信迪利單抗聯(lián)合化療治療晚期食管-胃結(jié)合部腺癌1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

摘 要：1例診斷為食管-胃結(jié)合部腺癌（Adenocarcinoma of Esophagogastric Junction，AEG）并胃周及肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，肺轉(zhuǎn)移不除外的患者，在給予2個周期貝伐珠單抗聯(lián)合化學(xué)治療后效果不佳，改用“信迪利單抗+奧沙利鉑+卡培他濱片”8個周期后，效果奇佳，根據(jù)胃鏡及胸部CT檢查判斷該患者食管-胃結(jié)合部（Esophagogastric Junction，EGJ）原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移灶完全消失。治療結(jié)束4周后手術(shù)切除了病變組織，術(shù)后病理未見癌細(xì)胞，達(dá)到病理完全緩解。通過該病例，發(fā)現(xiàn)信迪利單抗聯(lián)合化療可以作為一種新輔助化療方式，對晚期AEG患者達(dá)到降期的效果，為后續(xù)提供手術(shù)治療的機(jī)會，至于遠(yuǎn)期的生存率需要大量病例的積累和更加長期的隨訪。

關(guān)鍵詞：信迪利單抗；食管-胃結(jié)合部腺癌；免疫治療

中圖分類號：R735

1 病例資料

1.1 基本信息

患者男性，48歲，因“進(jìn)食后哽噎感伴胸悶1月余”于2019年9月入院，有長期吸煙史及少量飲酒史，無其他特殊個人史及疾病史。入院時患者貧血較重，查血常規(guī)提示血紅蛋白僅有69 g/L（正常值：131～172 g/L），消化道腫瘤標(biāo)記物糖類抗原-125：111.3 U/mL（CA-125，正常值：0-35.0 U/mL）也較高。根據(jù)患者癥狀及病史，考慮患者消化道病變，即行電子胃鏡檢查，如圖1所見，賁門口可見一結(jié)節(jié)狀不規(guī)則隆起，表面黏膜粗糙，潰瘍形成、充血、糜爛，覆污穢苔；病變延伸至胃底可見巨大球形隆起，表面粗糙，充血、糜爛，覆污穢苔，與周圍組織界限尚清晰。即胃鏡下取活檢組織4塊，病理提示：（食管-胃結(jié)合部）低-中分化腺癌。結(jié)合胸部CT，如圖2所示，食管-胃結(jié)合部明顯增厚，并且周圍可見多發(fā)腫大淋巴結(jié)，且肝內(nèi)見多發(fā)類圓形稍低密度灶。影像學(xué)診斷為食管-胃結(jié)合部癌并胃周及肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，最終該患者的臨床分期為IVB期。

1.2 治療方案

患者分期較晚，暫無法行手術(shù)治療，遂于2019年9月—10月，行“貝伐珠單抗注射液400 mg+奈達(dá)鉑100 mg+多西他賽注射液120 mg”聯(lián)合化療2次，但該方案化療效果欠佳，患者進(jìn)食困難仍持續(xù)存在，且有加重跡象，貧血也進(jìn)一步加重，在11月第3次入院查血常規(guī)提示血紅蛋白僅為50 g/L，紅細(xì)胞計數(shù)為2.05×1012/L（正常值：4.09×1012～5.74×1012/L），病情較前有所進(jìn)展。經(jīng)多學(xué)科討論后，更改治療方案為“信迪利單抗注射液200 mg+奧沙利鉑注射液120 mg+卡培他濱片2.5 g/天”，在使用該方案治療過程中，患者精神及貧血持續(xù)好轉(zhuǎn)，進(jìn)食困難也明顯改善。2020年5月，復(fù)查胃鏡，鏡下如圖3所示，食管胃結(jié)合部瘤體已基本退化消失，僅可見少許瘢痕結(jié)締組織。2020年8月入院時血常規(guī)提示血紅蛋白已升至106 g/L，消化道腫瘤標(biāo)記物CA-125（13.6 U/mL）也已降至正常，結(jié)合胸部CT如圖4所示，食管-胃結(jié)合部腫瘤已經(jīng)消失，僅見稍增厚的胃壁及稍腫大淋巴結(jié)。結(jié)合患者已完成8次“貝伐珠單抗+奈達(dá)鉑+多西他賽”方案化療，效果顯著，決定行手術(shù)切除原發(fā)病灶，即于2020年8月行“AEG根治術(shù)+淋巴結(jié)清掃術(shù)”。術(shù)中食管-胃結(jié)合部可觸及一硬質(zhì)結(jié)節(jié)，見賁門周圍組織水腫明顯，與周圍組織界限欠清，胃左動脈旁未觸及明顯腫大的淋巴結(jié)，僅見胸部第8組淋巴結(jié)腫大，但質(zhì)軟。

1.3 治療效果

術(shù)后病理結(jié)果：（食管-胃結(jié)合部）復(fù)習(xí)前次活檢切片，為低-中分化腺癌。此次送檢擴(kuò)大切除標(biāo)本經(jīng)充分取材后，未見癌組織殘留，僅見極少許淺表腺上皮中度異性增生，瘤床處炎性肉芽組織增生伴大量泡沫細(xì)胞及少量淋巴單核細(xì)胞浸潤，淋巴結(jié)未見癌細(xì)胞（0/16）。術(shù)后積極予以靜脈營養(yǎng)、抗感染等對癥治療，恢復(fù)順利，于術(shù)后10天順利出院。為鞏固治療效果，在術(shù)后繼續(xù)規(guī)律給予信迪利單抗單藥維持治療，且肝臟轉(zhuǎn)移瘤也在逐漸減小，表明肝轉(zhuǎn)移瘤得到有效控制，術(shù)后連續(xù)隨訪11月未見腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移跡象。

2 討論

食管-胃結(jié)合部腺癌（Adenocarcinoma of Esophagogastric Junction，AEG），是指腫瘤中心位于食管-胃解剖交界上下5 cm區(qū)間以內(nèi)并跨越或接觸食管-胃結(jié)合部（Esophagogastric Junction，EGJ）的腺癌，既往又稱之為賁門癌、賁門-胃底癌等。在全球胃癌發(fā)病率逐漸下降，食管鱗癌發(fā)病率趨于平穩(wěn)的形勢下，近年來AEG的發(fā)病率在東西方卻均處于上升趨勢， AEG的腫瘤學(xué)特征及生物學(xué)行為與遠(yuǎn)端胃癌有所差別，預(yù)后也不及遠(yuǎn)端胃癌[1-3]，這些表明AEG應(yīng)該被當(dāng)作一種特殊類型的癌對待。北方地區(qū)是我國AEG的高發(fā)區(qū)，特別是食管癌的高發(fā)地區(qū)，如河南、甘肅、河北、陜西、山西等地區(qū)，且農(nóng)村發(fā)病率高于城市。幽門螺桿菌、肥胖、Barrett's 食管、吸煙、飲酒等被認(rèn)為是賁門癌的危險因素[4-6]。

手術(shù)是AEG的首選治療方式，但由于AEG 位置特殊，位于胸腹交界，胸外與普外學(xué)科的交叉點， Siewert分型[7]是采取何種手術(shù)入路主要依據(jù)。Siewert I型選取側(cè)胸入路，Siewert III型選取經(jīng)腹膈肌食管裂孔入路均沒有較大爭議[8]， 但Siewert II型采取何種徑路暫時還沒有定論，研究顯示胸腹聯(lián)合徑路術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較高，與腹部入路在遠(yuǎn)期生存率相比并無較大差異，但胸腹聯(lián)合徑路對于清除縱膈及食管淋巴結(jié)上有明顯優(yōu)勢[9-10]。內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（Endoscopic Submucosal Dissection，ESD）對于早期AEG患者是一種可取的手術(shù)方式，ESD可大大減輕患者手術(shù)痛苦，具有手術(shù)風(fēng)險低、術(shù)后恢復(fù)快、住院費(fèi)用少等優(yōu)點，遠(yuǎn)期預(yù)后與傳統(tǒng)手術(shù)也并無較大差距，但對于采用ESD治療的患者需要經(jīng)過嚴(yán)格的篩選，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是首要條件，直徑小于2 cm的潰瘍且浸潤深度為Ｔ1a的患者才考慮行ESD[11-12]。

AEG的臨床癥狀并不典型，常常被患者誤認(rèn)為胃炎等，不被患者所重視，故較大部分患者入院時已經(jīng)處于局部晚期的階段，錯失了早期行手術(shù)治療的階段。對于晚期AEG，化療是首選的治療方法，“氟尿嘧啶類+鉑類”最經(jīng)典的化療方案[13]，但無論哪種化療方案，其效果均不十分理想，中位生存期僅為六個月到一年左右。近年來免疫抑制劑被廣泛應(yīng)用于各種實體腫瘤，并取得了令人滿意的效果。信迪利單抗（商品名：達(dá)伯舒 Sintilimab）[14]是由信達(dá)生物制藥公司和美國禮來公司聯(lián)合開發(fā)的一種單克隆抗體，通過結(jié)合抗程序性死亡受體1（PD-1），從而阻斷PD-1與程序性死亡受體配體（PD-L1、PD-L2）的相互作用，進(jìn)而幫助恢復(fù)內(nèi)源性的抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)從而達(dá)到抗腫瘤作用。2018年信迪利單抗被中國藥物評價中心批準(zhǔn)用于淋巴瘤，2020年該藥在美國獲準(zhǔn)上市，目前在中國正在進(jìn)行部分實體腫瘤的II期和III期的開發(fā)。Jiang等[15]在一項關(guān)于信迪利單抗聯(lián)合奧沙利鉑/卡培他濱治療局部晚期AEG的研究中，在參與臨床試驗的20名患者中總體有效率達(dá)到百分之百，其中部分緩解率達(dá)到85%，另外15%的患者病情得到有效控制，未進(jìn)一步進(jìn)展。信迪利單抗作為一種PD-1免疫抑制劑，其臨床副反應(yīng)也多為免疫相關(guān)性副反應(yīng)，最常見的為乏力、發(fā)熱及甲狀腺功能減退等，嚴(yán)重的副反應(yīng)主要為肺炎、心肌炎和肝功能受損[16-18]。

在該病例中信迪利單抗表現(xiàn)出了令人驚喜的療效，不僅達(dá)到了臨床降期效果，為該患者行手術(shù)治療提供了機(jī)會，更是在術(shù)后的病理中未見到癌細(xì)胞，達(dá)到局部完全消滅腫瘤細(xì)胞的效果。在術(shù)后繼續(xù)給予信迪利單抗維持治療，在術(shù)后11月的隨訪中亦未見腫瘤復(fù)發(fā)及新發(fā)轉(zhuǎn)移征象，患者已基本回歸社會正常生活，大大改善了患者預(yù)后。通過該病例提示對于晚期AEG患者可提前行信迪利單抗免疫治療聯(lián)合化療，爭取獲得手術(shù)機(jī)會，進(jìn)而延長患者生存期限。但目前關(guān)于信迪利單抗的臨床研究尚不足，信迪利單抗聯(lián)合化療的臨床有效性與長期預(yù)后，及手術(shù)切除后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的AEG患者的療效，均有待于進(jìn)一步長期大量的臨床研究來證實。

參考文獻(xiàn)：

[1]" Deans C，Yeo M S W，Soe M Y，et al. Cancer of the gastric cardia is rising in incidence in an Asian population and is associated with adverse outcome[J]. World journal of surgery，2011，35（3）：617-624.

[2]" Lagergren F，Xie S H，Mattsson F，et al. Updated incidence trends in cardia and non-cardia gastric adenocarcinoma in Sweden[J]. Acta Oncologica， 2018，57（9）：1173-1178.

[3]" Kai，Liu，Kun，et al. Changes of esophagogastric junctional adenocarcinoma and gastroesophageal reflux disease among surgical patients during 1988-2012：A single-institution， high-volume experience in china[J]. Annals of Surgery，2016，263（1）：88-95.

[4]" 崔超，劉成霞，賈興芳. 賁門癌研究現(xiàn)狀及進(jìn)展[J]. 世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2019，19（96）：31-32.

[5]" Turati F，Tramacere I，Vecchia C L ，et al. A meta-analysis of body mass index and esophageal and gastric cardia adenocarcinoma[J]. Annals of Oncology，2013，24（3）：609-617.

[6]" Tramacere I，Vecchia C L，Negri E. Tobacco smoking and esophageal and gastric cardia adenocarcinoma： A meta-analysis[J]. Epidemiology，2011，22（3）：344-349.

[7]" Siewert J R，Stein H J. Classification of adenocarcinoma of the oesophagogastric junction[J]. The British Journal of Surgery，1998，85（11）：1457-1459.

[8]" 陳龍奇，胡建昆，季加孚，等. 食管胃結(jié)合部腺癌外科治療中國專家共識（2018年版）[J]. 中華胃腸外科雜志，2018，21（9）：961-975.

[9]" Sasako M，Sano T，Yamamoto S， et al. Left thoracoabdominal approach versus abdominal-transhiatal approach for gastric cancer of the cardia or subcardia： a randomised controlled trial[J]. The Lancet Oncology，2006，7（8）：644-651.

[10] Patrick H，Susanne B，Kthe G， et al. Thoracoabdominal versus transhiatal surgical approaches for adenocarcinoma of the esophagogastric junction-a systematic review and meta-analysis[J]. Langenbeck's Archives of Surgery，2019，404（1）：103-113

[11] Shouli C，Tianhui Z，Qi S， et al. Safety and long-term outcomes of early gastric cardiac cancer treated with endoscopic submucosal dissection in 499 Chinese patients[J]. Therapeutic Advances in Gastroenterology，2020，

13： 1756284820966929.

[12] 梁榮，趙保玉，侯波，等. 食管胃結(jié)合部早期癌內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)與外科手術(shù)的長期隨訪結(jié)果比較[J]. 中華消化內(nèi)鏡雜志，2020（2）：94-99.

[13] 周巖冰.食管胃結(jié)合部腺癌當(dāng)前臨床研究開展現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)[J]. 中華胃腸外科雜志，2019（2）：112-118.

[14] M S H. Sintilimab： First global approval[J]. Drugs，2019，79（3）：341-346.

[15] Jiang H，Zheng Y，Qian J， et al. Safety and efficacy of sintilimab combined with oxaliplatin/capecitabine as first-line treatment in patients with locally advanced or metastatic gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma in a phase Ib clinical trial[J]. BMC cancer，2020，20（1）：394-424.

[16] Yunpeng Y，Hui Z，Li Z. Response to letter to the editor： Efficacy and safety of sintilimab plus pemetrexed and platinum as first-Line treatment for locally advanced or metastatic nonsquamous NSCLC：A randomized， double-blind， phase 3 study（ORIENT-11）[J]. Journal of Thoracic Oncology，2020，15（12）：e191-e192.

[17] Shi Y，Su H，Song Y， et al. Safety and activity of sintilimab in patients with relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma（ORIENT-1）：A multicentre， single-arm， phase 2 trial[J]. The Lancet Haematology，2019，6（1）：e12-e19.

[18] Jiang H ，Zheng Y， Qian J， et al. Efficacy and safety of sintilimab in combination with chemotherapy in previously untreated advanced or metastatic nonsquamous or squamous NSCLC： Two cohorts of an open-label， phase 1b study[J]. Cancer Immunology， immunotherapy：CII，2020，70（3）：857-868.

△通信作者：李慶新（1967-），醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，研究方向：胸部創(chuàng)傷及腫瘤。E-mail：liqxchest@163.com.