針刺治療阿爾茨海默病的研究進展*

張淼，朱少炳，張思琪，王勝男，王雪蓉，馬帥，曲陽

1.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001； 2.黑龍江中醫(yī)藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040

阿爾茨海默病(Alzheimer′disease，AD)是以進行性的認知功能障礙和行為損害為特點的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病[1]，是老年癡呆最常見的類型，臨床上早期以記憶障礙為主要表現(xiàn)，隨后出現(xiàn)認知障礙癥狀，進一步出現(xiàn)抑郁、睡眠障礙等精神行為的改變，最后進展為全面性癡呆[2]。AD在中醫(yī)學范疇中屬于呆病、癡呆等，其病因病機總結(jié)為本虛標實，其中本虛為腎，標實為痰濁、血瘀[3]。目前，西醫(yī)治療AD的藥物比較單一，如多奈哌齊、美金剛等[4]，而中醫(yī)治療AD根據(jù)其病因病機整體施治、辨證論治，療效顯著。

1 AD病因病機

1.1 西醫(yī)發(fā)病機制目前，AD致病較為主流的病理機制學說有以下幾種：其一，β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)學說：正常情況下Aβ是可以被清除的[5]，當Aβ不能被清除時形成的老年斑是AD發(fā)生最重要的病理產(chǎn)物；其二，Tau蛋白過度磷酸化：正常狀態(tài)下Tau蛋白和微管結(jié)合能夠增強穩(wěn)定性[6]，而當?shù)鞍走^度磷酸化后會形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)，導致AD發(fā)生[7]；其三，神經(jīng)炎癥學說：急性炎癥的發(fā)生對神經(jīng)系統(tǒng)是有利的[8]，當發(fā)生慢性炎癥反應時，產(chǎn)生的促炎因子會激發(fā)Aβ斑塊的沉積，而斑塊也會加重其炎癥反應，加快AD的進程；其四，膽堿能假說：研究發(fā)現(xiàn)AD患者腦內(nèi)的膽堿能神經(jīng)元發(fā)生缺失，致使乙酰膽堿(acetylcholine，Ach)合成障礙，最后導致AD的發(fā)生[9]。研究發(fā)現(xiàn)，這些學說具有一定的關聯(lián)性[10]，Aβ的聚集和沉淀會誘發(fā)炎癥反應[9]，膽堿能活性的降低也與以上因素有關。除此之外，還有金屬離子紊亂、神經(jīng)血管學說、氧化應激反應等，AD的發(fā)病機制仍在不斷的研究與發(fā)展中。綜上認為，AD的發(fā)病機制之間相互作用、相互影響，一種機制的發(fā)生能夠影響其他機制的作用，甚至誘發(fā)另一種機制的產(chǎn)生，從而加速AD的進程。

1.2 中醫(yī)病因病機《醫(yī)學心悟》載：“人至老年，腎精衰枯，髓?？仗摚衩鳠o主?！蹦I虧無以化髓，髓失無以養(yǎng)腦，則發(fā)為癡呆[4]?！度数S直指方論》也指出，瘀血上阻于清竅，發(fā)為“忘”證，可見瘀血亦是導致癡呆發(fā)生的原因之一[11]?！妒颐劁洝酚涊d：“痰勢最盛，呆氣最深”，可見痰濁越盛者癡呆程度越重[12]。

綜上所述，癡呆的病位在腦，為虛、痰、瘀三者作用的結(jié)果，以腎虛為本，痰瘀為標，虛則致痰瘀，痰瘀也致虛，相互影響，彼此作用。

2 針刺治療AD的實驗研究

2.1 Aβ的有效性有學者采用電針治療AD小鼠，通過行為和免疫學研究發(fā)現(xiàn)，電針能夠改善AD小鼠癥狀，減少Aβ沉積，其機制是抑制小膠質(zhì)細胞M1極化炎性分子高遷移率族蛋白B1(high mobility group box 1，HMGB1)、促進M2極化因子白細胞介素-10(interleukin-10，IL-10)的表達以及增強溶酶體的功能[13-14]?？梢?，HMGB1增長對AD的發(fā)生發(fā)揮著正相關的作用，IL-10對于AD的發(fā)生發(fā)揮著負相關的作用，二者在一定程度上相互拮抗，因此，在治療AD的過程中抑制HMGB1的產(chǎn)生、增進IL-10的產(chǎn)生可有效減少蛋白的淀粉樣改變，抑制AD的發(fā)病進程。

2.2 抑制Tau蛋白的過度磷酸化研究發(fā)現(xiàn)，電針治療AD鼠模型能夠提高腦皮質(zhì)及海馬區(qū)突觸功能蛋白突觸素(synaptophysin，SYN)和突觸后致密物-95(postsynaptic density-95，PSD-95)的表達，提高突觸功能，改善記憶能力，且早期療效要高于中期和晚期[15-16]。劉欣媛等[17]通過針刺快速老化小鼠的百會、神門穴，同時懸灸腎俞穴，發(fā)現(xiàn)針灸治療AD小鼠能夠改善認知功能，其機制可能與升高GLil、降低Tau蛋白表達水平有關。由此可見，早診斷、早治療對AD的改善十分重要。

2.3 抑制神經(jīng)炎性實驗研究發(fā)現(xiàn)，針刺治療AD鼠的機制主要是抑制膠質(zhì)細胞的增生、活化及免疫炎性反應，同時，針刺能夠使腦皮層區(qū)Janus激酶2(Janus Kinase 2，JAK2)、信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)陽性細胞數(shù)顯著減少，抑制炎性細胞因子的表達[18-20]。故而認為，治療AD神經(jīng)炎癥的有效性與抑制JAK2以及STAT3蛋白表達有關。

2.4 抑制膽堿能活性望廬山等[21]研究發(fā)現(xiàn)，電針治療AD鼠能夠提高膽堿乙?；?choline acetyltransferase，ChAT)的活性，抑制乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase，AChE)的活性，促進Ach的合成，增加Ach的含量，從而進一步提高學習認知能力。此外，針刺治療AD的相關實驗研究仍在不斷深入，在提高載脂高蛋白E的表達、抗氧化應激、免疫調(diào)節(jié)等方面都取得了新進展，可見針刺治療AD具有多方位、多靶點的作用。

3 針刺治療AD的臨床研究

實驗研究的目的是更好地服務于臨床，實驗是臨床的基石，臨床是實驗最直接的反映。針刺治療AD的臨床研究可以更直接地反映針灸治療的可行性及療效的真實性。臨床療效是檢驗針刺治療AD最重要的標準。

3.1 針刺聯(lián)合西藥療法有學者臨床上采用單獨用藥及針藥結(jié)合兩種方式進行對比治療，通過臨床癥狀、量表統(tǒng)計學及血清學綜合分析發(fā)現(xiàn)，針藥結(jié)合的療效均高于藥物治療，且能夠提高患者的氧化應激反應及認知能力，且具有較好的安全性[22-23]，表明針藥結(jié)合具有良好的協(xié)同作用，且針刺對AD的療效是多角度的。

3.2 針刺聯(lián)合中藥療法有學者在AD患者的臨床治療中，對部分患者采用常規(guī)西醫(yī)治療，另一部分患者采用針刺聯(lián)合中藥治療，針刺大椎、人中、天柱、三陰交、內(nèi)關等穴位，發(fā)現(xiàn)中藥聯(lián)合針刺治療對改善患者認知功能及日?；顒幽芰Φ男Ч麅?yōu)于常規(guī)西醫(yī)治療，證明了中醫(yī)藥治療AD的優(yōu)越性[24-25]。馮晴等[26]采用針刺治療AD患者百會、風府、神庭等穴位，通過量表測定及后期隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，電針治療AD的持續(xù)效應以及瞬時記憶力的改善均高于藥物治療。

3.3 單一針刺療法孫赫楠等[27]通過對部分患者給予安慰劑，另一部分患者在給藥的基礎上針刺百會、涌泉穴，通過量表分析及血漿Ach、Aβ水平變化分析發(fā)現(xiàn)，針刺百會、涌泉穴能夠治療AD，其作用機制是提高血漿Ach水平，降低Aβ1-40、Aβ1-42水平。因此，無論是單一針刺治療還是中西醫(yī)結(jié)合治療，無論是短期療效還是長期療效，針刺療效均高于藥物治療，且聯(lián)合治療能夠更好地提高其臨床療效。

4 常用針刺療法

針刺治療AD療效顯著，多從督脈、腎以及腦的角度進行論治。

4.1 通督啟神法[28]《黃帝內(nèi)經(jīng)》載：“督脈者……其絡循陰器……貫脊屬腎……上額交巔上，入絡腦。”說明腦與督脈相交通。同時，陽脈之海的督脈對人體陽經(jīng)具有調(diào)控作用，通過絡脈與心腎相交通，而經(jīng)脈又是氣血津液共同運行的通道，因此督脈對氣血津液亦具有調(diào)節(jié)作用。當氣血津液充足，上榮于腦，腦髓充養(yǎng)，“腦主神”的功能才能得以發(fā)揮。督脈不通，氣血津液不能上榮，腦失所養(yǎng)，致神機廢用，則發(fā)為癡呆。

取穴部位及依據(jù)：主穴為以督脈循行的百會、印堂、水溝三穴。百會在腦，可直達腦髓，具有直接的調(diào)節(jié)作用。針刺百會穴可調(diào)節(jié)手足三陽及厥陰肝經(jīng)之氣，發(fā)揮統(tǒng)領作用，而印堂、水溝穴共奏通督醒神開竅之功，可通過三穴升陽益氣，補精填髓，行氣通督，開竅醒神。

4.2 益腎調(diào)督法[29]《內(nèi)經(jīng)精義》載：“事物之所以不忘，賴此記憶，記在何處，則在腎精。益腎生精，化為髓，而藏之于腦中?！闭f明腎精的盈虧對腦的影響，故治療時需以補腎為本。同時，督脈又為連接腦、腎之橋梁，治療AD的過程中需將益腎、調(diào)督相結(jié)合，從而創(chuàng)立了益腎調(diào)督的治法治則。在針灸的選穴上，可選取太溪、腎俞穴以益腎，選取百會、大椎穴以調(diào)督，通過命門穴加強其益腎通督之用[30]。以上諸穴合用，可振奮陽氣，疏通督脈經(jīng)氣，加強臟腑聯(lián)絡，益腎填精，聰腦益智，治療AD。

4.3 益髓通竅法[31]《本草綱目》載：“腦為元神之府?！币嫠柰ǜ[法是以病位在腦為根據(jù)，通過本虛標實病機確立的治則治法，即通過益髓補腎精、養(yǎng)氣血，以通竅之法來醒神開竅。在針刺選穴上，可選取太溪、懸鐘以益髓填精，選取四神聰、百會以開竅醒神，通過足三里補后天而養(yǎng)先天，以神門調(diào)三焦以通竅，共奏益髓通竅之功。

4.4 益智四項頭針法[32]益智四項頭針法是通過針刺四神針、腦三針、智三針及顳三針治療AD的方法，由靳瑞教授創(chuàng)立。癡呆的病位在腦，針刺頭部可直達病所，發(fā)揮充髓養(yǎng)腦之功。在選穴上，可選取四神針以調(diào)節(jié)腦府經(jīng)氣，腦三針以益腦醒神，智三針以健腦益智[33]，顳三針以升陽調(diào)神，共奏醒神健腦以充髓之功。

此外，還有許多治療AD的方法，如醒腦開竅法、三焦針法等。根據(jù)其理論的不同，雖選穴存在一定的差異，但在臨床上和實驗中均取得了較好的治療效果，可為后續(xù)研究提供思路和基礎。

目前，腦腸肽的相關研究越來越多，腦腸肽作為現(xiàn)代醫(yī)學理論，可與中醫(yī)針刺療法相結(jié)合以提高臨床療效，增加治療手段的多樣性。

5 針刺治療的新進展-腸腦軸

腸腦軸是連接胃腸道和腦的橋梁[34]，其中，腸神經(jīng)系統(tǒng)被稱為人類的第二大腦。研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群的多樣性與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生是多途徑、雙向互動的關系[35]。當腸道菌群失調(diào)時，脂多糖及淀粉樣蛋白的分泌增加，進入腸壁，激活Toll樣受體4及其他受體，使其產(chǎn)生炎性細胞因子，從而增加血腦屏障的通透性，使炎性因子進入大腦，引起神經(jīng)炎癥以及神經(jīng)損傷。正常的腸道菌群能夠?qū)δc道發(fā)揮保護作用，減少炎癥因子進入血液循環(huán)，減少對神經(jīng)的損傷。此外，腸道菌群也參與了神經(jīng)免疫反應，直接刺激迷走神經(jīng)。腸道菌群的代謝產(chǎn)物亦會影響血腦屏障，干預神經(jīng)元的發(fā)育及分化，影響大腦功能。所以，腸道菌群與腦組織的功能、代謝及神經(jīng)系統(tǒng)相互作用、雙向互動。AD、抑郁癥、帕金森病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生關系密切，有學者研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)不僅會產(chǎn)生Aβ淀粉斑塊，也會驅(qū)動神經(jīng)炎癥，促使AD的發(fā)生。從中醫(yī)理論來講，手陽明大腸經(jīng)、足陽明胃經(jīng)均與腦相連，足陽明經(jīng)發(fā)生病變時，“是動則病”，亦發(fā)生“登高而歌、棄衣而走”等神志病變。從經(jīng)絡角度出發(fā)，腸與腦密不可分。《黃帝內(nèi)經(jīng)》記載了“小腸主受盛化物”，有化生精微物質(zhì)的作用，而腦髓的充養(yǎng)與否需要精微物質(zhì)為前提，故從臟腑角度也可見腸與腦之間的重要關聯(lián)性。以針刺為具體療法，以腸腦軸理論為指導，從中醫(yī)臟腑理論出發(fā)辨證論治，中西醫(yī)結(jié)合，可有效提高AD的治療效果。而從腸道微生物的多樣性出發(fā)，從腸腦肽角度治療AD，為AD的臨床治療提供了新的思路和方法。

6 總結(jié)與展望

在治療手段上，針刺治療AD具有多樣性、多重性。在作用機制上，針刺對Tau蛋白的過度磷酸化、神經(jīng)炎性作用及膽堿能等機制均具有較好的抑制效果。單獨針刺治療及針刺聯(lián)合其他藥物治療均取得了顯著的療效，且采用針藥結(jié)合的方式可發(fā)揮協(xié)同作用，加強AD的治療效果。由于針刺治療AD具有的多靶點、多通路、不良反應小等臨床特點，其臨床地位和學術價值越來越重要。在疾病特點上，癡呆作為一種全身性疾病，雖病位在腦，但和臟腑功能失調(diào)密切相關，涉及心、脾、肝、腎四臟腑，而督脈作為經(jīng)絡中直接與腦相連的經(jīng)脈，能夠通竅益髓，充髓以益腦，所以在針刺的治療中需以通督益髓、補腎益智為重要治則。

現(xiàn)有研究仍存在一些不足之處：機制研究方面，通過總結(jié)發(fā)現(xiàn)AD的發(fā)病機制并不是獨立存在的，各發(fā)病因素之間相互作用、相互影響，而針刺治療AD的機制研究多以單一機制為切入點，缺少對多種機制的綜合考量，客觀性不足；臨床研究方面，AD的診斷及療效尚缺乏統(tǒng)一標準，如AD的臨床證型沒有統(tǒng)一分型，治療方法多樣，多是醫(yī)者通過臨床經(jīng)驗總結(jié)出來的治法治則，缺少統(tǒng)一的治療及選穴方法；臨床療效觀察方面，多數(shù)臨床研究所采納的患者的病情發(fā)展程度不同，治療時間短，多為短期觀察，而AD是一種進展性疾病，長期有效性的治療也是我們亟須關注的問題。針對上述問題，今后的研究中，首先需要多角度探討針刺治療AD機制的相關性，以期為臨床應用提供更加完善的理論依據(jù)；其次，建立統(tǒng)一的診治標準，提高治療的規(guī)范性；中醫(yī)認為，針刺和艾灸是一體的，但目前治療AD以針刺為主，灸法治療AD的文獻研究較少，故需進一步加強針刺和艾灸的有機結(jié)合，提高中醫(yī)藥治療AD的多樣性。