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    基于心腎相交理論的骨髓間充質(zhì)干細胞治療心力衰竭概述

    2023-04-06 20:50:04袁華靜薛一濤
    山東中醫(yī)藥大學學報 2023年1期
    關(guān)鍵詞:心肌細胞干細胞分化

    袁華靜,薛一濤

    (1.山東中醫(yī)藥大學,山東 濟南 250355;2.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院,山東 濟南 250014)

    心力衰竭(HF)以心悸、呼吸困難、乏力、水腫等為主要表現(xiàn),是多種心血管疾病發(fā)展到中晚期階段的危重并發(fā)癥,是臨床的常見病。隨著社會老齡化問題的逐漸突出,HF已成為威脅人類健康的主要臨床綜合征之一。近年來HF的治療包括《中國心力衰竭診斷和治療指南》[1]推薦的強心利尿擴血管等藥物治療、左心輔助裝置、心臟再同步治療、無創(chuàng)正壓通氣治療、心臟移植等,雖然可在一定程度上延緩病情,但仍不能扭轉(zhuǎn)心肌、心臟的損傷。因此,HF的治療仍是一個難題。

    現(xiàn)代醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干細胞(BM-MSCs)在一定條件下可分化為心肌細胞,并有效改善心肌損傷,改善心功能[2-3]。中醫(yī)學認為干細胞與“精”在來源、分布、功能上具有相關(guān)性,腎藏精,主骨生髓,BM-MSCs與“精”關(guān)系更密切。因此由腎論治心病,從心腎相交理論與BM-MSCs相關(guān)性探索HF的治療已被廣泛研究與探討。本文對心腎相交理論與BM-MSCs相關(guān)性及其對HF的治療進行總結(jié)與探討,旨在為臨床治療HF提供新思路與參考。

    1 骨髓間充質(zhì)干細胞的現(xiàn)代研究

    干細胞具有自我復制及多向分化的潛能,可在一定條件下誘導分化為心肌細胞等多種功能細胞[2-3],BM-MSCs是起源于骨髓的干細胞,具有多向分化、低免疫原性、免疫抑制與損傷趨化歸巢作用等多種優(yōu)勢[4],是最具潛力的種子細胞。多項研究表明,BM-MSCs對于心肌細胞的修復、再生起到至關(guān)重要的作用[3-5],且對HF的治療安全有效,BM-MSCs在局部受損心肌處可發(fā)揮歸巢作用[6-7],可有效改善患者心功能,修復心肌損傷[8-10]。但是BM-MSCs移植后的存活難度較大,時間較短,Epstein等[11]認為旁分泌作用是干細胞移植后改善心功能的主要機制。BM-MSCs可通過旁分泌作用釋放生長因子、抗凋亡因子等減少心肌細胞凋亡,改善心肌重構(gòu)[12-13]。賀繼剛等[14]研究發(fā)現(xiàn),BM-MSCs通過外泌體增強歸巢作用,促進心梗部位的恢復,修復損傷心肌。以上均提示外泌體是BM-MSCs發(fā)揮作用、改善心功能的關(guān)鍵。Xu等[15]研究發(fā)現(xiàn)低濃度脂多糖的預處理可增強BM-MSCs及其外泌體對于心肌的修復。Zhu等[16]認為缺氧環(huán)境下BM-MSCs外泌體的分泌可以抑制心肌凋亡,促進心臟的修復。商青青等[17]發(fā)現(xiàn)透明質(zhì)酸水凝膠可提高移植BM-MSCs的存活率并促進心肌的修復。王詩琦等[18]認為,對BM-MSCs進行中藥或低氧預處理,是BM-MSCs治療缺血性心血管疾病的重要條件。

    2 “精”與干細胞相關(guān)性

    《素問·金匱真言論》言:“夫精者,身之本也”,中醫(yī)認為精是生命的起源,是構(gòu)成人的基本物質(zhì),是人體生長壯老及進行各種生命活動的物質(zhì)基礎(chǔ),這與干細胞自我更新、多向分化決定人體生長發(fā)育的性質(zhì)相吻合,越來越多的學者認為精與干細胞存在相關(guān)性[19-20]。

    2.1 起源

    中醫(yī)理論認為精是由父母生殖之精結(jié)合而藏于腎的構(gòu)成胚胎的基本物質(zhì),為先天之精,正如《靈樞·決氣》言:“兩精相搏,合而成形,常先身生,是謂精”。先天之精在后天飲食水谷等精微物質(zhì)的充養(yǎng)下,維持五臟六腑的正常結(jié)構(gòu)及生理功能活動,與干細胞起源于男女結(jié)合而形成的受精卵(即全能干細胞),在不斷吸收外界營養(yǎng)的情況下高度增殖、分化最終發(fā)育成獨立個體的特點一致。從整體看,全能干細胞分化、增殖最終發(fā)育成一個完整個體的過程即為先天之精的屬性,而成體干細胞保留分化潛能及人體細胞維持正常生理功能,離不開后天之精的充養(yǎng),黃中迪等[21]認為成體干細胞屬后天之精的范疇。可以看出干細胞與“精”來源相同。

    2.2 分布

    《素問·陰陽應象大論》言“精化為氣”,一方面精可化生為先天之氣,通過三焦布散到全身臟腑,濡養(yǎng)臟腑并調(diào)控、推動各臟腑的生理功能;另一方面精藏于腎中化為生殖之精,化生腎氣,以繁衍生命?,F(xiàn)代研究證明,在成年個體的多種組織和器官,如腦、骨髓、血管、皮膚、消化系統(tǒng)上皮、肝臟中可找到成體干細胞。由此可見精與干細胞均遍布周身,在分布上具有相似性。

    2.3 功能

    中醫(yī)認為精具有繁衍生命、化血生髓、生長發(fā)育、濡養(yǎng)臟腑等功能,可與生殖干細胞、造血干細胞、神經(jīng)干細胞、成體干細胞等功能一一對應。①《靈樞·天年》認為“以母為基,以父為楯”,男女生殖之精相合,可以繁衍生命。這與男方精子和女方卵子結(jié)合形成的受精卵后不斷分裂、分化孕育新生命的功能一致。②中醫(yī)認為精可化血,精是血液的生成來源之一,與造血干細胞的功能相符合[22]。③中醫(yī)認為腎藏精,主骨生髓,腎精足則腦髓充養(yǎng),這與BM-MSCs可分化為成骨、軟骨等組織及神經(jīng)干細胞發(fā)育為腦組織的能力相似。④先天之精在后天之精的充養(yǎng)下促進人的生長發(fā)育,維持臟腑的正常生理活動,與成體干細胞在人體發(fā)育過程中按照一定順序進行增殖分化的功能相似。⑤《素問·生氣通天論》言:“陰者藏精而起亟也”,提示干細胞對應的精只有在特定環(huán)境下才會打破休眠狀態(tài),進行自我復制、分化而保護機體。⑥現(xiàn)代醫(yī)學認為人體干細胞會隨著年齡的增加,導致組織損傷修復困難、功能衰退,從而出現(xiàn)機體衰老,與腎精漸衰而致人體衰老的機制相似。

    3 心腎相交理論

    3.1 心腎相交

    心腎相交理論是基于五行生克制化及陰陽升降產(chǎn)生的,其本質(zhì)為心腎兩臟的相互制約與聯(lián)系。具體包括以下幾方面。①經(jīng)絡互連。手少陰心經(jīng)與足少陰腎經(jīng)同屬少陰經(jīng),《靈樞·經(jīng)脈》認為“其直者,從腎出貫肝隔……注胸中”,腎經(jīng)絡心,心腎相通。②水火既濟。心居上屬陽,屬火;腎居下屬陰,屬水。心火須下降于腎以溫腎水,腎陰須上濟于心以制心火。心腎相交,水火既濟,則二者生理功能正常。③精神互用。心藏神,腎藏精,《類證治裁》認為:“神生于氣,氣生于精,精化氣,氣化神”,故精神互用,心腎相關(guān)。④君相安位。心為君火,腎為相火,《素問·靈蘭秘典論》言:“故主明則下安,以此養(yǎng)生則壽,歿世不殆,以為天下則大昌”,君相各安其位,則陰陽平衡,人體臟腑功能維持正常。⑤精血互化。心為君主之官,主血脈;腎為先天之本,主藏精,精血同源可互相轉(zhuǎn)化。

    心腎失交為心腎功能失調(diào)的病理狀態(tài),腎為一身元陽之根,故腎陽為諸陽之本,若腎陽不充,則難以上溫心火,可見心水偏盛,而發(fā)心悸、短氣、不能平臥及水腫等,與現(xiàn)代HF十分相似。

    3.2 從心腎相交論治HF

    目前,越來越多的醫(yī)家認為治療HF當從心腎相關(guān)入手。張伯禮教授認為HF病機多為心氣不足,心腎陽虛,治療當著重扶正心腎陽氣,佐以祛邪[23]。張琪教授治療尤重視補腎活血、交通心腎[24]。阮士怡教授認為HF的治療要強調(diào)心-脾-腎一體,在注重心氣的同時補腎健脾[25]。且有研究發(fā)現(xiàn)針刺腎俞、心俞等心腎經(jīng)相關(guān)腧穴,可通過降低炎癥細胞因子改善心?。?6]。梁楊等[27]分析現(xiàn)代數(shù)據(jù),證實在治療冠心病的用藥規(guī)律中,病位證素以心、腎為主。

    3.3 基于心腎理論的中醫(yī)藥調(diào)控BM-MSCs治療HF

    基于心腎相關(guān)理論與BM-MSCs在腎、精上的密切相關(guān)性,通過對干細胞與精來源、分布、功能的對比與總結(jié),可以發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥通過心腎相交理論調(diào)控BM-MSCs,從而修復心肌細胞,改善HF。通過心、腎的聯(lián)系,探索心腎失交而發(fā)HF的發(fā)病機制,從而為探討中醫(yī)藥由腎調(diào)控BM-MSCs,心腎相交來修復心肌損傷,治療HF提供理論依據(jù)。方輝等[28]認為干細胞的激活過程可被認為是足少陰腎經(jīng)的生理學基礎(chǔ),而少陰病的治療原則即包括溫補腎陽、交通心腎。

    張金生、張寶霞等[29-30]認為干細胞具有腎藏精的特質(zhì),故補腎化瘀生新方可調(diào)補腎氣,從而調(diào)控BM-MSCs的增殖分化,延緩衰老。Ye等[31]證明補腎方可通過CD106,CD49d,CD31及CD44四種黏附分子的表達,調(diào)控間充質(zhì)干細胞和骨髓造血功能。郭楊等[32]證明益腎通絡復方含藥血清可直接作用于干細胞,具有穩(wěn)定促進BM-MSCs增殖的作用。張睿等[33]研究證實黃芪可通過精氣轉(zhuǎn)化影響B(tài)M-MSCs的增殖與分化。淫羊藿可溫補腎陽、強筋骨,張黎聲等[34]證實一定濃度的淫羊藿苷可促進BM-MSCs的存活、增殖及遷移,減輕心肌缺血再灌注的損傷,但高濃度的淫羊藿苷對MSCs活性具有明顯抑制作用。賀自克等[35]研究表明,杜仲水提物可通過調(diào)控Nur77/MDM2/p53途徑誘導BM-MSCs的增殖與分化。丹參可活血化瘀、清心除煩,入心、腎之血分,為治療胸痹心痛的常用藥。武重陽等[36]實驗表明,復方丹參滴丸含藥血清可促進MSCs分化為心肌細胞,表現(xiàn)為結(jié)蛋白、α輔肌動蛋白及肌球蛋白重鏈強陽性。張慧等[37]研究發(fā)現(xiàn)浙麥冬可以誘導MSCs分化為心肌樣細胞,且其補心陰作用可能與MSCs轉(zhuǎn)化率成正比。

    4 結(jié)語

    HF仍是當前醫(yī)學面臨的一大難題,而中醫(yī)藥是我國的一座寶庫,具有多靶點、多途徑等優(yōu)勢,研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥可以通過調(diào)補腎氣,調(diào)控BM-MSCs的增殖與分化,從而由腎論治心病,修復受損心肌,改善HF。隨著近年來中醫(yī)藥調(diào)控BM-MSCs的研究不斷深入,應用中醫(yī)藥促進BM-MSCs的增殖與分化,改善HF的優(yōu)勢逐漸明顯。

    但是,中醫(yī)藥調(diào)控BM-MSCs,治療HF的臨床應用仍存在一些問題。首先,雖然已有研究證實中醫(yī)藥調(diào)控BM-MSCs的具體信號通路,但大多的研究機制單一,應對于中醫(yī)藥調(diào)控BM-MSCs的治療機制及信號通路進行更廣泛的研究與總結(jié)。其次,缺乏大樣本臨床研究與循證依據(jù),目前研究大多集中于中醫(yī)藥調(diào)控BM-MSCs的基礎(chǔ)研究,應逐步開展臨床實驗,進一步增加中醫(yī)藥調(diào)控BM-MSCs,治療HF的治療依據(jù)。且目前對中藥單體的研究較多,而臨床中醫(yī)藥的使用以復方為主,應進一步增加中藥復方的基礎(chǔ)與臨床研究。最后,雖然基礎(chǔ)研究已經(jīng)對中醫(yī)藥劑量進行分組干預以尋找最佳藥物劑量,但中藥的個體治療仍存在變數(shù),需要進一步的研究與證實。

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