯示出穩(wěn)健、持久的抗腫瘤反應（ORR： 79%； 95%CI=66.8～88.3）。同時，幾項探索SG 作為TNBC 新輔助治療方案療效的臨床研究也正在進行中，其中，NeoSTAR 研究[91]是首個在TNBC 新輔助治療中探索SG 治療療效的研究，初步證實了進行4 個周期的SG 治療后接受手術(shù)的TNBC 患者中pCR 率為30%（NCT04230109）。該臨床試驗的后續(xù)結(jié)果有望能夠擴展該具有前景的ADC 藥物的適用范圍。

4.2 HER-2靶向ADC

據(jù)報道，HER-2 低表達[即IHC （1+） 或IHC（2+）/FISH（-）]的患者約占TNBC 的38%，且具有獨特的臨床特征。盡管既往研究表明，由trastuzumab 和DM1 組成ADC 藥物T-DM1 在HER-2 低表達乳腺癌患者中的活性有限，但新型ADC 在HER-2 低表達患者中表現(xiàn)出令人鼓舞的抗腫瘤活性。DS-8201a （T-DXd） 是一種HER-2 靶向ADC，由抗HER-2 抗體和拓撲異構(gòu)酶I 抑制劑DX-8951（DXd） 的衍生物組成。臨床試驗[92-93]表明DS-8201a 在HER-2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中表現(xiàn)出可靠的腫瘤抑制活性，并被批準用于治療轉(zhuǎn)移性HER-2 陽性乳腺癌。有趣的是，DS-8201a 在HER-2低表達腫瘤中也表現(xiàn)出抗腫瘤活性[94]。DESTINYBreast 04 試驗[95]表明在晚期HER-2 低表達乳腺癌患者中，與化療相比，DS-8201a 延長了患者的PFS 和OS，而針對激素受體陰性患者的亞組分析也證實了其在TNBC 患者中的有效性。目前正在進行的DESTINY-Breast08 臨床試驗（NCT04556773）旨在評估DS8201 聯(lián)合方案治療HER-2 低表達轉(zhuǎn)移性乳腺癌的患者的安全性，耐受性和藥代動力學，針對TNBC 的實驗組包括DS-8201a 聯(lián)合卡培他濱、durvalumab 與紫杉醇、Akt 抑制劑等，希望為后續(xù)TNBC 的精準治療帶來新的啟示。

5 結(jié) 語

對TNBC 生物學特性的了解有助于識別其內(nèi)部不同的患者群體，從而推動多種靶向療法的開發(fā)。盡管現(xiàn)有研究已經(jīng)探討了TNBC 部分內(nèi)在特征，了解了其分子特征和微環(huán)境結(jié)構(gòu)，但其異質(zhì)性所提示的治療意義仍然值得進一步探索。新的藥物治療選擇（如PARP 抑制劑、ADC 藥物、ICIs）也將重新定義TNBC 的治療策略。未來，我們期望通過整合現(xiàn)有的多組學數(shù)據(jù)，開發(fā)新的靶點，以達到個體化精準治療的目標。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：邵笛負責進行材料收集、撰寫文稿；余天劍負責對本文進行修改并補充了部分資料；邵志敏負責構(gòu)思本文總體框架并對文稿撰寫進行指導。