重構(gòu)本草
——牛膝

周 凌，張湘苑，金籽杉，羅金麗，張 偉

（1.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029；2.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院，北京 100053；3.廣東一方制藥有限公司，廣東 佛山 528244；4.甘肅中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院，蘭州 730000；5.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院代謝病研究所，北京 100053）

牛膝（Niuxi，Achyranthes bidentataeRadix）為莧科植物牛膝（Achyranthes bidentata Bl.）的干燥根，習稱“懷牛膝”。

1 臨床應用

1.1 癥靶

1.1.1 眩暈 適用于肝腎不足型及陰虛陽亢型老年眩暈，臨床以頭昏、乏力、頭脹、頭重腳輕，舌淡嫩，苔白，脈細弱為特點，常出現(xiàn)在高血壓病、腦動脈硬化癥、神經(jīng)衰弱等疾病。老年眩暈常是“虛”而作眩，《景岳全書》云：“腎脈虛則頭昏身搖，髓海不足則腦轉(zhuǎn)耳鳴”。國醫(yī)大師李輔仁在臨床治療老年眩暈常以天麻鉤藤飲為組方思路，平肝熄風，清熱活血，補益肝腎。常以天麻、鉤藤、枸杞子等配伍牛膝、麥冬等補益之品使用，牛膝與枸杞子相伍，加強補益肝腎之力，并能引血下行，以平上部眩暈之癥[1]。國醫(yī)大師葛琳儀亦常用牛膝配伍生地黃、熟地黃等滋水涵木之品滋陰潛陽治療老年眩暈[2]。

1.1.2 下肢疼痛 適用于膝骨關節(jié)炎、骨質(zhì)增生、老年退行性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎等病所致下肢疼痛，即“痹證”范疇，臨床以下肢冷痛或刺痛感，麻木，活動受限，嚴重者下肢痿軟無力為特點。《本草經(jīng)集注》云：“主治寒濕痿痹，四肢拘攣，膝痛不可屈伸，逐血氣……填骨髓”，牛膝補肝腎、強筋骨、活血祛瘀、引血下行，可治療腰膝骨痛，足痿筋攣。國醫(yī)大師周仲瑛治療骨關節(jié)炎常平補肝腎、養(yǎng)血活血，以牛膝引血下行治療下半身疼痛[3]。黃煌自擬四味健步湯（白芍、丹參、石斛、牛膝）治療多種疾病所致的下肢疼痛或浮腫并見瘀血證，牛膝可用15～60 g[4]。名老中醫(yī)張炳厚以牛膝、桂枝作為治療腿痛的對藥，牛膝及川芎升降并用可治療下肢內(nèi)側(cè)風寒濕痹，下肢痛甚者可以獨活配伍牛膝治療[5]。冷文飛以宣痹湯合三妙散加減治療濕熱痹阻型類風濕性關節(jié)炎，牛膝可用12 g[6]。

1.1.3 肌肉萎縮 適用于痿病所致肌肉萎縮、弛緩軟弱。痿病以內(nèi)虛為主，常見于進行性肌萎縮、重癥肌無力等疾病。李東垣所著《脾胃論》中說：“夫痿者，濕熱乘腎肝也，當急去之，不然則下焦元氣竭盡而成軟癱”，常以補虛為主，結(jié)合清肺熱、除濕熱、調(diào)脾胃等治法。嶺南醫(yī)家補益肝腎時常加入茯苓、牛膝等祛濕通脈之品[7]。名老中醫(yī)張炳厚常用牛膝導熱下行配伍補益之品治療痿病下肢肌肉萎縮，牛膝用量15 g[8]。

1.2 標靶

1.2.1 高血壓

1.2.1.1 陰虛陽亢型高血壓 牛膝常用于陰虛陽亢型高血壓病，依據(jù)仝小林院士“態(tài)靶結(jié)合”理論體系，可歸納為“風”態(tài)，患者本有肝腎陰虛，兼有肝陽上亢，可見頭暈目眩、耳鳴等癥，常用牛膝、杜仲、山茱萸等滋補肝腎以降壓，代表方為《醫(yī)學衷中參西錄》之鎮(zhèn)肝熄風湯，以牛膝為主藥，滋陰潛陽，引火下行。國醫(yī)大師鄧鐵濤治療肝陽上亢型高血壓常用石決牡蠣湯，用石決明、牡蠣配伍牛膝15 g 平肝潛陽。肝腎陰虛型高血壓采用蓮椹湯，以蓮須、桑椹伍牛膝15 g 滋補肝腎以降血壓。國醫(yī)大師顏正華自擬潛降湯，滋陰潛陽治療肝陽上亢型高血壓，方用牛膝12～15 g[9]。

1.2.1.2 腎虛型高血壓病 依據(jù)仝小林院士對高血壓病三期六態(tài)辨識體系，將此類患者歸為“病脈絡”至“病臟腑”期及“虛態(tài)”“革態(tài)”，臨床以脈壓差大為典型特征，伴有腦轉(zhuǎn)耳鳴，腰部酸痛、空虛，足跟疼痛，脈弦細硬，按如皮革，失去彈性，舌體瘦小而色暗紅，伸舌多顫，舌底絡脈迂曲諸癥為特點[10]?！侗静萁?jīng)疏》指出：“牛膝，走而能補，性善下行，故入肝腎”。臨床組方可以《備急千金要方》獨活寄生湯為代表，牛膝逐瘀通經(jīng)，引血下行，為治療“虛態(tài)”“革態(tài)”高血壓患者血壓升高及脈壓差大的靶藥，根據(jù)血壓情況不同，可用30～120 g[11]。

1.2.2 下肢靜脈血栓 適用于瘀血型或痰瘀型下肢靜脈血栓。牛膝祛瘀通經(jīng)兼能引血下行，可通利下肢血運。痰瘀型下肢深靜脈血栓臨床表現(xiàn)為患肢腫脹、疼痛，山東省名中醫(yī)湯坤標以黃柏、牛膝合蒼術為三妙湯，清利下焦?jié)駸?；牛膝利濕逐瘀，通絡下行，引諸藥直達病所，諸藥協(xié)同，共奏利濕化痰，活血祛瘀，消腫止痛之功[12]。下肢靜脈血栓形成、瘀血性潰瘍，多發(fā)生于小腿下端內(nèi)側(cè)或外側(cè)，色素沉著、纖維硬化，局部潰瘍和瘀血性皮炎，以四妙勇安湯加味，用牛膝30 g，臨床試驗有效率96.7%[13]。

2 現(xiàn)代藥理研究

2.1 降壓 牛膝總皂甙（total saponins of Achyranthes bidentata，TSA）可降低卒中性自發(fā)型高血壓大鼠的卒中后血壓，延長存活時間[14]。大劑量懷牛膝水煎劑可降低全血黏度，增加正常小鼠的毛細血管開放度，并對抗腎上腺素引起的細動脈收縮[15]。懷牛膝煎液靜脈注射可使家兔血壓在1 min 內(nèi)快速下降，且在1 h 時間內(nèi)始終低于用藥前水平[16]。

2.2 神經(jīng)保護 TSA 可改善腦卒中后神經(jīng)癥狀，對海馬區(qū)神經(jīng)元有保護作用[14]。牛膝甲醇提取物可能通過抗炎、抗氧化作用緩解腦缺血再灌注引起的神經(jīng)改變[17]。牛膝多肽中分離的ABPk 表現(xiàn)出很強的神經(jīng)活性，可促進背根神經(jīng)節(jié)外植體和背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的神經(jīng)突生長，協(xié)助周圍神經(jīng)修復[18]。蛻皮甾酮等牛膝類固醇成分可通過ERK 途徑預防大鼠Aβ1-40誘導的阿爾茨海默病模型的認知功能障礙和神經(jīng)炎癥[19]。

2.3 免疫調(diào)節(jié) 牛膝多糖（achyranthes bidentata polysaccharide，ABPs）能顯著增強機體體液免疫并拮抗環(huán)孢素a 的免疫抑制作用，增加自然殺傷細胞[20]、樹突狀細胞[21]活性并促進TNF[20]、IL-12[21]等免疫相關因子合成[20]。而且，牛膝果寡糖對H1N1 流感疫苗有良好的佐劑活性，體外對小鼠免疫細胞功能具有促進作用[22]。

2.4 抗腫瘤 ABPs 可維持放化療腫瘤患者外周白細胞數(shù)目，提升患者生活質(zhì)量[20]。ABPs 可提高樹突狀細胞抗原提呈作用，起到抗腫瘤作用[21]。而且，ABPs可通過干擾上皮細胞間質(zhì)轉(zhuǎn)型的級聯(lián)侵襲與表皮生長因子受體的表達預防非小細胞肺癌的轉(zhuǎn)移，改善預后[23]。

2.5 降血脂 牛膝可對抗大鼠高脂飲食帶來的甘油三酯升高，以此延緩動脈硬化的發(fā)生[24]。網(wǎng)絡藥理研究認為可能是通過AMPK 信號通路、cAMP 信號通路、細胞凋亡等途徑發(fā)揮作用[25]。牛膝水提物可降低高脂大鼠的甘油三酯與低密度脂蛋白膽固醇，升高高密度脂蛋白膽固醇，改善血脂情況，降低動脈粥樣硬化指數(shù)[24]。

2.6 其他 牛膝及化學成分還具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗病毒、興奮消化道平滑肌、心臟保護[26]、肝臟保護、抗衰老、降血糖、呼吸興奮、利尿等作用。

3 毒理研究及安全性評價

牛膝急性毒性很低[27]。以懷牛膝水煎劑灌胃小鼠，檢測牛膝對小鼠的亞急性毒性。劑量60 g/（kg·d），連續(xù)7 d，或48 g/（kg·d），連續(xù)30 d，小鼠行為、形態(tài)、血象、肝腎功能及組織學檢查均無異常，表明其亞急性毒性很低[28]。

牛膝的致畸、致癌、致突變性不明顯，有一定生殖毒性。牛膝的乙醇提取物[29]、水煎劑[30]、及牛膝總皂苷[31]等均有研究報道其抗生育作用。

2003 年曾報道一例57 歲男性服用超過1 000 mL牛膝水煎劑后出現(xiàn)低血壓、心動過緩、意識喪失，多巴胺及支持性治療4 d 后康復，后續(xù)檢查未進一步發(fā)現(xiàn)心臟異常，提示牛膝可能存在劑量相關的一過性心血管毒性[32]。

4 用藥禁忌

牛膝藥性趨下，化瘀動血，孕婦慎用[33-34]。

5 用法與用量

《藥典》用法與用量：內(nèi)服5～12 g。經(jīng)驗用法與用量：內(nèi)服5.55～140 g。內(nèi)服時根據(jù)疾病、證型、癥狀等，靈活加減牛膝用量。并積極探索牛膝用量與癥靶、病靶的量效關系構(gòu)建。外用適量。隨證配伍，靈活運用：牛膝逐瘀通經(jīng)，強筋骨，通利關節(jié)時可配伍當歸、杜仲、續(xù)斷、桑寄生等，用量12～27.6 g。補肝腎，引血下行，可配伍黃柏、肉蓯蓉等，用量2.22～140 g 不等。引藥下行、活血通經(jīng)，配伍益母草、丹參等，用量9～30 g。利尿通淋時川懷牛膝同用，多用15～20 g[35]。

6 小結(jié)

牛膝為活血調(diào)經(jīng)藥的代表，臨床應用廣泛。以目前整理，其癥靶為眩暈、下肢疼痛、肌肉萎縮，標靶為高血壓、下肢靜脈血栓?，F(xiàn)代藥理發(fā)現(xiàn)牛膝及其有效成分具有降壓、神經(jīng)保護、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、降血脂等作用。本品無毒，但因藥性趨下，化瘀動血，孕婦慎用。臨床使用劑量為5.55～140 g，根據(jù)疾病、證型、癥狀等，靈活加減牛膝用量。并積極探索牛膝用量與癥靶、病靶的量效關系構(gòu)建。