胚系BRCA突變年輕乳腺癌術(shù)式選擇對(duì)預(yù)后影響的Meta分析

楊暢，李鴿姿，劉強(qiáng)，張軍

（1.深圳市前海蛇口自貿(mào)區(qū)醫(yī)院 甲狀腺乳腺外科，廣東 深圳 518067；2. 中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院 乳腺腫瘤中心，廣東廣州，510120）

方法：檢索多個(gè)國(guó)外數(shù)據(jù)庫(kù)，收集比較gBRCA 突變?cè)缙谌橄侔┗颊咝斜Ｈ槭中g(shù)與全乳切除術(shù)預(yù)后差異的臨床研究，對(duì)無(wú)復(fù)發(fā)生存（RFS）、無(wú)轉(zhuǎn)移生存（MFS）、乳腺癌特異性生存（BCSS）、總生存（OS）等指標(biāo)進(jìn)行Meta 分析。

結(jié)果：最終納入6 篇研究（中國(guó)2 篇，歐美4 篇），共2 140 例gBRCA 突變患者，中位年齡38～47 歲。Meta 分析結(jié)果顯示，總體人群中，gBRCA 突變患者行保乳手術(shù)較全乳切除術(shù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高（RFS：HR=1.91，95% CI=1.03～3.54，P＜0.05），但兩種術(shù)式的MFS、BCSS、OS 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；中國(guó)人群中，gBRCA 突變患者行保乳手術(shù)較全乳切除術(shù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高（RFS：HR=1.63，95% CI=1.10～2.41，P＜0.05），兩種術(shù)式的其余指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），歐美人群中，兩種術(shù)式的上述指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

結(jié)論：對(duì)于歐美人群，保乳手術(shù)不是gBRCA 突變?cè)缙谀贻p乳腺癌術(shù)后預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)因素；但在中國(guó)人群中，gBRCA 突變?cè)缙谀贻p乳腺癌患者行保乳手術(shù)可能具有更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，需在術(shù)式選擇的醫(yī)療決策時(shí)充分告知。

隨著現(xiàn)代生活方式的改變及篩查手段的普及，年輕乳腺癌的發(fā)病率逐年增高。根據(jù)GLOBOCAN 2020 癌癥統(tǒng)計(jì)[1]，亞洲與歐美地區(qū)40 歲以下確診的乳腺癌患者占所有乳腺癌患者比例分別為12.73%、6.22%，中國(guó)人群40 歲以下乳腺癌患者占比約為12.52%，遠(yuǎn)高于美國(guó)（6.25%）。乳腺癌中5%～10%患者為遺傳性乳腺癌，年輕乳腺癌為基因突變攜帶的高危人群[2]。而BReast CAncer 基因（BRCA）在所有乳腺癌易感性基因中占比最高[3]。既往研究[3-8]顯示，BRCA1/2 胚系致病突變與乳腺癌的發(fā)生及不良預(yù)后相關(guān)。

既往研究表明乳腺癌患者行保乳手術(shù)相較于全乳切除可能改善生存率[9-11]，且具有更低的損傷及感染等術(shù)后并發(fā)癥[12]。但因保乳手術(shù)后余下健康乳腺組織仍可能受基因突變的致病因素影響，保乳手術(shù)較全乳切除術(shù)可能有更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。因此，攜帶胚系BRCA （germline BRCA，gBRCA）突變?nèi)橄侔┗颊哌x擇何種術(shù)式目前仍存在爭(zhēng)議[13-15]。

年輕是BRCA 致病突變?nèi)橄侔┑母呶Ｒ蛩?。目前?guó)際上對(duì)年輕乳腺癌的定義尚未達(dá)完全一致。不同研究對(duì)于界定35 歲或40 歲為年輕乳腺癌的年齡分界持不同觀點(diǎn)。考慮到40 歲以下乳腺癌患者面臨更低的乳腺癌特異性生存率（breast cancer specific survival，BCSS）、并具有生育力保護(hù)和妊娠等特殊問題，國(guó)際年輕乳腺癌共識(shí)專家組（Breast Cancer in Young Women，BCY）將患者年齡在40 歲以下的乳腺癌定義為年輕乳腺癌[16-17]。中國(guó)乳腺癌患者平均發(fā)病年齡為45～49 歲，在《中國(guó)年輕乳腺癌診療專家共識(shí)（2022）》[18]（以下簡(jiǎn)稱“YBCC 共識(shí)”） 中，62% 的中國(guó)年輕乳腺癌（Young Breast Cancer in China，YBCC）專家認(rèn)為應(yīng)將患者年齡在40 歲以下的乳腺癌定義為年輕乳腺癌，而32%和6%的YBCC 專家則分別認(rèn)為應(yīng)定為35 歲和45 歲以下，因此YBCC 專家團(tuán)將40 歲作為年輕乳腺癌的界線。

YBCC 共識(shí)對(duì)YBCC 的診療方面就“攜帶致病BRCA 突變的年輕乳腺癌患者，如具備保乳條件，是否可以保乳”進(jìn)行投票，結(jié)果顯示：72%的專家認(rèn)為需與患者充分溝通患側(cè)復(fù)發(fā)和對(duì)側(cè)新發(fā)乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，并充分考慮患者年齡、家族史及個(gè)人意愿等條件后再?zèng)Q定是否保乳，而25%的專家推薦其選擇保乳治療[18]。

本研究通過對(duì)gBRCA 致病突變?cè)缙谀贻p乳腺癌患者行保乳與全乳切除對(duì)復(fù)發(fā)及預(yù)后的影響的臨床研究進(jìn)行Meta 分析，并分別對(duì)歐美及中國(guó)地區(qū)來源研究進(jìn)行亞組分析，探究保乳對(duì)gBRCA 致病突變年輕乳腺癌患者預(yù)后的影響是否具有地區(qū)差異性分布。從而指導(dǎo)我國(guó)更為精準(zhǔn)的乳腺癌群體個(gè)體化治療。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

Meta 分析依據(jù)PRISMA 清單進(jìn)行。分別對(duì)PubMed、Web of Science、Scopus、Cochrane 數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，最新檢索時(shí)間為2023 年8 月30 日。檢索策詞包括 ：“BRCA”“Breast Neoplasms”“Surgery”。排除非英文文獻(xiàn)，所有年份文獻(xiàn)均被納入，對(duì)搜索到的文獻(xiàn)排除重復(fù)的部分，依次瀏覽標(biāo)題、摘要和全文，對(duì)研究?jī)?nèi)容根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文章進(jìn)行篩選。對(duì)于研究對(duì)象群體相同的不同文獻(xiàn)，提供最新相關(guān)預(yù)后信息的、具有不同研究?jī)?nèi)容的被納入本研究中。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 包含攜帶gBRCA 突變的早期乳腺癌患者，基因突變由基因檢測(cè)確定，乳腺癌由組織病理學(xué)確診；⑵ 患者對(duì)乳腺癌行根治性手術(shù)治療；⑶ 可在研究中獲得患者群體的臨床病理學(xué)信息、治療、預(yù)后數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 只將進(jìn)行預(yù)防性乳腺切除或雙側(cè)乳腺切除的患者作為研究對(duì)象；⑵ 研究對(duì)象主要為轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者；⑶ 病例數(shù)過少（少于5 個(gè)）；⑷ 綜述類、會(huì)議、個(gè)案報(bào)告、編輯回信。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

正式查詢文獻(xiàn)時(shí)利用事先制定好的檢索策略進(jìn)行檢索，排除重復(fù)文獻(xiàn)并按照上述納入、排除標(biāo)準(zhǔn)。從相同中心發(fā)表的文獻(xiàn)評(píng)估患者重復(fù)的可能性，選擇數(shù)據(jù)來源相同的文獻(xiàn)中信息較為全面，較新近的部分，排除余下相同研究對(duì)象相同研究?jī)?nèi)容的文獻(xiàn)。確定納入文獻(xiàn)后，提取基線信息包括：第一作者姓名、發(fā)表時(shí)間、研究類型、國(guó)家、研究人群、BRCA 突變患者數(shù)量、中位年齡、隨訪時(shí)間。提取手術(shù)類型及預(yù)后信息。臨床病理學(xué)及治療選擇的比較提取比值比（odds ratio，OR）、95%置信區(qū)間（95%CI）、P值。生存相關(guān)結(jié)局提取風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）、95%CI、P值。依據(jù)Newcastle-Ottawa scale 評(píng)價(jià)量表對(duì)偏倚及方法學(xué)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初始檢索在數(shù)據(jù)庫(kù)中共檢索文獻(xiàn)8 576 篇，排除3 561 篇重復(fù)文獻(xiàn)后，對(duì)余下文獻(xiàn)進(jìn)行標(biāo)題及摘要的篩選，最后篩選出33 篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱覽。排除重復(fù)研究人群及研究?jī)?nèi)容的文獻(xiàn)，選取重復(fù)部分最新進(jìn)展的部分納入研究。最后納入6 篇研究[19-24]進(jìn)行Meta 分析（圖1），其中中國(guó)2 篇[23-24]、歐美4 篇[19-22]，共包括2 140 例gBRCA 突變?nèi)橄侔┗颊?，其中中?guó)667 例，歐美1 473 例；患者中位年齡38～47 歲。對(duì)納入的研究分別從研究對(duì)象選擇、組間可比性、結(jié)局測(cè)量三個(gè)方面進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)， 結(jié)局指標(biāo)包括： BCSS、 總生存（overall survival， OS）、 無(wú)復(fù)發(fā)生存 （recurrence free survival， RFS）、 無(wú)轉(zhuǎn)移生存 （metastasis free survival， MFS）、 無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存 （distant recurrence free survival，DRFS）、無(wú)病生存（disease free survival， DFS）、 乳腺癌相關(guān)死亡（breast cancer death， BCD）、 同側(cè)乳腺腫瘤復(fù)發(fā)（ipsilateral breast tumor recurrence、IBTR）、對(duì)側(cè)乳腺癌新發(fā)（contralateral breast cancer，CBC）、局部復(fù)發(fā)（local/regional recurrence，LRR）等（表1）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Literature screening process

表1 納入研究的基本信息Table 1 Basic information of the included studies

2.2 保乳手術(shù)與全乳切除手術(shù)患者臨床資料比較

gBRCA1/2 致病突變?nèi)橄侔┗颊咝斜Ｈ槭中g(shù)與全乳切除手術(shù)相比， 雌激素受體（estrogen receptor，ER） 表達(dá)、孕激素受體（progesteronereceptor， PR） 表達(dá)、 人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）表達(dá)、病理分級(jí)、行（新）輔助化療比例的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。保乳手術(shù)組具有更高的Ⅰ～Ⅱ臨床分期（93.11%vs. 81.55%，P＜0.001）、更多T 分期為T1～T2 （98.04%vs. 92.92%，P＜0.001）、更多N 分期為N0 （69.94%vs. 61.47%，P＜0.001）、更少輔助內(nèi)分泌治療（38%vs. 47.27%，P＜0.001）及更多放療（92.86%vs. 34.13%，P＜0.001） 比例（表2）。其中輔助內(nèi)分泌治療更多可能與部分研究只有激素受體基本信息，而無(wú)輔助內(nèi)分泌治療信息有關(guān)。

表2 保乳手術(shù)組與全乳切除手術(shù)組臨床資料[n（%）]Table 2 Clinical data of breast-conserving surgery group and total mastectomy group [n (%)]

2.3 gBRCA 突變患者行保乳與全乳切除術(shù)的預(yù)后比較

2.3.1 總體分析結(jié)果 RFS 分析中共納入5 項(xiàng)研究[20-24]，根據(jù)異質(zhì)性分析結(jié)果（I2=66%，P＜0.1）采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析，結(jié)果顯示，gBRCA 突變患者行保乳手術(shù)較全乳切除術(shù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高（HR=1.91，95%CI=1.03～3.54，P＜0.05）（圖2A）。 MFS 分析共納入3 篇文獻(xiàn)[19-20,24]，根據(jù)異質(zhì)性分析結(jié)果（I2=22%，P＞0.1），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，gBRCA突變患者行保乳手術(shù)與全乳切除術(shù)的MFS 無(wú)明顯差異（HR=1.24，95%CI=0.76～2.02，P＞0.05）（圖2B）。而對(duì)BCSS、OS 的分析分別納入5 項(xiàng)[19-21,23-24]與4 項(xiàng)研究[19-21,24]， 分別根據(jù)異質(zhì)性分析結(jié)果（I2=0.000%，P＞0.1；I2=0.000%，P＞0.1），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，gBRCA 突變患者行保乳手術(shù)與全乳切除術(shù)的BCSS （HR=1.39，95%CI=0.88～2.18，P＞0.05）（圖2C）、OS（HR=1.16，95%CI=0.82～1.65，P＞0.05）（圖2D）均無(wú)明顯差異。

圖2 行保乳術(shù)與全乳切除術(shù)gBRCA突變?nèi)橄侔┗颊哳A(yù)后指標(biāo)比較 A：RFS；B：MFS；C： BCSS；D：OSFigure 2 Comparison of prognostic variables between breast cancer patients carrying gBRCA mutations undergoing breastconserving surgery and mastectomy A: RFS; B: MFS; C: BCSS; D: OS

2.3.2 亞組分析結(jié)果 ⑴ 中國(guó)亞組：RFS 分析共納入2 篇文獻(xiàn)[23-24]，分析結(jié)果顯示，gBRCA 突變患者行保乳手術(shù)較全乳切除術(shù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高（HR=1.63，95%CI=1.10～2.41，P＜0.05）。在MFS、BCSS、OS 分析中分別納入1 篇[24]、2 篇[23-24]與1 篇文獻(xiàn)[24]，分析結(jié)果顯示，gBRCA 突變患者行保乳手術(shù)相較于全乳切除術(shù)的MFS （HR=0.64，95%CI=0.17～2.41，P＞0.05）、 BCSS （HR=1.25， 95%CI=0.43～3.62，P＞0.05）、OS（HR=1.29，95%CI=0.391～4.27，P＞0.05） 均無(wú)明顯差異。⑵ 歐美亞組：gBRCA 突變患者行保乳手術(shù)與全乳切除術(shù)RFS、MFS、BCSS、OS 的比較分別納入3 篇[20-22]、3 篇[19-21]、2 篇[19,21]與3 篇[19-21]文獻(xiàn)，分析結(jié)果顯示，gBRCA 行保乳手術(shù)與全乳切除術(shù)的RFS（HR=2.09，95%CI=0.65～6.69，P＞0.05）、MFS（HR=1.37，95%CI=0.81～2.32，P＞0.05）、 BCSS （HR=1.42， 95%CI=0.86～2.33，P＞0.05）、OS （HR=1.15，95%CI=0.80～1.66，P＞0.05）均無(wú)明顯差異。

2.4 發(fā)表偏倚分析

將RFS、MFS、OS、BCSS 進(jìn)行漏斗圖分析，均顯示趨勢(shì)對(duì)稱，呈倒漏斗形，發(fā)表偏倚的可能性較?。▓D3）。Begg 檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各組研究偏倚均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

3 討 論

選擇保乳、全乳切除或重建的影響因素包括腫瘤大小及分期、乳腺大小、患者意愿、醫(yī)生建議、放療是否可及、重建手術(shù)可能性、新輔助的降期等相關(guān)。多項(xiàng)國(guó)外研究表明乳腺癌患者行保乳手術(shù)相較于全乳切除可能改善OS 率[9-11]，且具有更低的損傷及感染等術(shù)后并發(fā)癥[12]。年輕乳腺癌與年長(zhǎng)患者相比，具有更多的機(jī)會(huì)返回職場(chǎng)，同時(shí)對(duì)生育、美觀性、生活質(zhì)量等具有更高的要求。與西方國(guó)家相比，亞洲人群受相對(duì)較小的乳腺體積、經(jīng)濟(jì)因素、社會(huì)文化等影響，全乳切除仍為中國(guó)患者最常見的手術(shù)方式[25]。近年來，亞洲保乳率逐漸增加。在復(fù)旦大學(xué)上海癌癥中心研究[26]中，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院（Fudan University Shanghai Cancer Center，F(xiàn)USCC）登記的66 201 例乳腺癌患者數(shù)據(jù)顯示，保乳手術(shù)在2002 年以后使用比例迅速增加，至2018 年從低于20%升至32%。保乳手術(shù)是年輕乳腺癌患者的主要手術(shù)類型。但對(duì)于致病gBRCA 突變患者，行保乳手術(shù)后，剩余乳腺組織仍受基因突變的影響，故復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也應(yīng)有所升高。BRCA 突變患者具有發(fā)病年齡低的特點(diǎn)，因此也具有年輕乳腺癌特有的需求，需要更充分地考慮降低疾病風(fēng)險(xiǎn)與保證生活質(zhì)量的平衡。如前所述，目前的乳腺癌指南，包括NCCN 2023、ASCO、BCY5、ESMO 等指南均未將BRCA 突變作為保乳的禁忌證。在本研究中，gBRCA 突變的乳腺癌患者行保乳手術(shù)與全乳切除術(shù)相比，總體與亞組分析中MFS、BCSS、OS 均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而對(duì)RFS 分析結(jié)果顯示，中國(guó)亞組及總體上gBRCA突變?nèi)橄侔┗颊咝斜Ｈ槭中g(shù)具有更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，而歐美地區(qū)gBRCA 突變?nèi)橄侔┗颊弑Ｈ槭中g(shù)與全乳切除術(shù)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯差異。

gBRCA 突變行保乳手術(shù)相較于全乳切除對(duì)預(yù)后影響隨地區(qū)不同具有不同差異性分布可能與BRCA 基因在不同人種中分布不同相關(guān)。與白種人相反，多項(xiàng)研究[27-29]顯示，BRCA1/2 突變?cè)跂|亞地區(qū)各國(guó)，BRCA2 比BRCA1 更為普遍，為BRCA1 的2 倍，來自日本、韓國(guó)、亞裔美國(guó)的多項(xiàng)研究具有一致結(jié)論（3.5%vs. 1.8%）。而BRCA 基因形態(tài)特點(diǎn)在東西方人群亦表現(xiàn)出不同。一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)人群的研究[30]，共收集1 088 個(gè)BRCA 基因突變形態(tài)。研究對(duì)涵蓋已知所有中國(guó)人群BRCA 突變形態(tài)的最新BRCA 數(shù)據(jù)庫(kù)（https://dbBRCA-Chinese.fhs.umac.mo）中高加索人與非高加索人群進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)中國(guó)人口占世界總?cè)藬?shù)23%，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫(kù)中BRCA中國(guó)人群來源數(shù)據(jù)僅占2%。而中國(guó)人群相較于BIC 數(shù)據(jù)庫(kù)具有更高比例的BRCA1/2 意義未明突變（BRCA1：12.7%vs. 0.6%；BRCA2：8.3%vs. 0.2%）。

本研究創(chuàng)新性地對(duì)BRCA 突變及術(shù)式對(duì)預(yù)后的影響根據(jù)地區(qū)分布進(jìn)行了歐美地區(qū)與中國(guó)研究的亞組分析，對(duì)不同人種的BRCA 致病突變不同術(shù)式的選擇對(duì)預(yù)后的影響差異進(jìn)行探究?，F(xiàn)有指南對(duì)BRCA 致病突變?nèi)橄侔┗颊叩氖中g(shù)選擇多依據(jù)歐美來源研究，而不同地區(qū)患者具有不同病理特點(diǎn)與預(yù)后差異，本研究對(duì)中國(guó)人群進(jìn)行Meta 分析，補(bǔ)充指南對(duì)中國(guó)人群的空缺，以指導(dǎo)中國(guó)地區(qū)BRCA 致病突變?nèi)橄侔┗颊吒鼮榫珳?zhǔn)、個(gè)體化治療。研究的不足之處在于：未將BRCA1 與BRCA2 基因突變進(jìn)行比較分析，BRCA1/2 具有不同的臨床病理分布與預(yù)后相關(guān)差異，研究結(jié)果可能受BRCA1 與BRCA2 致病突變患者比例的影響。未將具有家族史的研究人群進(jìn)行亞組分析。因Meta 分析所需納入研究數(shù)量，未將年輕乳腺癌作為本研究所納入研究的入組標(biāo)準(zhǔn)。但本研究所納入的論文中患者中位年齡在38～47 歲之間，在年輕乳腺癌國(guó)際定義年齡界限為40 歲以下，且中國(guó)及歐美研究納入患者群體中位年齡無(wú)明顯差異，具有可比性，本研究結(jié)論對(duì)指導(dǎo)年輕乳腺癌BRCA突變的手術(shù)選擇具有一定參考意義。

綜上，中國(guó)地區(qū)gBRCA 致病突變?nèi)橄侔┗颊咝斜Ｈ槭中g(shù)相較于全乳切除具有更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，而在歐美地區(qū)保乳不是gBRCA 致病突變?nèi)橄侔┗颊叩膹?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素。BRCA 致病突變?nèi)橄侔┗颊咴跉W美及中國(guó)地區(qū)行保乳手術(shù)比全乳切除遠(yuǎn)期生存無(wú)差異。中國(guó)攜帶BRCA1/2 胚系致病突變的年輕乳腺癌患者選擇手術(shù)方式時(shí)應(yīng)充分考慮復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及術(shù)后密切隨訪。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉強(qiáng)、張軍共同設(shè)計(jì)了該課題；楊暢、張軍、劉強(qiáng)共同制定文獻(xiàn)納入條件、篩選文獻(xiàn)并進(jìn)行分析；楊暢、李鴿姿進(jìn)行了數(shù)據(jù)整理、分析和文章撰寫；劉強(qiáng)和張軍對(duì)文章進(jìn)行修改、審校。