從脾胃探討腸道菌群與帕金森病便秘相關性的研究進展

高小童，楊麗靜，張鑫杰，馬明明

（1.河北中醫(yī)學院，河北 石家莊 050091；2.河北中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，河北 石家莊 050011）

帕金森?。≒D）又稱震顫麻痹，是一種常見于中老年人的神經(jīng)退行性疾病，由遺傳和環(huán)境危險因素共同引起，隨著全球人口老齡化，PD的發(fā)病率逐年提升，僅次于腦血管意外。臨床上PD分為運動癥狀和非運動癥狀，其中運動癥狀包括靜止性震顫、行動遲緩、肌強直和姿勢步態(tài)異常等，非運動癥狀包括睡眠障礙、抑郁、嗅覺減退、便秘、記憶力減退等。便秘出現(xiàn)在PD患者中的概率為67%［1］，甚至早于PD運動癥狀數(shù)年出現(xiàn)［2］，故被作為前驅(qū)癥狀之一。伴有便秘的PD患者與不伴便秘的PD患者相比，其運動癥狀更加嚴重，此外便秘癥狀早于運動癥狀出現(xiàn)的患者，其運動癥狀的進展也更快［3］。近年來研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群與PD之間存在聯(lián)系，通過“腦-腸軸”產(chǎn)生作用［4］，且便秘與腸道菌群紊亂相關［5］。

1 腸道菌群與脾胃的關系

人體腸道是一個巨大的微生物生態(tài)系統(tǒng)，腸道內(nèi)寄生著約10萬億個細菌。腸道菌群結構復雜，主要由4個門類組成，分別為厚壁菌、擬桿菌、放線菌、變形桿菌。其數(shù)量和種類在人體不同時期處于相對平衡的狀態(tài)。腸道菌群與我們的健康生活息息相關，不僅保護著人體不受病原菌的侵襲，還直接參與人體的消化吸收、藥物代謝、脂質(zhì)代謝和免疫調(diào)節(jié)等生理活動。健康的腸道菌群可以重復糾正嚴重的、特定的微生物失調(diào)［6］。隨著現(xiàn)代研究的不斷發(fā)展，越來越多的證據(jù)表明腸道菌群與大腦的關系密切，胃腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)間存在著雙向功能交流，被稱為腦-腸軸。腦-腸之間的聯(lián)系以神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡為主［7］。有人推斷，腸道微生物群可能參與神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)退行性變［8］，例如在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ò柎暮Ｄ?、帕金森病、抑郁癥等）［9］、代謝性疾?。ǚ逝?、高脂血癥、糖尿病等）［10］、消化系統(tǒng)疾病（胃潰瘍、潰瘍性結腸炎、腸癌等）中均有腸道菌群的異常［11］。因此有人把胃腸稱為第二大腦［12］，并有實驗提出，腸道菌群與腦-腸軸的相互作用，與帕金森病密切相關［13］。

中醫(yī)脾胃包含大腸、小腸在內(nèi)的整個消化系統(tǒng)，《靈樞·本輸》云：“大腸、小腸皆屬于胃?！薄渡鼾S遺書》言：“凡飲食入胃，全賴脾氣運之，其精氣上行于肺，化為津液，肺復降下，四布入心、入脾、入肝為血，入腎為精。其濁者入于幽門，轉(zhuǎn)于小腸，達于大腸，會于闌門，糟粕出于大腸，津液泌于膀胱?！狈彩沁M入胃的飲食物，全部依賴于脾的運化功能。胃為水谷之海，胃的功能是受納和腐熟水谷；脾為氣血生化之源，脾的功能是將水谷精微運化至全身?！毒霸廊珪わ嬍抽T》中記載：“胃司受納，脾司運化，一納一運，化生精氣”。脾與胃，運納結合，升降相用，燥濕相濟，化生水谷精微物質(zhì)濡養(yǎng)大小腸。水谷精微等物質(zhì)通過脾氣輸布全身，這與腸道菌群能夠促進營養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收功能相似。在臨床表現(xiàn)方面，脾胃納運失常會出現(xiàn)便秘、泄瀉、腹脹、納呆等，而菌群失調(diào)導致的最直接的疾病就是消化系統(tǒng)疾病，如腸易激綜合征、炎癥性腸病等。葛洪曾在《肘后備急方》中記錄用糞液治療食物中毒及嚴重腹瀉患者［14］。潘程程等［15］總結發(fā)現(xiàn)，四君子湯具有調(diào)節(jié)胃腸蠕動作用，可以雙向調(diào)節(jié)胃腸功能障礙，改善便秘或腹瀉癥狀。祖先鵬等［16］研究表明，中藥有效成分被腸道菌群產(chǎn)生的特定代謝酶代謝轉(zhuǎn)化后生成新的活性代謝產(chǎn)物，進而對機體產(chǎn)生不同的生物學效應。張廣玉等［17］實驗表明，應用參苓白術散加減可以改善虛寒性腹瀉，從而調(diào)節(jié)腸道菌群。中醫(yī)學認為，腸道為傳化之腑，在傳導糟粕物質(zhì)的同時對精微物質(zhì)進行重吸收，通過幫助腸道益生菌生長，抑制腸道有害菌增殖，進而修復腸黏膜屏障，減輕腸道炎癥反應［18］。

由此可見，腸道菌群雖屬腸道，但與中醫(yī)脾胃相呼應，二者都具備消化吸收、營養(yǎng)代謝、免疫防御等生理功能［19］。

2 PD與腸道菌群的關系

2.1 α-突觸核蛋白的沉積與腸道菌群失調(diào)

PD的病理特征是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元死亡，紋狀體中的多巴胺顯著減少以及主要由α-突觸核蛋白組成的路易體出現(xiàn)在黑質(zhì)中。研究者發(fā)現(xiàn)，α-突觸核蛋白不僅在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中出現(xiàn)，也在周圍組織及體液中出現(xiàn)，包括胃、小腸、大腸、食道、頜下腺的肌間和黏膜下神經(jīng)叢中［20］。在生理條件下，α-突觸核蛋白作為可溶性單體存在，通過與囊泡融合復合物相互作用，參與神經(jīng)遞質(zhì)釋放，以促進神經(jīng)遞質(zhì)的運輸、釋放和再吸收。但是在PD的發(fā)展過程中，α-突觸核蛋白以一種不易溶解的形式與其他蛋白質(zhì)聚集在一起［21］，α-突觸核蛋白在腸神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)育，通過迷走神經(jīng)傳遞到黑質(zhì)及大腦的其他區(qū)域［22］，進一步促進疾病進展和運動癥狀的發(fā)展。2015年Svensson等［23］研究表明，胃部迷走神經(jīng)全部切斷術的患者5年內(nèi)未發(fā)生PD，當隨訪期延至20年時，參與手術的患者發(fā)生PD的概率比未經(jīng)手術切除的低。近期研究發(fā)現(xiàn)，在PD模型大鼠的腦雙側(cè)黑質(zhì)注射腺相關病毒（AAVα-synuclein）后，黑質(zhì)α-突觸核蛋白的病理變化和數(shù)量增加對腸神經(jīng)系統(tǒng)和腸道微生物群有顯著影響，從而影響運動的改變［24］。這說明腦與腸道之間是雙向互動系統(tǒng)，在此過程中，每一步都有可能加速疾病的發(fā)展并誘發(fā)非運動癥狀發(fā)生。

2.2 腸道微生物與腸道菌群失調(diào)

大量研究表明，腸道菌群紊亂是PD的潛在致病因素［25］。據(jù)觀察，PD患者具有較高腸易激綜合征的患病率［26］，從而聯(lián)想到，PD患者出現(xiàn)運動癥狀前，腸內(nèi)微生物菌群已經(jīng)發(fā)生改變。隨后有人發(fā)現(xiàn)PD患者與健康人群的腸道菌群組成大不相同，Chapelet等［27］用實驗證明，與健康人群相比，PD患者體內(nèi)乳酸桿菌、雙歧桿菌和阿克曼菌的數(shù)量增加，普雷沃菌、糞大腸桿菌和布魯西亞的數(shù)量減少。普雷沃菌豐度降低可以增加腸壁通透性，從而導致胃腸道癥狀［28］。

此外，Lee等［29］研究發(fā)現(xiàn)，PD患者比健康人群幽門螺桿菌感染率高。幽門螺桿菌通過影響左旋多巴的吸收從而引起PD患者的運動波動，故推測治療幽門螺桿菌感染可減輕PD運動癥狀波動［30］。臨床上，PD患者便秘的產(chǎn)生還與左旋多巴的服用劑量有關，Narozańska等［31］發(fā)現(xiàn)左旋多巴可以使胃腸道的運動減慢從而加重便秘。也有研究發(fā)現(xiàn)左旋多巴可以改善直腸收縮功能從而改善PD患者的便秘癥狀［32］，隨后，Cochrane系統(tǒng)評價提出為了提高PD患者左旋多巴的吸收從而清除患者胃腸道中的幽門螺桿菌，以此來進一步改善PD患者的運動癥狀這一行為尚不能實施［33］。故現(xiàn)階段不能得出左旋多巴可以導致PD患者便秘或便秘加重，從而進一步影響非運動癥狀的結論。

2.3 炎癥反應與腸道菌群失調(diào)

在神經(jīng)退行性疾病中，炎癥反應起著重要作用。PD腸道菌群改變的原因是患者早期出現(xiàn)產(chǎn)生短鏈脂肪酸（SCFA）的細菌丟失。SCFA是腸道細菌產(chǎn)生的有益的抗炎代謝物質(zhì)［34］，SCFA在調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞成熟、活化，維持小膠質(zhì)細胞的成熟穩(wěn)定中起重要作用。小膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)固有的免疫效應細胞，并參與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生，它介導的慢性炎癥參與多種慢性神經(jīng)變性疾病的病理過程［35］。SCFA缺失也會造成腸道上皮損害［36］，腸道通透性增強，形成腸道炎癥反應、氧化應激反應和細胞毒性反應，改變腸神經(jīng)網(wǎng)絡，出現(xiàn)腸道運動功能障礙，開啟α-突觸核蛋白的錯誤折疊［37］，通過神經(jīng)免疫腦-腸軸影響，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和神經(jīng)退行性病變［38］。Sampson等［39］證明，將PD患者糞便移植到Thy1-α-syn小鼠中，與健康對照組小鼠相比較，實驗組小鼠的腸道功能紊亂，且小鼠體內(nèi)的α-突觸核蛋白的異常積聚，小鼠運動功能損傷。

還有研究提出，腸道內(nèi)微生物通過向血液中釋放介質(zhì)，腸道菌群的破壞影響腸黏膜的通透性，較高的腸源性微生物代謝可以破環(huán)血腦屏障的完整性［40］，并激活限制神經(jīng)退行性病變的抗炎通路，直接促進黑質(zhì)致密部中的神經(jīng)炎癥和損傷。

以上說明PD與腸道菌群失調(diào)關系密切，從而考慮可以通過調(diào)節(jié)腸道微生物延緩PD進展。臨床上經(jīng)常運用益生菌、乳酸菌等調(diào)節(jié)腸道菌群，從而促進胃腸蠕動，改善PD患者伴便秘。徐玲等［41］使用三聯(lián)活菌制劑調(diào)節(jié)腸道菌群，從而治療PD患者早期便秘，同時可以減輕多巴絲肼用量增加導致的PD患者出現(xiàn)胃腸道不良反應的情況，減輕患者由于藥物不良反應帶來的痛苦。林悄然等［42］研究發(fā)現(xiàn)，通過復方乳酸菌調(diào)節(jié)腸道菌群治療PD便秘，可使患者糞便干燥癥狀改善且排便次數(shù)明顯增多。王純等［43］通過將健康供者糞便所含的腸道菌群送入患者消化道的技術，改善患者腸道菌群，調(diào)節(jié)患者便秘情況，證明糞菌移植對改善PD患者腸易激綜合征樣癥狀安全有效。

3 中醫(yī)從脾胃治療PD

3.1 從脾胃論治PD的理論基礎

PD屬于中醫(yī)顫病的范疇，是以頭部及肢體搖動、顫抖、不能自主為主要臨床表現(xiàn)的一種病證。古代對顫病的記載始于《黃帝內(nèi)經(jīng)》?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗吩唬骸爸T風掉眩，皆屬于肝”“諸暴強直，皆屬于風”。明代孫一奎《赤水玄珠》中第一次提出了以震顫為主要臨床表現(xiàn)的疾病名稱“顫振”，并指出“顫振者，患者手足搖動如抖擻之狀，筋脈約束不住，而莫能任持，風之象也”。其病位在腦，與肝、脾、腎密切相關，其病機屬本虛標實?？梢苑譃樗韬？仗撔?、肝氣郁滯型、氣血不足型、痰濁壅滯型、心脾兩虛型、痰熱風動型、肝腎陰虛型以及氣滯血瘀型。顫病主要的病機為肝風內(nèi)動，筋脈失養(yǎng)。雖與脾胃沒有直接的關系，但除患者頭部或肢體顫抖、不能自制、行動遲緩外，還包括神情呆滯、多汗流涎、神疲乏力、動則氣短、納呆、大便干、舌體胖大、邊有齒痕、苔膩等癥狀，這些均與脾胃相關。武繼濤［44］曾提出，脾虛痰瘀內(nèi)阻是本病的基本病機。《素問·五藏生成篇》云：“足受血而能步，掌受血而能握，指受血而能攝?！薄端貑枴ぬ庩柮髡摗分杏涊d：“四支皆稟氣于胃，而不得至經(jīng)，必因于脾，乃得稟也?！弊?、掌、指、身體的活動，都是靠氣血濡養(yǎng)維持的，而脾胃為人體后天之本、氣血生成之源，脾胃生成的氣血營養(yǎng)也必須靠脾來傳輸。在古代眾多典籍中，如《張氏醫(yī)通》《赤水玄珠》《醫(yī)宗己任編》等，均提出顫證與氣血虛弱有關，主張以補益為主要治療原則?！端貑枴づK氣法時論》云：“脾病者，身重，善饑肉痿，足不收行，善瘛，腳下痛?！逼⒅骷∪鈱嵥闹⑴K有病，就會出現(xiàn)四肢肌肉疾患，引起身體的抽搐震顫。脾為生痰之源，脾虛不運時，津液失于輸布，聚濕生痰，痰濁阻滯經(jīng)絡而動風，加之氣血運行不暢，發(fā)為震顫。

3.2 從脾胃論治帕金森病的現(xiàn)代研究

中醫(yī)藥治療PD具有多途徑、多因素、多靶點的優(yōu)勢。中藥活性成分調(diào)整腸道微生態(tài)平衡主要表現(xiàn)在中藥化學成分對腸道菌群結構組成和代謝產(chǎn)物的影響［45］。馬啟明等［46］應用人參養(yǎng)榮湯合天麻鉤藤湯加減治療PD，患者胃腸道反應、心血管系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀明顯減輕。陳敏等［47］運用益氣健脾湯聯(lián)合針灸治療PD伴氣虛型便秘患者，通過補中益氣、行氣通便的治法，可以有效改善患者便秘癥狀，提高生活質(zhì)量。

中醫(yī)藥對腸道菌群具有調(diào)節(jié)作用［48］，例如補益藥茯苓、當歸、白術，會增強如雙歧桿菌這類有益菌群的腸道黏附性；黨參、白芍等可增加腸道雙歧桿菌及其他益生菌的數(shù)量，并抑制有害菌增殖［49］。故考慮可以從調(diào)節(jié)脾胃的方向調(diào)整PD腸道菌群，改善PD伴便秘癥狀，進一步延緩帕金森病的進展。

近年來隨著腸道菌群的研究，越來越多的醫(yī)家開始從脾胃方向治療PD。咼登俊等［50］采用人參歸脾湯治療氣血虧虛型老年PD非運動癥狀，發(fā)現(xiàn)患者在胃腸道癥狀、睡眠障礙、情緒和認知等方面較治療前均明顯改善，而在感知覺障礙、泌尿系癥狀、記憶力等方面改善不明顯。聶玉婷等［51］發(fā)現(xiàn)，健脾益氣的中藥黃芪對多巴胺能神經(jīng)元具有保護作用。黃芪能夠調(diào)整腸道菌群紊亂［52］，在治療PD方面具有潛力。李金容等［53］認為，腦的充養(yǎng)依賴于脾胃所化生的水谷精微，故采用二白湯（生白術、白芍等）治療PD伴便秘患者，較單純用聚乙二醇4000散療效更為明顯，可增加PD患者排便次數(shù)，恢復正常排便，治療組總有效率63.2%，證實了二白湯具有增強腸道蠕動、促進排便的作用，不良反應小。有實驗表明，白術可以影響實驗動物腸道微生物及酶的活性，從而調(diào)節(jié)胃腸道功能［54］；白芍可以降低腸道平滑肌張力，減少便秘［55］。肖利等［56］應用健脾益氣的白術、茯苓、黨參等合并小劑量美多芭治療脾胃氣虛、痰涎壅盛型PD，經(jīng)治療患者便秘癥狀好轉(zhuǎn)，生活治療有所提高。程云帆等［57］通過實驗表明，健脾益氣補血湯煎服聯(lián)合聚乙二醇口服治療PD伴便秘患者，總有效率93.3%，證明健脾益氣補血法聯(lián)合聚乙二醇口服治療PD伴便秘癥狀比單純口服聚乙二醇效果明顯。

4 結語

目前臨床對PD多行對癥治療。《中國帕金森病治療指南》［58］中提出，對確診PD的患者盡早進行治療，可以延緩疾病進展。大量證據(jù)表明腸道菌群與神經(jīng)系統(tǒng)疾病有密切的關系。中醫(yī)以辨證論治和整體觀念為核心，中藥、針灸、推拿、拔罐改善PD的運動癥狀與非運動癥狀效果明顯，且未發(fā)現(xiàn)不良反應，具有一定的優(yōu)勢和潛力。但是中醫(yī)也存在以下不足之處：對PD的研究不夠完善；對名老中醫(yī)經(jīng)驗的繼承和民間經(jīng)驗總結不夠；與西醫(yī)相比，中醫(yī)臨床試驗較少，且對PD便秘的治療不夠重視；本病病程長，需要長期調(diào)整方藥并堅持服藥，若患者不堅持服藥，可能會影響療效。因此需要通過大量閱讀古籍，總結經(jīng)驗，加大對名老中醫(yī)和民間經(jīng)驗的整理與傳承，并將經(jīng)驗應用于臨床，加強臨床研究與實踐。

綜上所述，可以考慮從中西醫(yī)結合的角度出發(fā)，從脾胃方面調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)，糾正腸道微生物紊亂，延緩PD進展。