從絡(luò)病理論認識腫瘤新生血管

王一然，李晶，2

1.河北醫(yī)科大學(xué)，河北 石家莊 050011； 2.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院，河北 石家莊050011

絡(luò)，指絡(luò)脈，其較經(jīng)脈細小，網(wǎng)絡(luò)全身，使循行于經(jīng)脈的氣血由線性灌注擴展為面性彌散，從而發(fā)揮對于整個機體的滲灌濡養(yǎng)作用，構(gòu)成維持生命機體功能活動的內(nèi)環(huán)境[1]。絡(luò)病是基于絡(luò)脈而發(fā)生，是絡(luò)脈功能和(或)結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致的病變[2]。絡(luò)病在形態(tài)和功能上與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的微血管與微循環(huán)相似。腫瘤新生血管與正常血管相比，其在生成方式、結(jié)構(gòu)和功能方面均異常，當絡(luò)脈發(fā)生病變時，可導(dǎo)致絡(luò)脈滋生、絡(luò)脈瘀阻[3]、絡(luò)氣虧虛[4]、絡(luò)氣不固等病理表現(xiàn)。

腫瘤新生血管的形成有利于實體瘤的生長和轉(zhuǎn)移。筆者根據(jù)絡(luò)病理論探究腫瘤的生長與腫瘤新生血管的相關(guān)性，以期為腫瘤新生血管的治療提供新的方法和思路。

1 亢盛的生成方式導(dǎo)致絡(luò)脈滋生

血管生成受促進血管與抑制血管生成因子之間的平衡調(diào)控，即“血管生成開關(guān)”[5]。腫瘤細胞可分泌大量促血管生成因子，從而使抑制血管生成因子相對減少，打破了正常的血管調(diào)控機制，促使血管內(nèi)皮細胞由休止狀態(tài)變?yōu)榭焖僭鲋碃顟B(tài)。

當腫瘤細胞分泌的促血管生成因子作用于絡(luò)脈，可導(dǎo)致“絡(luò)脈滋生”。《素問·六微旨大論》載：“亢則害，承乃制，制則生化，外列盛衰，生化大病[6]”。五行中，事物有生化一面，也有克制一面。若有生無克，勢必亢盛之極而為害，致使平衡遭到破壞，產(chǎn)生一系列變亂，因此必須抵御這種亢盛之氣，令其節(jié)制，即“亢害承制”。由于絡(luò)脈滋生導(dǎo)致“盛絡(luò)[7]”形成。《靈樞·根結(jié)》云：“此所謂十二經(jīng)者，盛絡(luò)皆當取之[7-8]”。《靈樞·脈度》云：“絡(luò)之別者為孫，盛而血者疾誅之[8]”。由此可見，“盛絡(luò)”的形成，使腫瘤新生血管生成速度快、數(shù)量多，其為腫瘤組織的生長供血供氧。

2 無序迂曲的結(jié)構(gòu)特點形成絡(luò)脈瘀阻、絡(luò)氣虧虛

《靈樞·刺節(jié)真邪》云：“六經(jīng)調(diào)者，謂之不病，雖病，謂之自己也。一經(jīng)上實下虛而不通者，此必有橫絡(luò)盛加于大經(jīng)，令之不通，視而瀉之，此所謂解結(jié)也”。此處的“橫絡(luò)”[7-8]是指縱橫交錯、分布異常的絡(luò)脈，類似于腫瘤新生血管高度無序、迂曲的解剖結(jié)構(gòu)特點。

結(jié)構(gòu)影響功能，腫瘤新生血管無序、迂曲的異常結(jié)構(gòu)可增加血流阻力，導(dǎo)致血流紊亂，出現(xiàn)低血流灌注區(qū)，形成灌注性低氧[9]。而低氧的微環(huán)境又可進一步促進腫瘤血管的形成，有利于腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。高度無序、迂曲的結(jié)構(gòu)易導(dǎo)致血流停滯不行而瘀阻，符合絡(luò)病“易滯易瘀”[4]的病機特點。絡(luò)脈結(jié)構(gòu)細小、細窄迂曲，易致絡(luò)中血液運行不暢，血行滯澀，瘀而不通，久則“絡(luò)脈瘀阻”。因瘀而不通，瘀血于內(nèi)，導(dǎo)致新血不生，血衰則氣少[10]，瘀血阻礙生化之機，由此“瘀而致虛”，形成絡(luò)氣虧虛。氣虛引起氣的升降出入失常、氣機紊亂，且因虛而致郁滯、瘀阻，進一步導(dǎo)致絡(luò)氣虛滯[4]，久而發(fā)展成絡(luò)脈瘀阻。

腫瘤新生血管高度無序、迂曲的結(jié)構(gòu)特點，導(dǎo)致血流紊亂，形成低血流灌注區(qū)，導(dǎo)致灌注性低氧，形成以絡(luò)氣虧虛為表現(xiàn)的“虛絡(luò)”[7]及以絡(luò)脈瘀阻為表現(xiàn)的“瘀絡(luò)”，二者相互影響、互為因果，這種病機變化的惡性循環(huán)導(dǎo)致病情遷延難愈，漸成痼疾，體現(xiàn)了“久病入絡(luò)”[11]“久瘀入絡(luò)”[12]之說。

3 通透性高的功能特點是絡(luò)氣不固的重要表現(xiàn)

腫瘤新生血管基底膜不完整、血管壁薄、缺乏平滑肌，具有通透性高的功能特點。一則易致腫瘤細胞穿過血管壁，進入血流，轉(zhuǎn)移至遠端部位。二則促使血漿纖維蛋白外滲，滲透到血管周圍細胞外基質(zhì)，使正常生長抑制性基質(zhì)發(fā)生變化，為腫瘤細胞生長提供良好的條件[13]。

在經(jīng)脈中線性運行、環(huán)流周身的經(jīng)氣，是由先天父母精氣、后天飲食水谷之氣和自然界的清氣組成，經(jīng)氣入絡(luò)即為絡(luò)氣。絡(luò)氣的固攝功能有統(tǒng)內(nèi)和固外兩個方面。《證治準繩·幼科》云：“氣為陽，血為陰，陽主動，陰主靜，人身之氣血不可妄動也”。絡(luò)氣虧虛進一步發(fā)展，可導(dǎo)致絡(luò)氣不固，使絡(luò)中血液統(tǒng)內(nèi)功能失司，導(dǎo)致氣血流泄，血液中等精微物質(zhì)滲出絡(luò)外，滋養(yǎng)腫瘤細胞。

《素問·陰陽應(yīng)象大論》云：“衛(wèi)外而固也”。絡(luò)氣不固，其固外功能失司，易致腫瘤細胞進入絡(luò)脈中，形成“癌毒入絡(luò)”，促使腫瘤細胞發(fā)生血行轉(zhuǎn)移。

故而，腫瘤血管通透性高的功能特點是絡(luò)氣不固的重要表現(xiàn)。一是絡(luò)脈統(tǒng)內(nèi)功能失司，導(dǎo)致氣血流泄，使得血液中等精微物質(zhì)外滲，為腫瘤細胞生長提供營養(yǎng)。二是絡(luò)脈衛(wèi)外功能失司，易致腫瘤細胞入血，導(dǎo)致癌毒入絡(luò)，促使轉(zhuǎn)移發(fā)生。

4 從絡(luò)病理論治療腫瘤新生血管

從絡(luò)病理論治療腫瘤新生血管包括三個方面：祛除絡(luò)脈致病因素、直接通絡(luò)作用、對損傷后絡(luò)脈的修復(fù)[14]，可運用平亢抑絡(luò)、辛散通絡(luò)、益氣固絡(luò)法，在抑制腫瘤新生血管、改善微環(huán)境、降低血管通透性等方面發(fā)揮重要作用，為腫瘤新生血管的治療提供新的研究思路。

4.1 平亢抑絡(luò)法由于腫瘤細胞分泌促血管生成因子，使促血管生成因子與抑制血管生成因子之間失衡，導(dǎo)致“亢則害”，引起絡(luò)脈滋生，最終形成“盛絡(luò)”。運用平亢抑絡(luò)法，可抵御亢盛之邪，令其節(jié)制。一則破壞腫瘤新生血管；二則抑制腫瘤細胞增殖或(和)減少促血管生成因子的分泌，以祛除絡(luò)脈的致病因素，從而抑制或者破壞腫瘤新生血管。平亢抑絡(luò)法多應(yīng)用具有破血搜剔作用的蟲類藥物，常用的藥物有水蛭、土鱉蟲、虻蟲、斑蝥、穿山甲、壁虎等。

蟲類等破血搜剔藥，具有藥性峻猛，破血逐瘀，剔邪搜絡(luò)[15]的特點。謝斌等[16]研究表明，破血逐瘀中藥虻蟲能顯著抑制荷H22小鼠肝癌細胞增殖[16]；范躍祖等[17]在膽囊癌細胞模型實驗中發(fā)現(xiàn)，去甲斑蝥素可下調(diào)VEGF、Ang-2的表達。吳鞠通云：“以食血之蟲，走者走絡(luò)中血分，可謂無微不入，無堅不破”[18]。葉天士云：“每取蟲蟻迅速飛走諸靈，俾飛者生，走者降，血無凝著”[19]。《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》載水蛭：“善入血分，為嗜血之物，故善破血”。應(yīng)用水蛭、土鱉蟲、虻蟲、穿山甲、壁虎等破血搜剔之藥，一者可抑制腫瘤細胞增殖或(和)減少促血管生成因子的分泌，減慢腫瘤血管生成的速度。二者“破血搜剔”作用的蟲類藥物可破壞絡(luò)中異常充盈的血液，以“亢害承制”理論，破壞腫瘤新生血管。且破血搜剔藥可發(fā)揮平亢抑絡(luò)的作用，以達到減慢腫瘤血管生成速度或者減少其數(shù)量的目的。

4.2 辛散通絡(luò)法辛味藥辛香走竄，能散能行，功可行氣通絡(luò)。其辛散走竄之性無處不到，可用于治療邪結(jié)于絡(luò)中隱曲之處。應(yīng)用辛散通絡(luò)法治療腫瘤新生血管，發(fā)揮藥物通絡(luò)作用，針對絡(luò)脈瘀阻，改善絡(luò)病“易滯易瘀”的特點。抑制腫瘤血管和腫瘤的生長、減少腫瘤的轉(zhuǎn)移，主要體現(xiàn)在以下3個方面。

4.2.1 改善低氧微環(huán)境腫瘤新生血管高度無序，迂曲的結(jié)構(gòu)特點，可增加血流阻力，引起血流紊亂，出現(xiàn)低血流灌注區(qū)，導(dǎo)致灌注性低氧。低氧狀態(tài)是腫瘤微環(huán)境中常見的特異現(xiàn)象，低氧狀態(tài)下，腫瘤細胞會通過一系列誘導(dǎo)因子促進血管的增生，以保證腫瘤組織的生長?？蛇\用川芎、姜黃、延胡索、乳香等活血化瘀藥，發(fā)揮辛散通絡(luò)之功。

《素問·調(diào)經(jīng)論》云：“病在脈，調(diào)之血，病在血，調(diào)之絡(luò)”。葉天士也曾提出：“初為氣結(jié)于經(jīng)，久則血傷入絡(luò)”[20]。血液在絡(luò)中瘀滯，形成的病理產(chǎn)物為瘀血。華芳[21]藥理研究顯示，川芎具有拮抗凝血酶-纖維蛋白原形成凝膠這一反應(yīng)的作用；姜黃素是姜黃發(fā)揮藥理作用的主要成分，其對于細胞缺氧具有保護作用[22]。應(yīng)用川芎、姜黃、延胡索、乳香等性辛溫的活血化瘀藥，可達“祛瘀生新”的目的，通過祛除瘀血，促進新血化生，血盛則氣旺[10]，從而干預(yù)絡(luò)脈瘀阻、絡(luò)氣虧虛等病機的發(fā)展。

4.2.2 消除癌栓，抑制腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移腫瘤細胞進入血道后，易與血小板黏附、聚集，形成癌栓[13]，加重絡(luò)脈的瘀阻，多選破血消癥藥物治療，常用藥物有莪術(shù)、三棱、紅花、乳香等。

《素問·針解》云：“菀陳者除之，出惡血也”。《本草通玄》載莪術(shù)：“破積聚惡血”。三棱在《湯液本草》中記載：“治老癖癥瘕結(jié)塊”“破積氣”。應(yīng)用莪術(shù)、三棱、紅花、乳香等破血除癥藥，可一定程度上防止血道中腫瘤細胞與血小板的黏著，減少癌栓，抑制腫瘤細胞的血行轉(zhuǎn)移。

4.2.3 減少細胞外基質(zhì)成分細胞外基質(zhì)依靠糖胺聚糖、蛋白聚糖、黏著蛋白、結(jié)構(gòu)蛋白作為結(jié)構(gòu)物質(zhì)來支持腫瘤血管的形成[23]；同時，在細胞外基質(zhì)中，非腫瘤細胞間異質(zhì)黏附力強，有利于促使腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移[24-27]。這些聚糖、黏蛋白類似于痰濕之邪“黏滯”[26]“膠著”的特點，與痰濕相關(guān)，故多選用白附子、半夏、天南星、白芥子等化痰祛濕藥物。

絡(luò)脈為津血互換的場所，由于絡(luò)脈瘀阻，津血互換障礙，導(dǎo)致輸布代謝失常，津凝易形成痰濕之邪。白附子、半夏、天南星等化痰祛濕藥均為味辛、性溫之品?！端貑枴づK氣法時論》曰：“辛以潤之，致津液，通氣也”，痰濕之邪氣同樣得溫而化?！侗窘?jīng)逢原》中也曾提及：“南星，半夏皆治痰藥也”。故應(yīng)用化痰祛濕藥治療腫瘤的機制為減少細胞外基質(zhì)的成分，在一定程度上抑制腫瘤血管的形成和腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移。

4.3 益氣固絡(luò)法腫瘤血管通透性高的功能特點是絡(luò)氣不固的重要表現(xiàn)。運用益氣固絡(luò)法改善絡(luò)氣虧虛、絡(luò)氣不固的病機發(fā)展，降低腫瘤血管通透性，一可減少血管中血漿纖維蛋白的外滲，抑制腫瘤細胞生長；二可防止腫瘤細胞進入血管內(nèi)，抑制腫瘤血道轉(zhuǎn)移的發(fā)生，多選用黃芪、五味子、山茱萸、芡實等具有補氣收澀雙重作用藥物。一則補益機體正氣，《素問·刺法論》云：“正氣存內(nèi)，邪不可干”。二則固攝絡(luò)中血液等精微物質(zhì)，防止?jié)B出絡(luò)外?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》云：“散者收之”“其剽悍者，按而收之”。補氣收澀藥多用于治療久汗、久泄、遺精、遺尿等滑脫諸癥[28]。當絡(luò)氣不固時，絡(luò)中血液失于固攝，血液等精微物質(zhì)溢出絡(luò)外，應(yīng)用補氣收澀藥將血液等精微物質(zhì)統(tǒng)攝于絡(luò)脈之中，免其滲于絡(luò)外，滋養(yǎng)腫瘤細胞。且腫瘤轉(zhuǎn)移是癌細胞從原發(fā)灶脫落，經(jīng)淋巴或者血道向遠處轉(zhuǎn)移，形成轉(zhuǎn)移灶的過程，此過程與滑脫證同有相似之處。孫靜[29]從小鼠肝癌血道轉(zhuǎn)移實驗中發(fā)現(xiàn)，山茱萸組小鼠腫瘤肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)數(shù)明顯減少[29]，補氣收澀藥可一定程度防止腫瘤細胞進入絡(luò)脈中，預(yù)防腫瘤發(fā)生血道轉(zhuǎn)移。

5 結(jié)語

目前中醫(yī)藥對腫瘤新生血管的治療，一般多應(yīng)用活血化瘀和扶正益氣藥物。筆者根據(jù)腫瘤新生血管和絡(luò)病的特點，確立了平亢抑絡(luò)、辛散通絡(luò)、益氣固絡(luò)的治療方法，從破壞或者抑制腫瘤血管、降低其生成速度和減少腫瘤血管數(shù)量，改善其微環(huán)境，降低通透性等方面發(fā)揮治療作用。在絡(luò)病理論指導(dǎo)下治療腫瘤新生血管，可為腫瘤的治療提供創(chuàng)新的思路和方法。