腫瘤治療相關(guān)口腔黏膜炎的中西醫(yī)防治進(jìn)展

付媛，陳志爐

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，浙江杭州 310053；2.浙江省立同德醫(yī)院血液科，浙江杭州 310012

口腔黏膜炎（oral mucositis，OM）是抗腫瘤治療中常見的并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為口腔黏膜炎癥性或潰瘍性病變，可引起口腔疼痛，甚至繼發(fā)感染等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至可能延長腫瘤治療周期、被迫減少藥物劑量，從而降低腫瘤治療效果，因此OM 的預(yù)防與治療應(yīng)貫穿于腫瘤治療的全過程。目前西醫(yī)主要以鎮(zhèn)痛、抗炎、保護(hù)黏膜、促進(jìn)愈合等對癥治療為主，效果因人而異，且臨床上不良反應(yīng)較多。而中醫(yī)以整體觀念、未病先防為原則，在辨證基礎(chǔ)上施治，在防治的同時保護(hù)機(jī)體正氣，具有其獨(dú)特優(yōu)勢。腫瘤治療相關(guān)OM 的發(fā)生嚴(yán)重影響腫瘤患者的預(yù)后，積極預(yù)防、早期干預(yù)能減輕患者痛苦，提高治療依從性。如何將中西醫(yī)優(yōu)勢結(jié)合，在腫瘤治療相關(guān)OM 的治療中發(fā)揮最大效能，為患者制定個體化、精準(zhǔn)化、高效化的防治方案值得深入研究。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對腫瘤治療相關(guān)OM 的研究

1.1 腫瘤治療相關(guān)OM 的危險因素

腫瘤治療相關(guān)OM 的危險因素主要包括自身因素及治療相關(guān)因素，自身因素主要包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、遺傳易感性及口腔環(huán)境，此外吸煙、飲酒等不良生活習(xí)慣以及慢性疾病也會引起腫瘤治療相關(guān)OM的發(fā)生[1]。治療相關(guān)因素與腫瘤治療相關(guān)OM的發(fā)生以及嚴(yán)重程度密切相關(guān)，包括治療方案的選擇，藥物及輻射劑量的大小等。約40%的患者在接受常規(guī)劑量化療后會發(fā)生OM，而在接受放療或放化療后比例可上升至59.4%～100%[2]，接受造血干細(xì)胞移植的患者中，OM 的發(fā)生率約為71%[3]?；熛嚓P(guān)性口腔炎（chemotherapy-induced oral mucositis，CTOM）通常在化療開始后4～7d 內(nèi)發(fā)生，10～14d 達(dá)到高峰。放療相關(guān)性口腔黏膜炎（radiotherapy-induced oral mucositis，RTOM）通常在治療開始后13～15d 出現(xiàn)，治療結(jié)束后3～4 周痊愈[4]。靶向或免疫治療所引起的OM 常與藥物選擇有關(guān)，其中表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑在腫瘤治療中應(yīng)用廣泛，所引起的OM常在用藥后的第1～8 周發(fā)生，發(fā)生率約13%～72.1%[5]，且易引發(fā)真菌或單純皰疹病毒感染，因此需要早期預(yù)防及治療。

1.2 腫瘤治療相關(guān)OM 的發(fā)病機(jī)制

腫瘤治療相關(guān)OM 的發(fā)生發(fā)展包括起始期、初始損傷反應(yīng)期、信號放大期、潰瘍期和愈合期5 個階段。起初由于抗腫瘤藥物或放射線直接損傷細(xì)胞DNA，使基底層上皮細(xì)胞增殖能力破壞，同時產(chǎn)生自由基，激活轉(zhuǎn)錄因子，使促炎細(xì)胞因子、細(xì)胞因子調(diào)節(jié)劑、黏附分子、應(yīng)激反應(yīng)和基質(zhì)金屬蛋白酶產(chǎn)生，造成組織損傷和細(xì)胞凋亡，進(jìn)而使上皮變薄和口腔黏膜破壞。促炎細(xì)胞因子還可以通過正反饋機(jī)制引起炎癥級聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)一步加重組織損傷，逐步形成潰瘍?？谇火つね暾云茐模?xì)菌更易定植，其代謝產(chǎn)物會擴(kuò)大口腔黏膜的損傷，并刺激促炎細(xì)胞因子的額外釋放，加速繼發(fā)性感染?？鼓[瘤治療結(jié)束后，黏膜下層細(xì)胞外基質(zhì)和間質(zhì)信號啟動，促進(jìn)上皮細(xì)胞移行、增殖、分化，使黏膜修復(fù)愈合[6]。

1.3 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對腫瘤治療相關(guān)OM 的防治進(jìn)展

目前針對腫瘤治療相關(guān)OM 的治療尚無特效藥，主要以預(yù)防、口腔護(hù)理以及對癥支持治療如止痛、抗炎、保護(hù)黏膜、促進(jìn)愈合為主。

1.3.1 口腔預(yù)防及護(hù)理 治療前及治療期間應(yīng)定時進(jìn)行口腔檢查，評估口腔環(huán)境，改善口腔衛(wèi)生。治療期間要注意戒煙戒酒，避免辛辣刺激及粗糙堅硬的食物，多進(jìn)食高蛋白、高營養(yǎng)的清淡軟食及新鮮蔬果，及時去除殘根殘冠，使用柔軟牙刷及不含氟的牙膏，飯后及時使用溫和漱口水漱口，鼓勵患者多喝水或使用人工唾液等產(chǎn)品保持口腔黏膜濕潤。有效的口腔護(hù)理能提高患者依從性，在一定程度上起到預(yù)防或治療腫瘤治療相關(guān)OM 的作用，但其有效性需要有效、科學(xué)、高質(zhì)量臨床研究去證實。

1.3.2 腫瘤治療相關(guān)OM 的藥物治療

1.3.2.1 生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑 主要包括重組人表皮生長因子（recombinant human epidermal growth factor，rhEGF）、粒細(xì)胞－巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte-macro-phage colony stimulating factor，GM-CSF）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子、白細(xì)胞介素-11等。國外一項局部rhEGF 治療強(qiáng)化化療聯(lián)合造血干細(xì)胞移植所致OM 的Ⅱ期隨機(jī)對照研究表明，rhEGF 組阿片類鎮(zhèn)痛藥的使用時間及累積劑量低于安慰劑組，但是OM 發(fā)生率與持續(xù)時間無明顯區(qū)別[7]。rhEGF 與GM-CSF 聯(lián)合使用，可以明顯提高臨床療效，降低口腔pH 值和疼痛程度[8]。一項納入40 例RTOM 患者的研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素-11 治療RTOM 的有效率為97.5%，能明顯減輕患者口腔黏膜損傷情況及疼痛狀況[9]。生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑在一定程度上能促進(jìn)口腔黏膜的修復(fù)，但并不能有效預(yù)防腫瘤治療相關(guān)OM 的發(fā)生。

1.3.2.2 糖皮質(zhì)激素 含激素類的漱口液或噴霧有加速潰瘍愈合、抗炎、止痛、抗過敏的作用。國外一項針對60 例RTOM 患者放療期間同步應(yīng)用曲安奈德的研究發(fā)現(xiàn)，含50mg 曲安奈德的貼膜每日4 次貼于患處能降低患者的黏膜炎分級和疼痛評分[10]。此外，地塞米松在臨床上也常配合其他制劑治療腫瘤治療相關(guān)OM[11]。激素類藥物抗炎止痛效果顯著，但長時間使用可能會繼發(fā)感染。

1.3.2.3 抗感染 腫瘤治療相關(guān)OM 造成的黏膜損傷可能會導(dǎo)致細(xì)菌定植和繼發(fā)二重真菌感染，加重腫瘤治療相關(guān)OM 的嚴(yán)重程度。賈淑媛[11]一項針對78 例含5-氟尿嘧啶化療方案治療中晚期結(jié)腸癌患者CTOM 的研究顯示，治療組使用混合漱口液（生理鹽水500ml、利多卡因200mg、慶大霉素16 萬U 和地塞米松10mg）總有效率達(dá)100%，同時CTOM 分級及口腔菌落屬均明顯下降，治愈時間明顯縮短。氟康唑為廣譜抗真菌藥，能夠抑制口腔真菌的繁殖，常用于治療放射線真菌感染，聯(lián)合碳酸氫鈉漱口液能顯著降低鼻咽癌患者口腔白斑面積，改善口腔環(huán)境[12]?？股啬軞⑺揽谇粌?nèi)細(xì)菌，減輕炎癥，因此，有效的抗感染治療有利于加速腫瘤治療相關(guān)OM 的愈合。

1.3.2.4 鎮(zhèn)痛劑 腫瘤治療相關(guān)OM 疼痛常嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和治療進(jìn)程，使用鎮(zhèn)痛藥物能明顯提高患者的依從性。針對輕中度疼痛可予局部麻醉劑，如利多卡因溶液或凝膠；對于中重度疼痛，MASCC/ISOO 推薦或建議使用阿片類藥物[13]，如嗎啡、芬太尼、羥考酮、美沙酮等。奧施康定止痛效果迅速，但常會引起惡心嘔吐、便秘、尿潴留、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性等不良反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，加巴噴丁聯(lián)合奧施康定治療RTOM 止痛效果明顯，且不良反應(yīng)發(fā)生率降低[14]。目前阿片類藥物針對腫瘤治療相關(guān)OM 的治療多為全身用藥，不良反應(yīng)較多，不可以長期使用。

1.3.2.5 黏膜保護(hù)劑 常用的口腔黏膜保護(hù)劑有口腔凝膠、磷酸鈣、氨基酸、口腔潰瘍防護(hù)劑、硫糖鋁等。硫糖鋁有保護(hù)潰瘍面、促進(jìn)潰瘍愈合的作用，AlA 等[15]研究發(fā)現(xiàn)硫糖鋁能降低胃腸道惡性腫瘤患者5-Fu 誘導(dǎo)的OM 的頻率和嚴(yán)重程度?？谇荒z能在潰瘍面形成一層保護(hù)膜，作為機(jī)械屏障發(fā)揮局部鎮(zhèn)痛作用[16]。谷氨酰胺是一種來源于飲食的必需氨基酸，能直接促進(jìn)傷口愈合，參與組織修復(fù)的過程，能顯著降低放化療期間OM 的發(fā)生率及嚴(yán)重程度[17]。因此，在抗腫瘤治療同時預(yù)防性使用口腔黏膜保護(hù)劑能減少腫瘤治療相關(guān)OM 的發(fā)生。

1.3.3 腫瘤治療相關(guān)OM 的非藥物治療

1.3.3.1 低溫冷療法 低溫冷療法是指運(yùn)用低于口腔溫度的物質(zhì)降低局部組織溫度，促進(jìn)血管收縮，減少口腔黏膜血流量，降低抗腫瘤藥物對口腔黏膜的細(xì)胞毒性，減輕疼痛，控制炎癥擴(kuò)散，進(jìn)而減少腫瘤治療相關(guān)OM 的發(fā)生。國外一項研究表明，口腔低溫冷療法能有效降低接受5-Fu 化療患者CTOM的疼痛及嚴(yán)重程度[18]。陳衛(wèi)宏等[19]的Meta 分析結(jié)果表明,冷凍療法有助于降低頭頸癌患者CTOM 的發(fā)生率及嚴(yán)重程度?，F(xiàn)代藥理學(xué)證明，蘆薈中的多種活性成分有提高免疫力，抗感染消炎的作用，而冰凍蘆薈漱口液能有效防治鼻咽癌放療患者的口腔黏膜損傷[20]?？谇坏蜏乩浏煼ú僮骱啽?，不良反應(yīng)少，患者易于接受，值得臨床推廣。

1.3.3.2 光生物調(diào)節(jié)（photobiomodulation therapy，PBMT）又稱低能量激光療法（low level laser therapy）者黏膜正常率（72.7%）遠(yuǎn)高于對照組（20.0%）[21]。Gantam 等[22]的試驗證實PBMT 能有效降低RTOM的嚴(yán)重程度，減少鎮(zhèn)痛藥的使用。PBMT 作為一種非侵入性防治手段，能有效預(yù)防腫瘤治療相關(guān)OM的發(fā)生，降低其嚴(yán)重程度，但其用法、波長及作用時間尚未統(tǒng)一，仍需更多臨床研究去證實。

1.3.3.3 天然產(chǎn)物 純天然蜂蜜含有許多抗細(xì)菌生長的酶，有獨(dú)特的抗菌優(yōu)勢，在防治OM、促進(jìn)創(chuàng)口愈合、減輕疼痛等方面有一定療效。方穎等[23]研究發(fā)現(xiàn)蜂蜜能降低惡性血液病患者CTOM 的發(fā)生率。Yang 等[24]通過Meta 分析得出，純天然蜂蜜能顯著縮短腫瘤治療相關(guān)OM 的發(fā)病時間。蜂蜜在預(yù)防和治療腫瘤治療相關(guān)OM 上有一定療效，但目前研究尚少，未來需要開展更多多中心、大樣本臨床試驗去證實其有效性。

2 對腫瘤治療相關(guān)OM 的認(rèn)識

2.1 古代醫(yī)家對OM 病名及病因病機(jī)的認(rèn)識

口腔黏膜炎可歸屬于中醫(yī)學(xué)中“口瘡”、“口糜”、“口瘍”等范疇。古代醫(yī)家認(rèn)為五臟中“心氣通于舌，脾氣通于口”；而在經(jīng)絡(luò)循行中，足太陰脾經(jīng)“連舌本，散舌下”，手少陰心經(jīng)“上挾咽”，足陽明胃經(jīng)“入上齒中，還出挾口，環(huán)唇”，足少陰腎經(jīng)“循喉嚨，挾舌本”，足厥陰肝經(jīng)“下頰里，環(huán)唇內(nèi)”，因此，心肝脾腎諸經(jīng)受邪，兼可使“火熱”循經(jīng)上蒸，發(fā)為口瘡?！吨T病源候論·口舌瘡候》便記載“腑臟熱盛，熱乘心脾，氣沖于口與舌，故令口舌生瘡也?！睆?qiáng)調(diào)了口瘡發(fā)病多為心脾熱盛，上攻口舌所致；《圣濟(jì)總錄》記載“口瘡者，由心脾有熱氣沖上焦，熏發(fā)口舌，故作瘡也，又有胃氣弱，谷氣少，虛陽上發(fā)而為口瘡者。”指出口瘡之病有虛有實?！恶T氏錦囊秘錄》曰：“口糜者，因心脾受熱，郁火熏蒸。其脈則洪大有力，而為實熱者也。更有脾元中氣不足，不能按納下焦陰火，以致口糜生瘡?！泵鞔_論述了氣虛、陰虛也可導(dǎo)致口瘡發(fā)生?？诏彶∫虿C(jī)多為火熱上攻口舌，為虛、為實，其病位主要在心脾，其次肝胃腎，當(dāng)以調(diào)理臟腑氣血陰陽為治則。

2.2 當(dāng)代醫(yī)家對腫瘤治療相關(guān)OM 的認(rèn)識

現(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為，抗腫瘤藥物屬藥毒，其性炎熱，直接耗傷人體氣血津液，而放射線為火熱毒邪，易耗氣傷陰，化火灼津。腫瘤患者多正虛邪實，抗邪無力，放化療及靶向治療攻伐之力過甚，易損傷臟腑，五臟失調(diào)，邪郁日久化熱，火氣燔灼，發(fā)為口瘡。其病性屬火邪，有虛實之分，張艷紅等[25]指出實火多與心、脾、胃有關(guān)，虛火多以脾、腎為主，將治火貫穿口瘡治療始終，重視調(diào)理脾胃、調(diào)和氣血，同時配伍生肌收斂達(dá)到內(nèi)外同治的目的。葉鑫鑫等[26]長期臨證中總結(jié)，腫瘤治療后患者的口腔潰瘍多虛實夾雜，實則病在陽明，宜清陽明火，虛則病在太陰，宜滋陰降火。劉嫦[27]認(rèn)為腫瘤患者正虛邪盛，而藥毒易傷及脾胃，提倡從脾論治口瘡，指出不可過用寒涼之劑，以免損傷脾之陽氣。腫瘤治療相關(guān)OM 雖表現(xiàn)為局部火熱之證，但兼因氣血陰陽失調(diào)所致，故治療時不可妄用苦寒清熱之品，實火宜清宜瀉，虛火宜降宜補(bǔ)，同時應(yīng)注重調(diào)和氣血，顧護(hù)脾胃。

2.3 中醫(yī)對腫瘤治療相關(guān)OM 的治療進(jìn)展

2.3.1 瀉火解毒 瀉火解毒法多用于治療熱毒熾盛之實火，表現(xiàn)為口瘡紅腫，疼痛劇烈，心煩失眠，口干口臭，舌紅苔黃，脈數(shù)。仙方活命飲是瘡瘍之圣藥，有清熱解毒，消腫散結(jié)，活血止痛之功效。汪躍平等[28]發(fā)現(xiàn)仙方活命飲治療RTOM 的療效優(yōu)于西帕依固齦液及葡萄糖酸洗必泰液。尤海玲等[29]以“酸寒清大熱法”為治則，運(yùn)用地榆散治療腫瘤治療相關(guān)OM 療效顯著，且減少了抗生素及白蛋白的使用，提高了患者的生活質(zhì)量。劉云霞等[30]對比三草愈瘍湯（生甘草、夏枯草、紫草、薄荷組成）與康復(fù)新液對骨肉瘤患者大劑量甲氨蝶呤化療后OM的防治作用時發(fā)現(xiàn)，使用三草愈瘍湯漱口的治療組有效率（93.75%）明顯高于對照組（70.59%），且治療組CTOM 持續(xù)時間（4.63±3.07）d 顯著短于對照組（7.00±4.06）d，并在提高臨床療效、改善預(yù)后等方面療效顯著。此外，玉女煎、黃連解毒湯、冰硼散、瀉黃散等清熱、瀉火、解毒代表方在腫瘤治療相關(guān)OM 中亦有其獨(dú)特優(yōu)勢，但應(yīng)注意苦寒之品不可久用，以免傷及脾胃。

2.3.2 調(diào)和脾胃 抗腫瘤藥物攻伐之力過甚，極易損傷中陽，脾胃虛弱，氣機(jī)阻滯，可致上火之口瘡。補(bǔ)中益氣湯具有補(bǔ)氣升陽，潛降陰火的功效。高秀飛等[31]運(yùn)用補(bǔ)中益氣湯治療乳腺癌放化療期OM 臨床有效率達(dá)92.5%,可以提高患者對放化療的耐受性。甘草瀉心湯主平調(diào)寒熱，調(diào)和脾胃，常用于治療口瘡之寒熱錯雜證。柳冬兵等[32]研究發(fā)現(xiàn)甘草瀉心湯能有效縮短CTOM 患者口腔黏膜愈合時間，同時能降低炎癥細(xì)胞因子濃度，改善口腔微生物菌群。

2.3.3 滋陰清熱 腫瘤證多屬本虛標(biāo)實，藥毒傷及脾胃，運(yùn)化失司，陰火內(nèi)生，虛火上炎，致口瘡加重。麥冬、太子參、山藥、玉竹等中藥有養(yǎng)陰清熱，生津潤燥之功效，故臨床多用此治療口瘡之陰虛燥熱證。薛曉光等[33]在西藥漱口液基礎(chǔ)上加用自擬參麥清熱滋陰方（太子參20g，麥冬20g，北沙參20g，玉竹20g，胖大海15g，木蝴蝶15g）可以減輕RTOM的嚴(yán)重程度，縮短OM 恢復(fù)時間。王超然等[34]發(fā)現(xiàn)滋陰清熱方能延遲RTOM 出現(xiàn)時間，治療有效率明顯高于西醫(yī)常規(guī)治療，并且降低了Ⅱ～Ⅳ級OM 發(fā)生率。預(yù)防性使用滋陰清熱方能顯著降低腫瘤治療相關(guān)OM 的發(fā)生率，緩解疼痛。

2.3.4 引火歸元 腫瘤患者多已久病及腎，而化療、靶向藥物及放射線多為火熱之邪，易傳變?nèi)肜?，耗傷氣陰，致失陰陽失衡，腎精虧損，陰不潛陽，虛火上炎；或久病傷陰，陰損及陽，腎精虧虛，不能安守陽氣而致虛陽上浮。引火歸元法即通過滋補(bǔ)肝腎、溫補(bǔ)腎陽來潛陽補(bǔ)陰，使無根外越之虛火歸于本位。清朝陳士鐸所創(chuàng)引火湯是滋補(bǔ)腎水，引火歸元之名方。李自全[35]研究發(fā)現(xiàn)，引火湯治療RTOM患者相比外噴表皮生長因子聯(lián)合口服康復(fù)新液而言，起效更快，療效明顯。陰病日久傷陽，陽根不健，易形成無根之妄火。潛陽封髓丹方善治腎元虧損,無力攝納相火所致的虛陽上浮之證。葉津津等[36]一項治療虛陽上越證型乳腺癌患者CTOM 的研究發(fā)現(xiàn)，使用潛陽封髓丹方的研究組總有效率（92.00%）明顯高于對照組（慶大霉素含漱液漱口結(jié)合服用維生素B2片）有效率（68.00%），且疼痛評分低于對照組，其他醫(yī)家亦善用肉蓯蓉、菟絲子、淫羊藿等溫補(bǔ)腎陽，使下焦陽氣得充，上焦浮越的虛陽回歸本位。

3 討論

口腔黏膜炎是抗腫瘤治療中最常見的并發(fā)癥，由多種因素互相作用導(dǎo)致，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量與腫瘤治療效果。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要以預(yù)防、加強(qiáng)口腔護(hù)理以及對癥支持治療如止痛、抗炎、保護(hù)黏膜、促進(jìn)愈合為主，目前許多國外臨床試驗以其發(fā)病機(jī)制為基礎(chǔ)進(jìn)行深入研究，雖取得了相應(yīng)療效，但是諸多的不良反應(yīng)以及昂貴的治療費(fèi)用導(dǎo)致其難以進(jìn)一步普及大眾。而中醫(yī)基于整體觀念、辨證論治的指導(dǎo)原則，指出腫瘤患者正氣本虛，藥毒進(jìn)一步傷及脾胃，造成臟腑功能失調(diào)而引發(fā)本病，病性多虛實夾雜，病位主要在心脾，其次肝胃腎，治則當(dāng)以調(diào)理臟腑氣血陰陽為主，常運(yùn)用瀉火解毒、調(diào)和脾胃、滋陰清熱、引火歸元等方法治療。目前臨床研究中發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療簡便效廉，在減輕潰瘍疼痛、促進(jìn)黏膜愈合中療效明顯優(yōu)于單純西醫(yī)治療，但目前研究多基于小樣本臨床數(shù)據(jù)開展，其作用機(jī)制及遠(yuǎn)期不良反應(yīng)尚不明確，需要高質(zhì)量臨床研究驗證其療效。中西醫(yī)治療各有優(yōu)點(diǎn)，如何有效結(jié)合、充分發(fā)揮兩者優(yōu)勢需要進(jìn)一步探討，以期為腫瘤治療相關(guān)OM 的診治提供更好的指導(dǎo)。