仝小林院士治療兒童CTLA-4 基因突變致1 型糖尿病伴黑棘皮病驗(yàn)案

金籽杉，唐 程，陳科宇，王 涵

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院代謝病研究所，北京 100053；3.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)，長(zhǎng)春 130117）

1 型糖尿病（type 1 Diabetes Mellitus，T1DM）全球發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。世界糖尿病聯(lián)盟根據(jù)2021年的資料估計(jì)全球15 歲以下兒童T1DM 年新發(fā)病例為490 000 例，患病人數(shù)約為29 600 例[1-2]。黑棘皮?。╝canthosis nigricans，AN）為皮膚顏色加深及乳頭狀或天鵝絨樣增厚為特征的一種少見(jiàn)的皮膚病，是高胰島素血癥、胰島素抵抗及體內(nèi)各種物質(zhì)代謝紊亂的特征性皮膚標(biāo)志[3]。細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4），是作為免疫檢查點(diǎn)發(fā)揮功能并下調(diào)免疫應(yīng)答的蛋白受體，與T1DM 等免疫失調(diào)綜合征發(fā)生密切相關(guān)，是T1DM 易感基因位點(diǎn)之一[4-5]。

本案報(bào)道的T1DM 兒童患有基因突變所致的免疫功能失調(diào)性疾病，伴有嚴(yán)重的營(yíng)養(yǎng)不良、胰島素抵抗及黑棘皮病，病情罕見(jiàn)復(fù)雜。仝小林院士基于“態(tài)靶辨治”理論對(duì)本病患者進(jìn)行干預(yù)，臨床癥狀改善，現(xiàn)將本案報(bào)道如下。

1 病案舉例

患兒，男，4 歲，身高109 cm，體質(zhì)量20 kg，BMI：16.83，BMImax：18.52。2020 年6 月9 日初診，主訴：發(fā)現(xiàn)血糖升高2 年余。現(xiàn)病史：患者2017 年底因腹瀉住院，空腹血糖8.9 mmol/L，未予系統(tǒng)治療；2018 年5 月6 日，因酮癥酸中毒就診于當(dāng)?shù)啬呈〖?jí)醫(yī)院，診為“1 型糖尿病”伴胰島素抵抗，予門冬+甘精胰島素聯(lián)合治療，日總量不超過(guò)10 iu。出院后，因血糖控制不佳，胰島素日總量增至近100 iu；2018 年11 月，就診于北京某醫(yī)院內(nèi)分泌科，予基因分析測(cè)定為基因突變（具體不詳），改為門冬+德谷胰島素注射，日總量近100 iu；2019 年2 月20 日，因出現(xiàn)全身皮疹就診于上海某醫(yī)院，予肩背部脂肪及皮膚活檢，懷疑脂膜炎，改為諾和靈R+N，日總量110 iu 左右；2019 年5 月予環(huán)磷酰胺治療；2019 年8 月，因肝損傷就診于當(dāng)?shù)啬晨h級(jí)醫(yī)院，予肝佳欣+葡醛內(nèi)酯+報(bào)源膠囊+心悅膠囊+補(bǔ)中益氣水丸+VitD2 聯(lián)合治療，諾和靈R+N 調(diào)整為一餐25 iu，日總量90 iu，糖化血紅蛋白：6.8%。后諾和靈R+N 增量至一餐30 iu，日總量110 iu，血糖控制不佳，糖化血紅蛋白：7.5%；2019 年12 月26 日，上海某醫(yī)院予基因分析。診斷為“CTLA-4基因突變”，諾和靈R+N 日總量110 iu；2020 年3 月10日，調(diào)整用藥為二甲雙胍0.5片 bid（具體劑量不詳），諾和靈R+N 減量至每餐25 iu，日總量90 iu 左右至今?？滔掳Y見(jiàn)：形體消瘦，頸部、腋下、腹股溝可見(jiàn)黑棘皮，額頭色稍黑，納眠可，大便日1～2 次，伴脫肛。舌淡紅，苔微黃、腐膩。輔助檢查：糖化血紅蛋白：7.5%。家族史：祖父、外祖父患2 型糖尿病?，F(xiàn)用藥：二甲雙胍 0.5 片 bid；維生素D 2 粒qd；諾和靈R+N 90 iu。輔助檢查：糖化血紅蛋白 7.5%。西醫(yī)診斷：1）1 型糖尿病；2）全身脂肪性營(yíng)養(yǎng)不良；3）胰島素抵抗；中醫(yī)診斷：消癉；脾胃虛弱，中氣下陷證。治則：補(bǔ)中益氣，升陽(yáng)舉陷。方藥：補(bǔ)中益氣湯加減（黃芪24 g，黨參9 g，麩炒白術(shù)9 g，知母15 g，赤芍15 g，桑葉30 g，穿山龍15 g，山藥15 g，酒山茱萸9 g，夜明砂6 g，醋五靈脂6 g，蠶砂6 g）。28 劑，水煎服，每日1劑，早晚分服。停用二甲雙胍，加服消渴丸3～5粒，日3 次。

2020 年9 月10 日二診：近1 月出現(xiàn)發(fā)作性低血糖5 次，服藥半月后出現(xiàn)夜間高血糖，自測(cè)血糖為15～16 mmol/L。黑棘皮較前減退，皮膚稍光滑；臍周、腋下淋巴結(jié)腫大，腹股溝淋巴結(jié)腫伴瘙癢；食后腹脹，大便1～2 次/日，不成形，仍伴脫肛。輔助檢查：糖化血紅蛋白：7.4%，F(xiàn)PG：14.21 mmol/L，OGTT 示：C-P（O h）、C-P（1 h）、C-P（2 h）均＜0.01 nmol/L；INS（0 h）、INS（1 h）均＞300 mU/L。2020 年9 月4 日于上海某醫(yī)院診斷為：1）T1DM；2）全身性脂肪營(yíng)養(yǎng)不良；3）肝功能不全；4）免疫功能不全；5）淋巴結(jié)腫大。會(huì)診意見(jiàn)：1）考慮“免疫功能失調(diào)，自身免疫性淋巴細(xì)胞增生綜合征”，因CTLA-4 突變引起；2）明顯胰島素抵抗，全身脂肪消失，免疫抑制劑（環(huán)磷酰胺）治療后，胰島素用量未見(jiàn)減少，考慮INS 受體缺失。舌質(zhì)嫩紅，舌苔淡黃膩，脈細(xì)弦數(shù)。予處方如下：黃芪15 g，西洋參3 g，麩炒白術(shù)9 g，麩炒神曲6 g，炒麥芽6 g，焦山楂6 g，山藥15 g，陳皮9 g，黃連4.5 g，茯苓15 g，生姜9 g，穿山龍30 g，浙貝母6 g，劉寄奴6 g。囑停用消渴丸。

2020 年10 月10 日三診：仍有腹部脹氣，但近一月未再發(fā)生低血糖反應(yīng)。輔助檢查：糖化血紅蛋白：7.5%，F(xiàn)PG：21.11 mmol/L。調(diào)整處方如下：黃芪24 g，麩炒白術(shù)9 g，陳皮9 g，茵陳蒿9 g，赤芍15 g，知母15 g，桑葉30 g，生姜9 g，麩炒神曲9 g，炒麥芽9 g，焦山楂9 g，山藥15 g，穿山龍30 g。

2020 年12 月7 日四診：腹脹、黑棘皮、腹股溝淋巴結(jié)腫瘙癢感均改善，大便每日1～2 次，不成形。近1 月發(fā)作性低血糖約7～8 次。輔助檢查：糖化血紅蛋白：6.6%，F(xiàn)PG：9.9 mmol/L。舌紅苔白略膩，脈象細(xì)弦數(shù)。效不更法，處方如下：黃芪30 g，炒白術(shù)9 g，赤芍15 g，知母15 g，桑葉30 g，生姜9 g，焦山楂9 g，炒神曲9 g，炒麥芽9 g，山藥15 g，穿山龍30 g，蜜桑白皮15 g，大腹皮9 g，綿茵陳15 g，當(dāng)歸9 g，生地黃15 g，枳殼15 g，桑枝15 g。

守法守方，加減治療10 月余。回訪稱諸癥皆緩，近2 個(gè)月發(fā)作性低血糖僅1～2 次，腹脹改善，飲食量增加，黑棘皮病好轉(zhuǎn)。皮膚瘙癢感明顯緩解。大便日1～2 次，成形，便時(shí)脫肛已愈?？诟?，小便偏黃。輔助檢查：糖化血紅蛋白：7.4%，F(xiàn)PG：9.9 mmol/L。

2 討論

2.1 辨態(tài)識(shí)靶—洞見(jiàn)癥結(jié) 本例患者病屬中醫(yī)“消癉”范疇?！皟缮裣嗖被?dú)?，蟄藏于腎；該患兒為基因突變所致的1 型糖尿病，伴有糖尿病家族史，于母體獲得的遺傳信息異常，自胎中即得稟賦之疾?；純耗I精伊始即虧，出生后體質(zhì)虛弱、陰陽(yáng)失調(diào)；“五臟皆柔弱者，善病消癉”。小兒肺、脾、腎常不足，本易感??；外加先、后天俱虛，身形瘦削，素體薄弱。正氣難抵御病邪之力；遺傳發(fā)育不良，導(dǎo)致自身免疫系統(tǒng)的調(diào)控失常，免疫介導(dǎo)胰腺β 細(xì)胞破壞，故發(fā)病后血糖難以控制，并伴有嚴(yán)重的胰島功能抵抗[6]。由于腎精不充，脾胃失調(diào)，氣虛血燥，不能榮養(yǎng)肌膚，導(dǎo)致肌膚甲錯(cuò)，故黑棘皮多發(fā)。仝小林院士臨床重視舌脈對(duì)“態(tài)”的提示作用，患者舌體紅，苔微黃、腐膩，提示中焦脾虛不運(yùn)、水濕內(nèi)滯，稽留日久而化熱。脈象細(xì)弦示氣血俱虛。故辨證為脾胃虛弱，中氣下陷證。

患兒稟賦失常，骨瘦如柴，氣血不充，先后天生化乏源；“稟脾氣為肉，脾氣不足，則肌肉不生，手足如削”，整體隸屬“虛態(tài)”。氣虛推動(dòng)無(wú)力，周流不暢，日久而生“郁態(tài)”，中土壅滯癥見(jiàn)腹脹、便不成形等；精虧血少失潤(rùn)，陰虛陽(yáng)盛外加陽(yáng)氣郁結(jié)，易致虛火內(nèi)生，日久則見(jiàn)口干、小便色黃、舌苔黃膩等“熱態(tài)”?；純含F(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間大量應(yīng)用胰島素，但血糖仍處于較高水平。為防止出現(xiàn)糖尿病危急并發(fā)癥，將降糖作為主要標(biāo)靶，亟需使血糖控制在合理范圍內(nèi)。厘清疾病發(fā)展關(guān)系脈絡(luò)，患兒雖病情復(fù)雜，但核心病機(jī)不離“虛”—因虛致郁、因虛致熱，而非糖尿病“郁-虛-熱-損”正常發(fā)展病程。治療方藥以調(diào)“虛態(tài)”為主，合并降血糖打標(biāo)靶。主次分明，條理清晰，方能取得良效[7]。

2.2 態(tài)靶同治—整體調(diào)態(tài)、精確打靶 治療當(dāng)以補(bǔ)虛為本，兼清解郁熱，培補(bǔ)中氣與降糖調(diào)免同舉。仝小林院士認(rèn)為，若有疑難怪病可考慮從脾胃論治，“欲實(shí)元?dú)猓?dāng)調(diào)脾胃”。先天之精溫養(yǎng)脾胃、后天之精資助腎元，沃野千里不離水土互助。脾胃化生氣血能力孱弱，氣虛下陷，脾氣散精功能失常導(dǎo)致血糖波動(dòng)明顯[8]。故求諸中央，中央健則精微得布、氣血周流[9]。方選補(bǔ)中益氣湯化裁。患兒癥見(jiàn)脫肛，示中氣下陷，脾胃極虛，治療在補(bǔ)益脾胃之氣的基礎(chǔ)上，更需加大力度舉陷升提。黃芪、黨參、炒白術(shù)三味小方為仝小林院士由補(bǔ)中益氣湯精簡(jiǎn)而來(lái)，為補(bǔ)脾益氣的基礎(chǔ)要方[10]，被稱為“小補(bǔ)中”。方中黃芪補(bǔ)氣升陽(yáng)、益氣健脾，同時(shí)可顯著減少低血糖的發(fā)作，為君藥；炒白術(shù)溫中補(bǔ)脾、健運(yùn)腸胃；黨參補(bǔ)中益氣、養(yǎng)血生津。三藥合用，調(diào)中補(bǔ)虛，同時(shí)降低血糖波動(dòng)幅度，為態(tài)靶同調(diào)之方[8]。患兒兼見(jiàn)腹脹、便不成形等脾胃不和的征象，輔用焦三仙運(yùn)健脾胃，促進(jìn)藥物、水谷精微消化吸收，補(bǔ)而不滯?；瓷剿幗∑⒀a(bǔ)虛，滋精固腎，治諸虛百損的同時(shí)，也可改善受損的胰島β細(xì)胞功能、降低血糖[11-12]。知母清熱滋陰，同時(shí)可防止運(yùn)用激素后相火太旺；山茱萸溫陽(yáng)、益腎精。多方相伍，補(bǔ)運(yùn)相合，清氣得升，元?dú)獾贸?，共同糾正患者中氣虧虛、兼有郁熱的整體偏態(tài)。

針對(duì)血糖標(biāo)靶，慮其已傷及陰陽(yáng)，五臟嬌弱，降糖當(dāng)忌用燥烈之品。治療時(shí)當(dāng)先急補(bǔ)中氣、夯實(shí)脾土；待脾胃之氣已復(fù)，患兒能夠承受后續(xù)治療，方兼顧降糖調(diào)免，逐漸加大此類藥物劑量?；純阂?jiàn)舌紅苔黃、口干等熱象，乃脾虛胃熱之表現(xiàn)，桑枝、桑葉、桑白皮為仝小林院士精選三味清熱降糖小方[13]。透達(dá)三焦之火，宣暢內(nèi)外，調(diào)節(jié)血糖，郁熱得清。同時(shí)當(dāng)謹(jǐn)防津液暗耗，知母“主消渴熱中”，濡養(yǎng)陰液、潤(rùn)燥瀉火。熱蘊(yùn)日久傷營(yíng)陰、血分熱盛，赤芍瀉肝經(jīng)火、解營(yíng)分熱、行瘀滯血，使補(bǔ)而不生熱，調(diào)糖而無(wú)太過(guò)[14-15]。同時(shí)改善胰島素抵抗、增強(qiáng)外周組織對(duì)胰島素的敏感性[16-17]。

T1DM 自身免疫反應(yīng)的持續(xù)性破壞，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞毒效應(yīng)累積性加重。治療關(guān)鍵當(dāng)控制機(jī)體免疫、改善胰島素抵抗。穿山龍為仝小林院士治療多種自身免疫性疑難疾病的核心靶藥，臨床使用時(shí)可發(fā)揮類甾體樣激素效果，且安全性良好[18]。其主要有效成分為甾體皂苷類，具有調(diào)節(jié)免疫、抗炎鎮(zhèn)痛、抗變態(tài)等多種藥理功能。對(duì)體液、細(xì)胞免疫功能及淋巴細(xì)胞增殖也有一定的抑制作用[19]。主要成分薯蕷皂苷可降低FPG、改善口服糖耐量，兼顧針對(duì)血糖標(biāo)靶[20]。對(duì)于4歲小兒，穿山龍用量至30 g已為大劑量，然審度病勢(shì)，重癥亟當(dāng)迅速遏制病情發(fā)展，故非重劑無(wú)以起沉疴，當(dāng)放膽予重劑以使向愈，使用時(shí)需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，若有消化道刺激癥狀則及時(shí)停服，囑患者定期檢查血常規(guī)、肝腎功能等。

3 結(jié)語(yǔ)

仝小林院士將中醫(yī)理論和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相結(jié)合，提出“態(tài)靶結(jié)合”思想。針對(duì)核心病機(jī)“虛”從脾胃論治，注重益氣補(bǔ)中，根本上調(diào)治患者整體不足之象。抓住疾病主線，辨明因虛態(tài)而致郁態(tài)、熱態(tài)。治療時(shí)不可一味補(bǔ)益，需兼清熱解郁。以補(bǔ)中益氣湯為基礎(chǔ)調(diào)態(tài)方，輔以靶藥降糖、改善自身免疫?；純耗暧祝∏樯鹾V。需大劑量用藥，逐漸遞增至成人常量，方能撼動(dòng)沉疴。小兒五臟嬌弱，藥物中不乏寒涼、刺激之品克伐胃氣；以生姜溫中焦之虛，固護(hù)脾胃貫穿始終，中陽(yáng)健則運(yùn)化復(fù)。調(diào)態(tài)與打靶并施，將傳統(tǒng)中藥與現(xiàn)代藥理研究相融合，降糖扶羸雙管齊下，打靶調(diào)態(tài)多方兼顧，收效頗佳。