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    分化型甲狀腺癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)分子的研究進(jìn)展

    2023-12-22 11:12:26趙小慧魏明輝李正江安常明
    中國(guó)普通外科雜志 2023年11期
    關(guān)鍵詞:重排甲狀腺癌頸部

    趙小慧,魏明輝,李正江,安常明

    (1.國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院 頭頸外科,北京100021;2. 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院 頭頸外科,廣東 深圳 518116)

    甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng),也是頭頸部最常見的惡性腫瘤,據(jù)統(tǒng)計(jì)[1-2]2020 年全球新發(fā)甲狀腺癌58.6 萬例,占全球癌癥診斷的3%,在女性惡性腫瘤中位列第四位,是近10 年發(fā)病率增長(zhǎng)最快的腫瘤。據(jù)美國(guó)SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)[3]統(tǒng)計(jì),甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)占所有甲狀腺癌的 89.1%; 甲狀腺濾泡癌 (follicular thyroid carcinoma, FTC) 和嗜酸細(xì)胞癌 (oncocytic carcinoma, OCA) 占 7.9%; 甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid carcinoma,MTC) 占1.8%;甲狀腺未分化癌(anaplastic thyroid carcinoma,ATC)占1.0%;甲狀腺島狀癌占0.2%,其中PTC 和FTC 統(tǒng)稱為分化型甲狀腺癌 (differentiated thyroid carcinoma,DTC)。雖然DTC 預(yù)后良好,5 年生存率由2003 年的67.5%提升至2015 年的84.3%,部分發(fā)達(dá)歐美國(guó)家可達(dá)98%[4-5],但極易早期就出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(lymph node metastasis,LNM),15%~50%患者初診時(shí)即出現(xiàn)頸部LNM[6],20%~69%可出現(xiàn)側(cè)頸部LNM[7],LNM 與較短的無病生存期存在顯著關(guān)聯(lián),這可能會(huì)增加頸部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)從而影響預(yù)后[8-9]。由此可見術(shù)前精準(zhǔn)評(píng)估LNM 在DTC 臨床診治工作中的重要性。

    分子標(biāo)志物檢測(cè)是近年進(jìn)展迅速的一種診斷方式,有望成為影像學(xué)和病理學(xué)鑒別DTC 侵襲性疾病特征如LNM 的有力輔助手段。本文旨在總結(jié)并探討各分子標(biāo)志物檢測(cè)在DTC 術(shù)前預(yù)測(cè)頸部LNM 中的應(yīng)用價(jià)值,以期指導(dǎo)DTC 患者頸部淋巴結(jié)清掃范圍選擇,避免過度手術(shù)或手術(shù)不足導(dǎo)致的醫(yī)療資源浪費(fèi)或不必要的手術(shù)創(chuàng)傷。

    1 DTC頸部LNM特點(diǎn)

    DTC 通常沿頸部淋巴引流途徑呈逐站轉(zhuǎn)移,最常發(fā)生于靠近甲狀腺腺體的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)(Ⅵ區(qū)),而后經(jīng)氣管旁淋巴結(jié)引流,向上轉(zhuǎn)移至頸靜脈鏈淋巴結(jié)(Ⅱ~Ⅳ區(qū))及頸后三角區(qū)淋巴結(jié)(Ⅴ區(qū)),向下轉(zhuǎn)移至上縱隔淋巴結(jié)(Ⅶ區(qū)),以多區(qū)轉(zhuǎn)移為主(占81.4%),僅單區(qū)轉(zhuǎn)移較少見[10],部分可出現(xiàn)跳躍性轉(zhuǎn)移,即無中央?yún)^(qū)(Ⅵ區(qū))轉(zhuǎn)移,出現(xiàn)側(cè)區(qū)(Ⅱ~Ⅴ區(qū))轉(zhuǎn)移,發(fā)生率約為1.6%~21.8%,年齡>45 歲、腫瘤大?。? mm、腫瘤位于甲狀腺錐體葉或腺葉上極都是出現(xiàn)跳躍轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素[11]。對(duì)于側(cè)區(qū)淋巴結(jié)而言,一項(xiàng)囊括了18 篇研究的Meta 分析[12]指出轉(zhuǎn)移率由高至低分別為:Ⅲ區(qū)(70.5%) >Ⅳ區(qū)(66.3%) >Ⅱ區(qū)(53.4%) >Ⅴ區(qū)(25.3%)>Ⅰ區(qū)(3%)。Li 等[13]分析發(fā)現(xiàn)中央?yún)^(qū)LNM數(shù)量≥3 枚以及Ⅱ區(qū)LNM 是V 區(qū)LNM 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,其中V 區(qū)LNM 以Vb 區(qū)更多見,Song 等[14]對(duì)46 例行治療性側(cè)頸清掃的PTC 患者研究發(fā)現(xiàn)并無患者出現(xiàn)Va 區(qū)的LNM。

    2 DTC相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

    甲狀腺癌發(fā)病的分子機(jī)制主要與絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)和磷脂酰肌醇 -3- 激酶/蛋白激酶 B(phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B, PI3K/Akt)信號(hào)通路的失調(diào)有關(guān),但其確切的進(jìn)展機(jī)制仍未闡明(圖1)。PTC 常常攜帶激活MAPK,又稱細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)信號(hào)通路的遺傳學(xué)變異,其中RET重排和NTRK1 重排、BRAF 突變、RAS 突變?cè)贛APK 激活級(jí)聯(lián)反應(yīng)中連續(xù)發(fā)生,但PTC 通常只包含上述單一驅(qū)動(dòng)基因改變,僅約9%的PTC 同時(shí)存在端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶基因 (telomerase reverse transcriptase,TERT)啟動(dòng)子區(qū)突變和BRAF 或RAS突變,這種PTC 的侵襲性高于僅攜帶一種驅(qū)動(dòng)基因改變的PTC[15]。FTC 多由PI3K/Akt 信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)的基因突變所致,包括PAX8/PPAR-γ-1 重排以及HRAS、NRAS 和KRAS 原癌基因突變等,該通路的主要參與分子包括磷酸酶和張力蛋白同源物缺失(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten,PTEN)、PI3K、Akt 和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR),PTEN是對(duì)抗Akt 激活來抑制PI3K 信號(hào)的關(guān)鍵負(fù)調(diào)節(jié)因子[16],mTOR 是PI3K 相關(guān)激酶蛋白家族的成員,參與識(shí)別營(yíng)養(yǎng)信號(hào)和調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖[17]。生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子等通過相應(yīng)受體,激活PI3K,或通過激活RAS 激活PI3K,進(jìn)而活化Akt 和mTOR。mTOR 控制細(xì)胞內(nèi)核糖體合成和mRNA 的翻譯,參與膜蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)和蛋白質(zhì)降解,進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和代謝。

    圖1 DTC相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路圖Figure1 Signal pathways associated with DTC

    3 分子標(biāo)志物在DTC 頸部LNM 預(yù)測(cè)中的作用

    3.1 BRAFV600E突變

    BRAFV600E是近年來PTC 診斷中常檢的基因靶點(diǎn),BRAF 基因T1799A 突變導(dǎo)致BRAF 蛋白中V600E 氨基酸由纈氨酸變?yōu)楣劝彼幔せ頑RAF/MEK/MAPK 信號(hào)通路,促進(jìn)腫瘤發(fā)生、細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移,在PTC 中的發(fā)生率為29%~69%,與PTC 發(fā)病機(jī)制相關(guān),與良性腫瘤或FTC 的發(fā)病機(jī)制無關(guān)[18-19]。在一些研究[20-21]指出BRAFV600E突變可以強(qiáng)烈預(yù)測(cè)LNM,且與PTC 包膜外侵犯、較晚的TNM分期、持續(xù)性疾病、疾病復(fù)發(fā)密切相關(guān),但仍有許多研究[22-23]表明BRAFV600E突變陽(yáng)性與PTC 侵襲性臨床病理特征,尤其是LNM 之間并無關(guān)聯(lián),作為獨(dú)立分子標(biāo)志物預(yù)測(cè)LNM 乃至預(yù)后的價(jià)值需進(jìn)一步研究。文獻(xiàn)數(shù)據(jù)報(bào)道的不一致性可能與研究患者群體的異質(zhì)性有關(guān),如不同研究中患者年齡、腫瘤大小、地理位置、腫瘤分期、是否與TERT 基因突變共存等存在顯著差異。Silver 等[24]將121 例PTC 患者按腫瘤直徑分為兩組:直徑≤1 cm 組和直徑1.1~1.5 cm 組, 即甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma, PTMC) 組和小PTC 組,研究發(fā)現(xiàn)小PTC 組中BRAFV600E突變與LNM呈顯著相關(guān)(P=0.001 6),而PTMC 組中BRAFV600E突變與LNM 無關(guān)。Zha 等[25]也得出相似結(jié)論,腫瘤直徑>1 cm、BRAFV600E突變陽(yáng)性組LNM 發(fā)生率是腫瘤直徑≤1 cm、BRAFV600E突變陰性組的2.55 倍(P=0.036),調(diào)整年齡和性別后仍差異顯著。這些研究顯示尚未有充分證據(jù)將BRAFV600E突變納入PTMC 患者危險(xiǎn)分層,指導(dǎo)積極檢測(cè)(acute surveillance,AS)或手術(shù)方案的選擇。Wang 等[26]發(fā)現(xiàn)亞洲、歐洲和美洲PTC 患者中,BRAFV600E突變陽(yáng)性LNM 發(fā)生率分別是BRAFV600E突變陰性的1.24、 1.27、2.07 倍。Zhang 等[27]發(fā)現(xiàn)與白種人和亞洲人亞組相比,非洲亞組的這種關(guān)聯(lián)更為顯著(OR=5.96)。因此當(dāng)PTC 患者檢測(cè)到BRAFV600E突變陽(yáng)性時(shí),還應(yīng)考慮地理位置及種族影響,評(píng)估其LNM 狀態(tài)。

    3.2 RAS突變

    約30%的FTC 中存在RAS 突變,其中NRAS 突變較HRAS、KRAS 突變更常見,RAS 突變屬于弱驅(qū)動(dòng)突變,在良性甲狀腺腫瘤,如14%~48%的濾泡型腺瘤(follicular adenoma,F(xiàn)A) 中也很常見。迄今為止,很少有文獻(xiàn)討論RAS 突變與LNM 的關(guān)聯(lián),這可能與FTC 較少發(fā)生LNM,而多通過血行轉(zhuǎn)移有關(guān)。Medici 等[28]指出RAS 突變陽(yáng)性的結(jié)節(jié)無論是FA,還是FTC,均無包括LNM 在內(nèi)的侵襲性臨床病理特征,其中5 個(gè)樣本具有長(zhǎng)期前瞻性超聲隨訪(平均8.3 年),也均未顯示LNM 跡象,這提示雖然RAS 突變陽(yáng)性會(huì)增加結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險(xiǎn),但也均為低風(fēng)險(xiǎn)癌癥表型。Fukahori 等[29]報(bào)道的58 例FTC 中RAS 突變也均與LNM 無關(guān)(P=0.41)。

    3.3 TERT啟動(dòng)子基因突變

    TERT 啟動(dòng)子區(qū)域存在C228T 和C250T 兩個(gè)突變熱點(diǎn),TERT C228T 和C250T 突變?cè)赑TC、FTC 中的發(fā)生率分別為10%vs. 2%、30%vs. 5%[30]。Bae等[31]發(fā)現(xiàn)222 例DTC 患者中TERT 啟動(dòng)子突變陽(yáng)性與LNM (P=0.011)、側(cè)區(qū)LNM (P<0.001) 有顯著相關(guān)性,TERT 啟動(dòng)子突變主要出現(xiàn)在更具侵襲性的病例中,如存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、高細(xì)胞變體PTC、廣泛浸潤(rùn)型FTC 等,且TERT 啟動(dòng)子突變?cè)贐RAFV600E突變陽(yáng)性的PTC 中更為常見,但也有研究發(fā)現(xiàn)TERT 啟動(dòng)子突變與LNM 之間沒有顯著關(guān)聯(lián),這可能與研究中大多數(shù)患者沒有或僅進(jìn)行了有限的頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)、研究人群異質(zhì)性、患者數(shù)過少等有關(guān)。

    TERT 啟動(dòng)子突變與BRAFV600E或RAS 突變共存已被證實(shí)會(huì)增加DTC 侵襲性及不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn),但與LNM 的關(guān)系尚未產(chǎn)生定論。Xing 等[32]在507 例PTC 患者中同時(shí)檢測(cè)BRAFV600E和TERT C228T 突變,觀察到兩種突變均陰性、僅存在BRAFV600E突變和TERT C228T 突變,兩種突變共存組LNM 發(fā)生率分別為20.2%、42.4%、38.5%、63.6%,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),發(fā)現(xiàn)PTC 患者LNM 與BRAFV600E和TERT C228T 突變均有顯著關(guān)聯(lián),當(dāng)兩種突變共存時(shí),LNM 發(fā)生率更高且可顯著提示復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,在PTC 總體和CPTC 亞組分析研究中,這些結(jié)果均成立,且TERT C228T 與BRAF 突變也有顯著相關(guān)性,二者對(duì)PTC 患者LNM 與遠(yuǎn)期預(yù)后的影響具有增量和協(xié)同作用。這可能與BRAFV600E激活的MAPK 通路通過生成和增強(qiáng)ETS 因子與TERT 啟動(dòng)因子的相互作用,促進(jìn)TERT 基因的上調(diào)有關(guān)[33-34]。但Ren 等[35]通過對(duì)342 例PTC 患者進(jìn)行分子檢測(cè)發(fā)現(xiàn)TERT 啟動(dòng)子突變與BRAFV600E共存與中央?yún)^(qū)LNM、側(cè)區(qū)LNM、LNM 轉(zhuǎn)移枚數(shù)>5、累及或切除淋巴結(jié)數(shù)均無關(guān)。至于TERT 啟動(dòng)子突變和RAS 突變共存病例也沒有表現(xiàn)出LNM 跡象[29]。

    3.4 RET和NTRK重排

    PTC 與3 種不同的跨膜酪氨酸激酶基因重排有關(guān):RET、NTRK1 和NTRK3,RET 重排所得的嵌合基因被稱為RET/PTC,NTRK 重排所得的嵌合基因被稱為TRK,其產(chǎn)生的嵌合蛋白具備非配體依賴性激活的酪氨酸激酶活性。早期的一些研究認(rèn)為無法發(fā)現(xiàn)RET 重排與PTC 的任何臨床病理特征包括LNM 存在密切關(guān)聯(lián),相較之下RET/PTC3 通常使PTC 具備更有侵襲性的表型,但也與LNM 無關(guān),后來Zhou 等[36]在50 例PTC 患者中研究發(fā)現(xiàn),8 例存在RET 重排,且RET/PTC 與LNM 顯著相關(guān),RET/PTC 陽(yáng)性患者局部擴(kuò)散率和淋巴結(jié)受累率均高于RET/PTC 陰性病例,在5 例RET/PTC 和BRAFV600E突變共存患者中,相關(guān)性進(jìn)一步增強(qiáng),且RET/PTC 陽(yáng)性組NF-κB、IL-1β、IL-6、TNF-α、TGF-β 的表達(dá)增加,提示RET/PTC 可能增強(qiáng)NF-κB 的活性、炎癥介質(zhì)的表達(dá)和淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移。NTRK1/3 重排在成人PTC 中罕見,發(fā)生率為2.3%~6.7%,有限證據(jù)表明其可能與頻繁的LNM 相關(guān),Chu 等[37]在11 例NTRK重排甲狀腺癌患者中研究發(fā)現(xiàn),初診時(shí)所有患者原發(fā)病灶均具有多結(jié)節(jié)生長(zhǎng)模式,以廣泛的淋巴管浸潤(rùn)和頸部LNM 為特征。但由于RET 重排、NTRK 重排發(fā)生陽(yáng)性率太低、樣本量太小,這些結(jié)論仍需要更多的證據(jù)支持。

    3.5 基質(zhì)金屬蛋白酶家族(matrix metalloproteinase,MMP)

    MMP 中MMP-9 是腫瘤發(fā)生過程中基底膜降解、包膜外侵犯、侵襲性增強(qiáng)的關(guān)鍵性酶之一,Liu等[38]納入112 例PTC 患者,研究發(fā)現(xiàn)MMP-9 表達(dá)顯著上調(diào),且存在中央?yún)^(qū)LNM、側(cè)區(qū)LNM 或晚期腫瘤LNM (Ⅲ+Ⅳ) 的MMP-9 表達(dá)水平更高。Zhang等[39]發(fā)現(xiàn)PTC 伴與不伴L(zhǎng)NM 患者M(jìn)MP-9 表達(dá)強(qiáng)度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,MMP-9 的強(qiáng)表達(dá)(+++)主要見于伴有LNM 的PTC(80.95%,17/21)。Li 等[40]發(fā)現(xiàn)MMP-9 的mRNA 和蛋白表達(dá)水平與LNM 顯著相關(guān),同時(shí)TGF-β1、SNAI1 和MMP-9 蛋白表達(dá)之間存在顯著相關(guān)性,任何兩個(gè)或全部三個(gè)分子的同時(shí)表達(dá)與LNM 的相關(guān)性比單獨(dú)表達(dá)強(qiáng)。Bumber等[41]發(fā)現(xiàn)PTC 患者M(jìn)MP-1 和TIMP-1 表達(dá)水平與LNM 相關(guān),在側(cè)區(qū)LNM 組的表達(dá)水平最高,可被視為側(cè)區(qū)LNM 的預(yù)測(cè)因素,而MMP-2、MMP-9 的表達(dá)水平與側(cè)區(qū)LNM 無關(guān)。

    3.6 Ki-67

    Ki-67 增殖指數(shù)是細(xì)胞增殖的標(biāo)志物,被認(rèn)為是甲狀腺癌預(yù)后分類的可靠標(biāo)志物。Zhou 等[42]報(bào)道了108 例PTMC 中Ki-67 與中央?yún)^(qū)LNM 有顯著關(guān)聯(lián)(P<0.01),可作為判斷臨床進(jìn)展和判斷預(yù)后的重要指標(biāo)。Lei 等[43]研究發(fā)現(xiàn)PTC 患者中Ki-67 指數(shù)>3%與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(CLNM)顯著相關(guān),當(dāng)Ki-67指數(shù)>5%時(shí),更能提示CLNM 和更高的淋巴結(jié)受累率。Matsuse 等[44]和Aydogan 等[45]卻得出了直接相反的結(jié)果,即Ki-67 與LNM、臨床側(cè)區(qū)LNM(N1b)、病理證實(shí)的LNM(pN1)均無顯著相關(guān),只與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)。文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的不一致性可能與各研究中患者群體的Ki-67 增值指數(shù)范圍存在明顯差異。Matsuse 等[44]稱Ki-67 結(jié)合TERT 啟動(dòng)子或BRAFV600E突變雖與LNM 關(guān)聯(lián)缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,卻在預(yù)測(cè)PTC 復(fù)發(fā)方面表現(xiàn)出色,復(fù)發(fā)危險(xiǎn)比為6.225~8.8,因此需要更多研究發(fā)現(xiàn)Ki-67 與其他分子突變組合對(duì)LNM 的預(yù)測(cè)價(jià)值。

    3.7 其他分子標(biāo)志物

    血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C(VEGF-C)引導(dǎo)腫瘤相關(guān)淋巴管生長(zhǎng)并促進(jìn)循淋巴系統(tǒng)傳播,?elemetjev研究[46-47]發(fā)現(xiàn)PTC 患者中, VEGF-C 協(xié)同活性MMP-9 或survivin 蛋白的高水平表達(dá)與LNM 顯著相關(guān)(P<0.005),抑癌基因PTEN 丟失可誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞遷移和增殖從而促進(jìn)FTC 進(jìn)展[48],韓國(guó)一項(xiàng)研究[49]表明無論組織學(xué)亞型如何,PTEN 丟失都與LNM 相關(guān)(P=0.007)。半乳糖凝集素3(galectin 3,GAL3)在細(xì)胞黏附、腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用,研究發(fā)現(xiàn)GAL3 在PTC 原發(fā)病灶中高表達(dá)與LNM 顯著相關(guān),在LNM 病灶中卻低表達(dá),提示LNM 病灶中GAL3 下調(diào)可能是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞從原發(fā)病灶中釋放出來發(fā)生LNM 的原因。Yu 等[50]在60 例PTC 患者中抽取血標(biāo)本檢測(cè)GAL3 和環(huán)狀RNA(circular RNAs, circRNA) 中的circRNA-UMAD1,研究發(fā)現(xiàn)二者可作為協(xié)同外周血分子標(biāo)志物預(yù)測(cè)PTC 患者是否存在LNM,在有LNM 的PTC 患者外周血中,GAL3 和circRNA-UMAD1 表達(dá)均顯著升高,受試者工作特征曲線 (receiver operating characteristic, ROC) 下面積(the area under the curve ,AUC)為0.87,較單一標(biāo)志物預(yù)測(cè)LNM 的敏感度、特異度均有所增加。血漿和尿液外泌體蛋白含量豐富,Chen 等[51]研究發(fā)現(xiàn)血漿中兩種微小RNA(microRNA,miRNA),miR-6774-3p 和miR-6879-5p 對(duì)PTC 患者LNM 具有良好的診斷效率,其組合可使診斷預(yù)測(cè)效能進(jìn)一步提高。Huang 等[52]發(fā)現(xiàn)尿液中甲狀腺球蛋白(U-Ex-Tg)濃度升高與Ⅳ區(qū)LNM 相關(guān)。

    DTC 總體上來講是高度可治愈的,但仍有相當(dāng)一部分患者出現(xiàn)區(qū)域LNM,出現(xiàn)侵襲性腫瘤行為和高疾病復(fù)發(fā)率、病死率。目前,術(shù)前評(píng)估是否有區(qū)域LNM 主要通過影像學(xué)手段,或?qū)γ黠@腫大的淋巴結(jié)進(jìn)行粗針穿刺病理活檢,分子檢測(cè)無疑提供了一種無創(chuàng)、有可能會(huì)更加準(zhǔn)確敏感的新思路,雖然臨床研究數(shù)據(jù)目前仍存在矛盾和爭(zhēng)議點(diǎn),但聯(lián)合應(yīng)用幾種分子標(biāo)志物預(yù)測(cè)LNM 情況、亞組分析等研究正在開展,以期為臨床上DTC 淋巴結(jié)清掃問題提供解決新思路。

    利益沖突:所有作者均不存在利益沖突。

    作者貢獻(xiàn)聲明:趙小慧負(fù)責(zé)論文撰寫、文獻(xiàn)整理、文獻(xiàn)閱讀;安常明、李正江負(fù)責(zé)研究指導(dǎo)、研究設(shè)計(jì)與經(jīng)費(fèi)支持;魏明輝負(fù)責(zé)文獻(xiàn)整理、經(jīng)費(fèi)支持。

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