烏司奴單抗治療克羅恩病39例短期臨床效果及對(duì)炎性反應(yīng)的影響

周桐桐 陳偉杰 王燕燕 羅蕾蕾 薛紅 卞兆連

[摘 ? 要] ? 目的：分析烏司奴單抗（ustekinumab，UST）治療克羅恩?。–rohn disease，CD）的短期臨床療效及對(duì)炎性反應(yīng)的影響。方法：39例難治性中重度克羅恩病患者接受烏司奴單抗治療，采用相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查、克羅恩病活動(dòng)指數(shù)（CDAI）及克羅恩病簡(jiǎn)化內(nèi)鏡評(píng)分（SES-CD）進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果：UST治療16周時(shí)WBC為5.09（4.02，6.19）×109/L，CRP為2.33（2.01，4.22）mg/L，ESR為13.50（9.00，15.50）mm/h，F(xiàn)c為31.3（24.10，56.40）μg/g，分別低于初次治療時(shí)的6.22（5.48，8.45）×109/L、4.36（1.31，12.77）mg/L、20.00（15.50，35.5）mm/h和46.40（34.70，103.70）μg/g，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；UST治療16周時(shí)HGB為134.33±14.08 g/L，ALB為41.95（36.82，44.80）g/L，分別高于初次治療時(shí)的117.82±17.49 g/L和39.10（31.00，40.40）g/L，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。UST治療16周時(shí)CDAI評(píng)分為127.00（104.00，260.00）分，低于初次治療時(shí)的283.00（197.00，352.00）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療16周時(shí)21例（53.80%）達(dá)到臨床緩解，28例（71.80%）為臨床應(yīng)答。12例患者治療后復(fù)查結(jié)腸鏡或小腸鏡，治療16周時(shí)SES-CD評(píng)分為3.00（3.00，3.00）分，低于初次治療時(shí)的4.00（4.00，5.50）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），2例患者（16.67%）達(dá)到內(nèi)鏡緩解，7例患者（58.3%）達(dá)到內(nèi)鏡應(yīng)答。結(jié)論：UST可有效控制難治性CD患者的炎性反應(yīng)，短期療效較好。

[關(guān)鍵詞] ? 克羅恩病；烏司奴單抗；臨床療效；炎性反應(yīng)

[中圖分類號(hào)] ? R574.62 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼] ? B [DOI] ? 10.19767/j.cnki.32-1412.2023.06.003

臨床上常使用糖皮質(zhì)激素、5-氨基水楊酸、免疫抑制劑、生物制劑等治療克羅恩?。–rohn disease，CD），其中生物制劑具有快速起效、用藥便捷、安全可耐受以及可以長(zhǎng)期維持黏膜愈合的優(yōu)點(diǎn)成為治療中重度CD的主要方法，但實(shí)際上仍有部分患者未能獲得臨床緩解，癥狀反復(fù)加重，因此需要及時(shí)選擇合適的生物制劑以達(dá)到理想效果[1-2]。2016年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局及歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)烏司奴單抗（ustekinumab，UST）治療對(duì)一線治療反應(yīng)不足或有藥物禁忌的中至重度活動(dòng)性CD患者[3]，已有大量研究證實(shí)UST治療CD安全且有效，可有效控制腸道炎癥水平[4-6]。本文選擇2022年1月—2023年3月南通市第三人民醫(yī)院收治的39例難治性中重度克羅恩病患者，評(píng)估UST治療CD的短期臨床療效。

1 ? 資料與方法

1.1 ? 一般資料 ? 難治性中重度克羅恩病患者39例，其中男性25例，女性14例；年齡14～59歲，平均37.3±11.9歲；確診年齡：≤16歲1例（2.56%），17～40歲28例（71.79%），＞40歲10例（25.64%）；病程1～21年，平均6.0±4.8年；首發(fā)癥狀：腹痛腹瀉35例（89.74%），肛周病變8例（20.51%）；病變部位：回腸末段13例（33.33%），結(jié)腸2例（5.13%），回結(jié)腸20例（51.28%），回腸末段+上消化道1例（2.56%），回結(jié)腸+上消化道3例（7.69%）；疾病行為：非狹窄非穿透9例（23.08%），狹窄24例（61.54%），穿透1例（2.56%），狹窄+穿透5例（12.82%）；存在肛周病變17例（43.59%），不存在肛周病變22例（56.41%）；既往使用藥物：糖皮質(zhì)激素8例（20.51%），5-氨基水楊酸30例（76.92%），免疫抑制劑21例（53.85%），生物制劑29例（74.36%）；既往手術(shù)史：腸部分切除術(shù)8例（20.51%），肛周手術(shù)6例（15.38%）；并發(fā)癥：腸梗阻8例（20.51%），腸穿孔2例（5.13%）；更換為UST治療原因：疾病活動(dòng)29例（82.86%），過(guò)敏2例（5.71%），肝損害2例（5.71%），合并感染1例（2.86%），用藥不便1例（2.86%）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)制定的《炎癥型腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)》中CD臨床表現(xiàn)、結(jié)腸鏡檢查等診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；（2）中重度克羅恩病患者；（3）臨床資料及隨訪資料完整；（4）自愿參加本研究，簽署知情同意書(shū)。

1.2 ? 治療方法 ? 烏司奴單抗初次誘導(dǎo)緩解采用靜脈滴注，體質(zhì)量<55 kg給予260 mg，體質(zhì)量55～85 kg給予390 mg，體質(zhì)量>85 kg給予520 mg，之后每8周皮下注射90 mg維持治療[8]。

1.3 ? 觀察指標(biāo) ? 在每次烏司奴單抗治療時(shí)進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查和病情評(píng)估。（1）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：炎癥指標(biāo)包括C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血沉（ESR）和糞鈣衛(wèi)蛋白（fecal calprotectin，F(xiàn)c），營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)包括血紅蛋白（HGB）和白蛋白（ALB）水平。（2）克羅恩病活動(dòng)指數(shù)（Crohn disease activity index，CDAI）評(píng)分：該評(píng)分表包含腹瀉次數(shù)、腹痛程度、腸外表現(xiàn)、腹部包塊等項(xiàng)目，各項(xiàng)分值之和為總分，CDAI≥150分為活動(dòng)期，CDAI＜150分為臨床緩解，下降幅度≥70分為臨床應(yīng)答。（3）克羅恩病簡(jiǎn)化內(nèi)鏡評(píng)分（Crohn disease simplifies endoscopic scoring，SES-CD）：主要從潰瘍大小、潰瘍覆蓋面、是否狹窄、受累腸壁覆蓋面、受累腸壁數(shù)目等指標(biāo)對(duì)腸道黏膜愈合狀況進(jìn)行評(píng)價(jià)。每項(xiàng)指標(biāo)評(píng)分0～3分，SES-CD評(píng)分0～2分定義為內(nèi)鏡下黏膜愈合。SES-CD評(píng)分≤2分為內(nèi)鏡緩解；SES-CD評(píng)分下降≥50% 為內(nèi)鏡應(yīng)答。（4）不良反應(yīng)：記錄治療期間各種不良反應(yīng)的發(fā)生。

1.4 ? 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 ? 應(yīng)用IBM SPSS 25.0及Graphpad prism統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和率表示；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以x±s表示，組間比較采用單因素方差分析；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，組間比較采用Krusskal-Walis H檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 ? 結(jié) ? ? ?果

2.1 ? 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) ? UST治療16周時(shí)患者WBC、CRP、ESR和Fc水平低于初次治療時(shí)，HGB和ALB水平高于初次治療時(shí)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 ? 克羅恩病活動(dòng)指數(shù) ? UST治療16周時(shí)CDAI評(píng)分為127.00（104.00，260.00）分，低于初次治療時(shí)的283.00（197.00，352.00）分，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療16周時(shí)達(dá)到臨床緩解21例（53.80%），臨床應(yīng)答28例（71.80%）。

2.3 ? 克羅恩病簡(jiǎn)化內(nèi)鏡評(píng)分 ? 12例患者UST治療后復(fù)查結(jié)腸鏡或小腸鏡，治療16周時(shí)SES-CD評(píng)分為3.00（3.00，3.00）分，低于初次治療時(shí)的4.00（4.00，5.50）分，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），2例（16.67%）達(dá)到內(nèi)鏡緩解，7例（58.3%）達(dá)到內(nèi)鏡應(yīng)答。

2.4 ? 不良反應(yīng) ? 靜脈輸注UST后出現(xiàn)腸梗阻2例（5.13%），予以禁食及營(yíng)養(yǎng)支持后緩解，未因不良反應(yīng)停止治療。其余患者均未發(fā)現(xiàn)輸液反應(yīng)、藥物過(guò)敏、機(jī)會(huì)性感染、自身免疫、肝腎功能受損、神經(jīng)系統(tǒng)障礙等不良反應(yīng)。

3 ? 討 ? ? ?論

臨床上應(yīng)根據(jù)炎癥性腸病活動(dòng)性確定治療計(jì)劃，評(píng)估療效和預(yù)后。近些年生物制劑治療克羅恩病有著飛躍性進(jìn)展，抗腫瘤壞死因子-α（TNF-α）制劑英夫利西單抗（infliximab，IFX）和阿達(dá)木單抗（adalinumab，ADA）是臨床上使用最廣泛的一線治療藥物，而UST一般作為抗TNF-α治療失敗后的二線藥物。

UST是針對(duì)IL-12/23亞單位p40的單克隆IgG1抗體，可抑制炎癥因子信號(hào)傳導(dǎo)和多種效應(yīng)細(xì)胞激活，對(duì)腸道內(nèi)外的炎性反應(yīng)均有抑制作用[9]。為了評(píng)估UST治療難治性CD患者的療效，世界各地開(kāi)展了多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床研究。CAO等[5]對(duì)122例克羅恩病患者進(jìn)行研究，顯示UST治療第8周的臨床緩解率和臨床應(yīng)答率分別為54.2%和62.9%，第20周的臨床緩解率和臨床應(yīng)答率分別為64.9%和83.6%。其中第8周將UST作為一線治療的患者臨床緩解率為75.0%，而TNF-α拮抗劑治療后更換為UST的患者臨床緩解率為52.5%，表明UST一線治療效果優(yōu)于二線治療，對(duì)抗TNF-α治療失敗患者有一定治療效果。IBORRA等[10]研究發(fā)現(xiàn)UST治療患者中47%在第8周達(dá)到臨床緩解，58%在第14周達(dá)到臨床緩解，炎癥負(fù)荷減輕。吳松婷等[11]對(duì)87例難治性CD患者的臨床資料進(jìn)行回顧性研究，其中大部分患者為UST二線治療，28周后臨床應(yīng)答率為76.0%，臨床緩解率為68.0%，認(rèn)為UST對(duì)抗TNF-α治療或傳統(tǒng)治療失敗患者有效，對(duì)腸腔狹窄患者應(yīng)嚴(yán)格評(píng)估，以進(jìn)行重新靜脈誘導(dǎo)或增加藥物劑量。

本研究結(jié)果顯示，UST治療16周時(shí)患者WBC、CRP、ESR和Fc水平低于初次治療時(shí)，HGB和ALB水平高于初次治療時(shí)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療16周時(shí)CDAI評(píng)分為127.00（104.00，260.00）分，低于初次治療時(shí)的283.00（197.00，352.00）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療16周時(shí)臨床緩解率53.80%，臨床應(yīng)答率71.80%，內(nèi)鏡緩解率16.67%，與文獻(xiàn)報(bào)告基本一致。治療后有2例患者內(nèi)鏡下觀察腸腔狹窄情況有所改善，3例患者影像學(xué)復(fù)查腸腔狹窄情況較前減輕。本組有2例患者靜脈輸注UST后出現(xiàn)腸梗阻，予以禁食及營(yíng)養(yǎng)支持后緩解，未中止治療。表明烏司奴單抗治療難治性中重度克羅恩病可有效控制炎性反應(yīng)，短期療效較好。本研究為單中心研究，樣本量較小，需要增加例數(shù)并進(jìn)行長(zhǎng)期療效觀察。

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[收稿日期] 2023-03-23

（本文編輯 ? 繆宏建）