基于“證”轉歸論腫瘤轉移器官偏嗜的中醫(yī)發(fā)生學*

朱沛文，肖沖，2，任益鋒，吳昊，李芳，由鳳鳴，3

1.成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，四川 成都 610075； 2.成都中醫(yī)藥大學腫瘤學教研室，四川 成都 610075； 3.成都中醫(yī)藥大學腫瘤研究所，四川 成都 610075

中醫(yī)的“證”指機體在疾病狀態(tài)下正邪斗爭導致結構、功能等失和的病理過程，貫穿于疾病的發(fā)生發(fā)展過程。病之初起以氣血失調(diào)、臟腑經(jīng)絡功能異常為主，隨著病程中正衰邪盛的加重，則表現(xiàn)出不同的證型。因正邪偏盛不同，“證”在疾病進展中既會動態(tài)變化[1]，也會演化出不同的疾病轉歸?！白C”的轉歸是疾病的固有屬性，探索并應用“證”轉歸的普遍規(guī)律對指導辨證論治具有重要意義。

1 中醫(yī)對腫瘤“證”轉歸的認識

“證”轉歸即為疾病定向演變的普遍規(guī)律，是疾病邪正相爭演變過程的具體體現(xiàn)，如傷寒的“六經(jīng)傳變”、溫病“三焦”傳變及“衛(wèi)氣營血”傳變等，對病證定向演變的趨勢具有預測性。對病證演變的認知主要包括兩點：一是病位傳變，以臟腑經(jīng)絡功能異常為基礎，形式多樣。如六經(jīng)傳變、衛(wèi)氣營血傳變和三焦傳變多出現(xiàn)在外感疾病中；而經(jīng)絡、經(jīng)絡臟腑以及臟腑生克制化傳變等則更多出現(xiàn)在內(nèi)傷疾病中。二是病性的轉化，主要分為寒熱轉化和虛實轉化。寒熱轉化是病機性質的轉化，其轉化實質反映了疾病病程中的陰陽消長；虛實轉化則體現(xiàn)了病程中正邪的斗爭和消長。

惡性腫瘤的遠處轉移特性符合中醫(yī)對“證”轉歸中病性病位傳變的認識。從病位傳變角度分析，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中對病邪由局部向遠處轉移如此描述：“虛邪之中人……留而不去則傳舍于絡脈……留而不去傳舍于經(jīng)……留而不去傳舍于腸胃……留而不去傳舍于腸胃之外募原之間。留著于脈，稽留而不去，息而成積。”說明“正虛”是病邪轉移的根本原因。經(jīng)絡系統(tǒng)則是病邪轉移的途徑，在各臟腑通過經(jīng)絡行使生理功能的同時，病理傳變也可通過經(jīng)絡完成。從病性傳變角度分析，腫瘤作為內(nèi)生邪毒，在機體內(nèi)與正相爭，耗損正氣，造成氣血津液虧虛，進而臟腑失養(yǎng)，機體由實轉虛，邪毒易于擴散，形成腫瘤遠處轉移的基本條件。生理狀態(tài)下，氣行全身，遍及各處。如遇六淫侵染，情志不暢等阻礙氣機，導致氣滯、氣郁、氣逆等病理狀態(tài)，久而不愈，則易生腫塊。臨床上可觀察到多數(shù)腫瘤轉移的患者表現(xiàn)出不同程度的血瘀癥狀，亦反映出氣滯血瘀的環(huán)境改變?yōu)榘┒镜臄U散和轉移提供了適宜的土壤。

2 轉移器官偏嗜的現(xiàn)代醫(yī)學認知

惡性腫瘤遠處轉移具有明顯的器官偏嗜性，如：小細胞肺癌、肺腺癌傾向出現(xiàn)腦和骨轉移，消化道腫瘤傾向發(fā)生肝轉移及腹膜轉移，前列腺癌易發(fā)生骨轉移，發(fā)生在皮膚的黑色素瘤則傾向發(fā)生肺轉移等[2]。早在1889年，Paget[3]就提出種子與土壤學說：特定的腫瘤細胞(種子)傾向于轉移到特定的靶器官(土壤)，只有土壤適合種子時才會生長。1929年，Ewing提出“機械和解剖”學說，試圖從解剖與供血關系等角度解釋腫瘤轉移器官偏嗜性。而后的諸多實驗則發(fā)現(xiàn)了此二種學說的局限性，如經(jīng)典的B16黑色素瘤轉移實驗：將熒光標記的黑色素瘤細胞注射到小鼠體內(nèi)，監(jiān)測到腫瘤細胞進入肺、腎二臟，但最終僅在肺部發(fā)現(xiàn)了轉移灶等。近年的研究從微觀上闡釋了腫瘤轉移器官偏嗜性與原發(fā)灶的關系，如Rohan[4]等研究發(fā)現(xiàn)，表達ERB-B癌基因的乳腺癌細胞更傾向轉移至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而表達CXCR2基因的乳腺癌細胞則傾向于轉移到趨化因子CXCL12表達豐富的肺部等，證實了原發(fā)灶腫瘤細胞與靶器官的分子特征對轉移器官偏嗜性的重要影響?，F(xiàn)代醫(yī)學對腫瘤轉移器官偏嗜性機制認知尚不完全明確，但原發(fā)灶腫瘤細胞(種子)和轉移靶器官(土壤)的重要性毋庸置疑。原發(fā)灶腫瘤細胞迥異的抗原特征、生長速度等決定了其在侵襲性與對治療的反應性等方面的高度異質性，同時，靶器官微環(huán)境中復雜的成分與信號轉導網(wǎng)絡調(diào)控等也考驗著腫瘤細胞到達靶器官后的適應性。

縱觀腫瘤轉移發(fā)生發(fā)展進程，轉移器官偏嗜向前可溯源到比癌前病變更早期的腫瘤啟動階段的微觀事件，向后則遞衍出特征性的轉移靶器官與臨床終點差異，貫穿于腫瘤病程始終。這與中醫(yī)對“證”轉歸的認知相契合，為應用“證”轉歸規(guī)律分析腫瘤轉移器官偏嗜的發(fā)生學提供了可能。

3 基于“證”轉歸認識腫瘤轉移器官偏嗜

3.1 六經(jīng)傳變六經(jīng)外絡四肢關節(jié)，內(nèi)連臟腑，在發(fā)揮運行全身氣血的生理功能時，病邪也通過相互勾連的經(jīng)絡在臟腑間傳變，表現(xiàn)出循經(jīng)傳變、由表入里、由陽入陰等特征，如表里經(jīng)傳變、陰陽經(jīng)傳變、手足經(jīng)傳變等，即為六經(jīng)傳變的具體體現(xiàn)。

經(jīng)絡緊密聯(lián)系的臟腑成為轉移靶器官的概率更大[5]，這一點與現(xiàn)代醫(yī)學“機械和解剖”學說互為印證。如肺居胸中、肝位膈下，兩臟分別有多條經(jīng)絡與他臟直接相連，而臨床可觀察到，肝、肺二臟都是消化道惡性腫瘤轉移偏嗜的主要器官，且二臟?；榘衅鞴佟?/p>

六經(jīng)傳變的規(guī)律對腫瘤轉移的預后與治療具有一定預測性和啟發(fā)意義。如臨床可觀察到結直腸癌傾向轉移至肝臟，據(jù)統(tǒng)計，約20%患者首診結腸癌已發(fā)生肝轉移[6]，而肝轉移則是結直腸癌患者病情惡化的關鍵階段。結直腸癌病位在陽明經(jīng)，與肝臟所在的厥陰經(jīng)無直接交互，但陽明經(jīng)多氣多血，其經(jīng)氣受到肝疏泄功能的調(diào)控；同時大腸與肝同屬腹氣街，經(jīng)氣于此縱橫匯通，形成如環(huán)無端的氣血網(wǎng)絡，陽明經(jīng)因癌毒氣血失衡時，病邪易轉入厥陰，使得肝臟成為結直腸癌轉移偏嗜之地。諸多研究也表明，肝經(jīng)疏泄功能影響著腸癌轉移的位置和發(fā)展進程。厥陰病常為六經(jīng)傳變的最后階段，肝轉移亦為結直腸癌病程最后階段。吳謙言：“厥陰者為陰盡陽生之臟，邪至其經(jīng)，從陰化寒，從陽化熱，故其為病，陰陽錯雜，寒熱混淆也?！苯Y直腸癌肝轉移患者常出現(xiàn)腹瀉與便秘交替，下利膿血，里急后重，舌淡苔白，脈沉細等寒熱錯雜癥狀。其病機錯綜復雜，總體屬正虛邪實，若陰寒極盛，陽氣衰微，則可能出現(xiàn)陰盛格陽證，陰陽離決，屬危重之候，提示醫(yī)家這一階段當從厥陰辨治[7-9]。

3.2 藏象與五行生克藏象學說以陰陽五行學說為基石，闡釋了臟腑生理、病理變化之間的聯(lián)系，臟腑病邪的傳變與五行生克制化規(guī)律有密切聯(lián)系。

臟腑的生理特性是決定其是否會成為腫瘤轉移偏嗜器官的重要因素?！邦^為諸陽之會”“腦為髓之?！?，腦部氣血匯聚，因此極易成為腫瘤轉移的靶器官；肺朝百脈且為嬌臟，所以通過血脈傳舍的腫瘤細胞極易到達肺臟并在此生長；中醫(yī)藏象學說認為肝藏血，其內(nèi)血行緩慢，癌毒稽留，易成瘀血。血瘀證既是臨床上常見的腫瘤證型，也是最易發(fā)生轉移的腫瘤證型之一。研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤晚期患者高凝狀態(tài)與轉移密切相關，此項發(fā)現(xiàn)在臨床防治腫瘤轉移中已得到充分體現(xiàn)?；钛鲱愔兴幠軌蛴行Ц纳颇[瘤患者的血流動力學，減少癌栓形成及改善局部微循環(huán)障礙，有效抑制腫瘤細胞向遠處侵襲[10-11]。

在具有生理功能聯(lián)系的一對臟腑中，惡性腫瘤遠處轉移常表現(xiàn)出由里入表，由腑及臟的規(guī)律，提示預后不佳。如肺與大腸互為表里，結直腸癌易出現(xiàn)肺轉移，而肺癌卻較少發(fā)生腸轉移。而存在生克關系的臟腑中，惡性腫瘤的轉移常遵循“母病及子”的規(guī)律。如腎為肺之子臟，且主骨生髓，而腦為髓之海，臨床可見腦、骨為肺癌轉移偏嗜器官，實為母病及子的表現(xiàn)[12-13]。而結直腸癌的肝轉移則體現(xiàn)了乘侮傳變：肺與大腸互為表里，同屬金系，肝屬木系為金所克。腸癌初起邪毒熾盛，金旺乘木，此時癌毒易傳變至肝，形成轉移灶；至疾病后期正氣耗損，金不能克木反被其制，則見肝木乘土侮金，提示疾病惡化，預后不佳[14]。因此，可在腸癌早期“治土護木”，保肝以預防腫瘤轉移。

3.3 衛(wèi)氣營血傳變?nèi)~天士著《溫熱論》，建立衛(wèi)氣營血辨證體系，總結出“衛(wèi)之后方言氣，營之后方言血”的疾病傳變規(guī)律，反映了溫熱病發(fā)展過程病邪由淺入深的傳變趨勢，指出在病變由微觀改變到出現(xiàn)宏觀表現(xiàn)的病程中，臟腑功能由亢奮走向衰竭[15]。

以胃癌為例，長期飲食不節(jié)、情志失調(diào)容易導致氣滯、痰濕、瘀血蘊結胃脘，若再受到“幽門螺桿菌”等外邪入侵，久之正氣不足，則致使黏膜潰爛，難以修復。在微觀下表現(xiàn)出胃黏膜的腸上皮化生、異型增生等病變，形成癌前病變的基礎[16]。與病邪侵入衛(wèi)氣，衛(wèi)氣失守，病邪由衛(wèi)轉氣的過程相應。邪在氣分，正氣不足以奮起抗邪，則病邪向營分傳變，氣滯、痰濕、瘀血等病理產(chǎn)物堆積，逐漸形成有形病灶，阻礙津液輸布、血液暢行，導致痰凝血瘀。此時病邪深入血分，表現(xiàn)為病灶增長甚至循經(jīng)轉移。而作為胃癌遠處轉移偏嗜的主要途徑，淋巴系統(tǒng)參與人體水液代謝與免疫功能調(diào)節(jié)，屬中醫(yī)膜系[17]。機體的膜系與脈絡廣布全身，共同起到運行營衛(wèi)氣血、充養(yǎng)全身的重要生理作用，而一旦受到癌毒侵襲，便極易成為其向遠處轉移的通道。臨床可觀察到，進展期胃癌的淋巴轉移率高達70%，且淋巴結轉移率和原發(fā)癌灶的浸潤深度呈正相關。故防治胃癌轉移當從調(diào)暢營血、氣血輸布運行著手，重視扶助正氣以抗邪。

3.4 癌毒特性與轉化“證”轉歸可闡釋腫瘤轉移器官偏嗜的一般規(guī)律，然不同患者體質與受邪情況各有差異，腫瘤轉移的器官偏嗜性也會受到癌毒本身的特性與轉化規(guī)律等影響。

臨床上可觀察到，大多數(shù)腫瘤轉移相較于三陽經(jīng)，更偏嗜三陰經(jīng)所主臟器：如三陰經(jīng)所主的肺、心包、肝等器官較三陽經(jīng)所主的大腸、小腸、膽等臟器更易成為腫瘤轉移偏嗜之處。這與可能與腫瘤形成“陽化氣，陰成形”的特性密切相關，因腫瘤的形成賴“陰成形”，癌毒更容易在陽衰陰盛的部位聚集。此外，癌毒熾盛，喜穿膜侵襲、附膜生長，故臨床惡性腫瘤亦常見心包與胸膜、腹膜腔等轉移。

現(xiàn)代研究認為，轉移前微環(huán)境(pre-metastatic niches，PMNs)的形成是導致惡性腫瘤侵襲與轉移的關鍵因素。腫瘤細胞來源的外泌體既是靶器官微環(huán)境重塑而形成PMNs的必要物質，也是在PMNs中誘導腫瘤發(fā)生轉移器官偏嗜的重要因素。Zeng[21]等發(fā)現(xiàn)，結腸癌細胞來源的外泌體miR-25-3p通過靶向血管內(nèi)皮細胞的KLF2/4，可促進血管生成，增加血管通透性，進而增加誘導結腸癌轉移至肝、肺二臟的概率。中醫(yī)古籍中對PMNs雖無明確論述，但如“邪之所湊，其氣必虛”實已揭示了PMNs在癌毒影響下“正虛”的本質。諸多研究已證實中醫(yī)藥對PMNs具有顯著的調(diào)節(jié)作用，干預PMNs或可成為中醫(yī)藥防治腫瘤轉移的“靶點”[22]。

4 結語

近年來，隨著對腫瘤病理生理以及發(fā)生發(fā)展機制理解的加深，對腫瘤的藥物干預逐漸從單純細胞毒性攻擊過渡到分子靶向調(diào)節(jié)的“個體精準治療”模式。中醫(yī)強調(diào)辨證論治，在個體治療上具有天然的優(yōu)勢。目前中西醫(yī)在臨床上均無法準確預測腫瘤將轉移的部位，但現(xiàn)代醫(yī)學已證明，中醫(yī)藥對抑制癌細胞生長甚至減滅癌細胞有積極作用，同時通過改善免疫功能，調(diào)整臟腑功能以及機體微環(huán)境，改變腫瘤細胞生長的“土壤”，起到延緩復發(fā)、防治轉移的作用。靈活應用中醫(yī)“證”轉歸規(guī)律，分析腫瘤轉移偏嗜的一般規(guī)律，有利于指導中醫(yī)藥防治腫瘤轉移：一是對易發(fā)生轉移的原發(fā)病灶演變進程進行阻斷，二是改善轉移靶器官微環(huán)境以“先安未受邪之地”。