GLP-1 受體激動劑對2 型糖尿病患者的心血管保護(hù)作用及機(jī)制研究進(jìn)展

梁海麗，呂瑩

浙江省臺州醫(yī)院內(nèi)分泌科，浙江臺州 317000

糖尿病是因胰島素分泌絕對或相對不足以及靶組織細(xì)胞對胰島素敏感性降低，引起糖、蛋白、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂，臨床以高血糖為主要標(biāo)志，病情嚴(yán)重或應(yīng)激時可發(fā)生急性代謝紊亂如酮癥酸中毒等[1-2]。2 型糖尿病是糖尿病的常見類型，可由遺傳易感性、肥胖、胰島素抵抗、胰腺β細(xì)胞功能衰竭和胰高血糖素分泌過多或不當(dāng)?shù)榷喾N因素引起[3]。2 型糖尿病本身不會對機(jī)體造成較大危害，但若血糖控制不佳，長期處于高血糖狀態(tài)，可導(dǎo)致微小型及心血管病變等，引起高血壓、冠心病、腦卒中、心力衰竭、慢性腎臟病等[4]。因此，對于2型糖尿病患者的治療，不僅應(yīng)重視降糖效果，還應(yīng)加強(qiáng)心血管保護(hù)。外源性胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）是機(jī)體腸道L 細(xì)胞分泌的一種肽類激素，可促進(jìn)胰島β 細(xì)胞合成、分泌胰島素，同時還可促進(jìn)胰島β 細(xì)胞的增殖分化，抑制其走向細(xì)胞凋亡，從而起到保護(hù)胰島功能的作用，還具有抑制食欲和延緩胃排空的作用，通過這些作用共同達(dá)到降糖的效果，但人體內(nèi)產(chǎn)生的GLP-1 易被體內(nèi)的二肽基肽酶4 水解，半衰期很短（不到5min），但為2 型糖尿病患者的治療提供了新的理念[5-6]。GLP-1 受體激動劑是近年來新開發(fā)的降糖藥物，可通過食欲控制、促進(jìn)胰島素葡萄糖依賴性分泌、保護(hù)胰島功能、抑制胰高血糖素分泌等途徑取得降糖、減重的效果[7-8]。此外，GLP-1 受體激動劑還可通過增加心肌磷酸化蛋白激酶B 表達(dá)水平，起到改善心肌收縮和舒張功能，緩解心肌缺血，修復(fù)血管內(nèi)皮損傷等作用，達(dá)到保護(hù)心血管的目的，也使其成為2型糖尿病患者的常用降糖藥物[9]。

心血管疾病是機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)疾病的總稱，與血管炎癥、內(nèi)皮功能障礙及氧化應(yīng)激反應(yīng)等因素密切關(guān)系。而對于2 型糖尿病患者而言，若病情控制不佳，血糖長期居高不下，不僅增加血液黏稠度，影響心肌供血、供氧，還可引起血管炎癥、內(nèi)皮功能障礙及氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而誘發(fā)心血管病變[10-11]。GLP-1 受體激動劑對2 型糖尿病患者的心血管保護(hù)作用及機(jī)制如下。

1 GLP-1 受體激動劑對血脂、血壓的作用

2 型糖尿病患者受肝臟和脂肪細(xì)胞中的胰島素抵抗因素影響，體內(nèi)脂質(zhì)代謝酶活性異常降低，可引起血脂異常升高，加之2 型糖尿病患者常伴有肥胖，吃得多、活動少，脂質(zhì)合成增加等特點(diǎn)，因此，2 型糖尿病與高血脂具有直接關(guān)系[12]。且高血脂易導(dǎo)致斑塊形成斑塊兒，并沉積在血管壁，引起動脈粥樣硬化性心臟病，甚至腦血栓。此外，高血壓的發(fā)病機(jī)制為動脈硬化（動脈壁增厚變硬、管腔變窄、彈性降低，從而造成局部供血不足，繼而引起高血壓），而2 型糖尿病患者受高凝、高脂等因素影響，冠狀動脈血流儲備下降，多存在動脈硬化癥狀，因此，2 型糖尿病與高血壓具有直接關(guān)系[13]，因此對于2 型糖尿病患者而言，除降糖治療外，降脂、降壓治療同樣重要。

GLP-1 受體激動劑是腸道L 細(xì)胞分泌的腸促胰素，不僅能增強(qiáng)胰島素分泌，還可通過減少腸道對事物中脂質(zhì)的吸收，增強(qiáng)肝脂肪酸氧化等機(jī)制，減少2 型糖尿病患者餐后乳糜微粒產(chǎn)生量，進(jìn)而降低內(nèi)臟脂肪堆積[14]。而其顯著的降脂效果，可減輕高血脂癥對心血管病變的負(fù)面影響，降低心血管損傷及發(fā)生率。于軼楠等[15]的研究也證實(shí)，與門冬胰島素30 注射液相比，GLP-1 受體激動劑對2 型糖尿病患者在降低血糖、調(diào)節(jié)血脂及心血管保護(hù)方面獲益更多，值得臨床推廣。郭婉蓉等[16]的研究中也表明，GLP-1 受體激動劑可以緩解ob/ob 小鼠骨骼肌中的脂質(zhì)沉積，其作用可能與抑制脂質(zhì)合成和促進(jìn)脂質(zhì)分解相關(guān)，且該作用不依賴于體質(zhì)量的下降。

2 GLP-1 受體激動劑對血管內(nèi)皮的作用

血管內(nèi)皮作為動脈粥樣硬化的主要保護(hù)機(jī)制之一，是由多種內(nèi)皮源性血管物質(zhì)參與調(diào)節(jié)的，包括血管張力、血小板聚集以及平滑肌細(xì)胞增殖等多個過程，這對維持心臟血管的內(nèi)環(huán)境有相當(dāng)重要的作用。而在2 型糖尿病患者的大血管病變過程中，可通過抑制一氧化氮合成酶發(fā)揮作用減少一氧化氮的產(chǎn)生，使血管對內(nèi)皮依賴性擴(kuò)血管物質(zhì)反應(yīng)受損，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞功能可受糖代謝紊亂，甚至微血管病變，使血管對內(nèi)皮依賴性擴(kuò)血管物質(zhì)反應(yīng)受損。而隨著血管內(nèi)皮功能的長期紊亂，可促進(jìn)巨噬細(xì)胞中攝取氧化型低密度脂蛋白，并提高膽固醇?；D(zhuǎn)移酶的功能從而誘導(dǎo)其細(xì)胞吞噬大量脂質(zhì)，造成膽固醇酯沉積，自此巨噬細(xì)胞逐漸轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，若不及時控制病情可發(fā)展為動脈粥樣硬化，誘發(fā)心血管疾病[17-18]。

而GLP-1 受體激動劑可通過減少血管受損后的內(nèi)膜細(xì)胞增生和平滑肌細(xì)胞的活化增殖，阻斷巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞的進(jìn)程，從而降低氧化型低密度脂蛋白誘導(dǎo)的膽固醇在巨噬細(xì)胞中的沉積，進(jìn)而起到抑制動脈粥樣硬化生成的作用，并以此降低心血管并發(fā)癥發(fā)生率。再聯(lián)合GLP-1 受體激動劑通過環(huán)狀一磷酸鳥苷激活一氧化氮取得的降壓效果，可起到增強(qiáng)葡萄糖攝取、增加冠狀動脈血流、保護(hù)心肌的作用。同時，GLP-1 受體激動劑還可激活內(nèi)皮細(xì)胞，減少細(xì)胞間黏附分子-1，活化腺苷酸激活蛋白激酶，進(jìn)一步增加一氧化氮生成和擴(kuò)張冠脈血管，進(jìn)而取得修復(fù)受損血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用[19-20]。其次，GLP-1 受體激動劑可緩解腫瘤壞死因子-α 所介導(dǎo)的纖溶酶原激活物抑制因子的表達(dá)，抑制平滑肌細(xì)胞增殖及高糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，還可刺激一氧化氮的產(chǎn)生及促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增生，穩(wěn)定內(nèi)皮環(huán)境、減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷，進(jìn)而延緩動脈粥樣硬化的進(jìn)程，對規(guī)避心血管疾病具有重要意義。隋春華等[21]就GLP-1 類似物對2 型糖尿病SD 大鼠糖、脂代謝和血管超微結(jié)構(gòu)的影響研究中也顯示，GLP-1 類似物能改善糖尿病大鼠血管超微結(jié)構(gòu)，從而改善其功能，表明GLP-1 受體激動劑可通過改善2 型糖尿病患者紊亂的血管內(nèi)皮功能，提高對心血管的保護(hù)作用，減少心血管事件發(fā)生。

3 GLP-1 受體激動劑對其他心血管危險因素的作用

除高脂、高壓及血管內(nèi)皮功能紊亂等因素外，心肌缺血、心肌細(xì)胞凋亡、心肌代謝紊亂等也是誘發(fā)心血管疾病的常見因素，同時2 型糖尿病隨著病情持續(xù)進(jìn)展，心肌缺血、心肌細(xì)胞凋亡、心肌代謝紊亂等心血管疾病也為其不可避免的并發(fā)癥表現(xiàn)。

GLP-1 受體激動劑具有降壓、降脂的作用，可在減輕動脈粥樣硬化、減少體內(nèi)脂肪、提高運(yùn)動耐力的同時，減輕心肌負(fù)荷，修復(fù)受損心肌細(xì)胞，糾正心肌代謝紊亂[21]。其次，GLP-1 受體激動劑通過對線粒體直接和間接作用上調(diào)GLP-1 受體在心肌細(xì)胞膜中的表達(dá)，在脂肪酸氧化和能量消耗的同時，增強(qiáng)心肌細(xì)胞抗凋亡及氧化的功能，并以此減輕心肌炎癥，增加心肌葡萄糖攝取量，進(jìn)而保護(hù)心肌功能，還可通過激活Epac-1/Akt 信號通路，抑制棕櫚酸酯、孢菌素和神經(jīng)酰胺等表達(dá)，發(fā)揮抗心肌細(xì)胞凋亡的作用[22]。此外，GLP-1 受體激動劑的降壓、降脂效果，可增加心肌血液灌注，增加心肌對葡萄糖的攝取，進(jìn)而取得保護(hù)心肌細(xì)胞線粒體功能、糾正心肌代謝紊亂、抑制心肌細(xì)胞凋亡及炎癥等效果。

4 展望

糖尿病是一組由遺傳和環(huán)境因素相互作用而引起的臨床綜合征，主要分為1 型（體內(nèi)胰島素水平絕對不足，造成的血糖升高，且胰島素水平非常低，分泌無高峰，不足以用來降低快速升高的血糖，常需要胰島素治療）、2 型（胰島β 細(xì)胞功能分泌胰島素相對不足，或患者存在高胰島素血癥，胰島素抵抗的狀況，使胰島素功能造成損傷，不足以降低升高的血糖）及妊娠期（是指妊娠期間首次出現(xiàn)或發(fā)現(xiàn)的糖耐量異常，主要與妊娠階段，胎盤大量分泌的泌乳素、孕酮、雌二醇等具有胰島素對抗作用的基礎(chǔ)有關(guān)），其中以2 型最為常見，可發(fā)于任何年齡段，但以中老年人群較為常見，隨著近年來老年人群基數(shù)的快速增長，使2 型糖尿病成為全球當(dāng)前主要的并快速增長的健康問題。當(dāng)前臨床對于2 型糖尿病患者尚無特效治療方案，多以長期服用降糖藥物、科學(xué)飲食及健康生活等方式進(jìn)行綜合治療，以此控制血糖處于穩(wěn)定、正常的情況。

心血管疾病是循環(huán)系統(tǒng)的疾病，包括心臟、動脈、靜脈和毛細(xì)血管疾病，具有較高的致殘率和死亡率。2 型糖尿病是由患者胰島素抵抗，胰島素分泌相對不足所導(dǎo)致的血糖升高，若不及時控制可導(dǎo)致高血壓、冠心病、腦卒中、心力衰竭等心血管疾病。因此，重視2 型糖尿病患者的血管并發(fā)癥防治對改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后十分重要[23]。GLP-1 受體激動劑作為新型降糖藥物，其特有的安全高效作用機(jī)制，不僅可通過降糖、降脂、降壓、控制體質(zhì)量、改善血管內(nèi)皮功能等作用，取得較好的疾病控制效果，延緩疾病發(fā)展進(jìn)程，且其在降糖基礎(chǔ)上的通過抗血管平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，降低氧化應(yīng)激，促進(jìn)一氧化氮生成增加等作用，增加微血管血流，起到保護(hù)心血管的作用。但當(dāng)前就GLP-1 受體激動劑發(fā)揮其心血管保護(hù)作用的分子機(jī)制還需要更多的基礎(chǔ)研究去支持，可以此開展深入研究。