電針緩解嗎啡耐受機制的研究進展

李莉 張宇

湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院湖南省人民醫(yī)院麻醉科，湖南長沙 410005

以嗎啡為代表的阿片類藥物目前仍是圍手術(shù)期以及癌性疼痛和頑固性神經(jīng)病理性疼痛等難治性疼痛類疾病鎮(zhèn)痛治療領(lǐng)域最為常用和有效的藥物[1-2]。但是，無論經(jīng)何種途徑給藥都無法避免嗎啡長期使用誘發(fā)的嗎啡耐受，而嗎啡耐受的產(chǎn)生將會導(dǎo)致一系列不良后果。迄今尚缺乏針對嗎啡耐受的有效治療手段。新進研究發(fā)現(xiàn)[3]，電針作為非藥物療法可有效延緩嗎啡耐受的發(fā)展，但其作用機制尚有待進一步探究。因此，本文主要就電針緩解嗎啡耐受的進展和機制研究現(xiàn)狀進行綜述。

1 嗎啡耐受概述

嗎啡耐受是指，患者長期使用嗎啡等阿片類藥物所導(dǎo)致疼痛耐受，即在患者長期以一個恒定的劑量使用該類藥物，使其藥效逐漸降低，因而需要更高的藥物劑量才能維持最初的鎮(zhèn)痛水平[4-6]。自2000 年以來，阿片類藥物用量逐漸增加。在加拿大，2001—2003 年每百萬人口10 209 的每日劑量增加到2012—2014 年的30 540劑[7]。據(jù)調(diào)查顯示[8]，2001—2011 年，阿片類藥物使用量由30.1 億每日劑量增加到73.5 億每日劑量，消耗量增加了近2.5 倍。嗎啡為主的阿片類藥物耐受發(fā)生率為35%～57%[9]。且在目前的中重度癌痛患者中，嗎啡的使用率高達89.7%，其中約35.1%的患者在使用嗎啡后1 周內(nèi)產(chǎn)生嗎啡耐受而需增加嗎啡劑量，約71.4%的患者在使用嗎啡后，2 個月內(nèi)即產(chǎn)生耐受需增加藥物的劑量[10]。而對于需長期使用嗎啡為代表的阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療的患者，無論經(jīng)何種途徑給藥，都無法避免嗎啡長期使用所導(dǎo)致的劑量增加及耐受[11-12]。而隨著嗎啡耐受的產(chǎn)生將會導(dǎo)致一系列不良后果[1，13-14]：嗎啡是癌痛三階梯治療中最高級別的鎮(zhèn)痛用藥，一旦產(chǎn)生耐受將面臨無藥可用的困境；因鎮(zhèn)痛效果欠佳加大劑量，導(dǎo)致的消化道不良反應(yīng)、頑固性便秘和嗜睡等副作用的增加，阿片類藥物誘導(dǎo)痛覺過敏產(chǎn)生的可能，藥物依賴、成癮和濫用隱患，甚至引發(fā)嚴重的阿片類藥物社會公共衛(wèi)生危機。因此，針對嗎啡耐受的防治和更深入的機制研究以及嗎啡的替代療法的開發(fā)仍是目前臨床工作中的重點與難點。

目前針對嗎啡耐受涉及主要機制[15]：阿片受體脫敏、下調(diào)、內(nèi)吞；抗阿片物質(zhì)如膽囊收縮素的增生；阿片受體亞型的異聚化等。但是，當前仍缺乏針對上述機制的特異性治療手段。而臨床成熟使用的阿片受體拮抗劑納洛酮在減少嗎啡耐受的同時，存在降低嗎啡鎮(zhèn)痛效應(yīng)和增加急性阿片類戒斷癥狀的風(fēng)險，也極大限制了該治療的使用[16]。因此，亟待發(fā)現(xiàn)嗎啡耐受的新機制及針對相關(guān)機制的特異性治療手段。

2 電針治療與嗎啡耐受

針灸治療作為中華民族的瑰寶之一，它最早出現(xiàn)見于距今2000 多年前的《黃帝內(nèi)經(jīng)》中[17]。目前，針灸治療包含多種治療方式，如電針治療、艾灸治療、埋線治療等。其中電針是基于傳統(tǒng)針灸結(jié)合電脈沖刺激，將毫針的刺激與電生理效應(yīng)相結(jié)合，以更好地發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)[18]，目前已在臨床各類急慢性疼痛疾病的治療領(lǐng)域中得到了廣泛應(yīng)用。中醫(yī)學(xué)根據(jù)臟腑經(jīng)絡(luò)學(xué)說的論述，提出了疼痛的“氣血運行學(xué)說”，其更為注重對內(nèi)臟功能的調(diào)理以及全身氣血的調(diào)節(jié)，以達到舒筋活絡(luò)止痛之功效[19]。西醫(yī)認為，電針主要通過促進人體內(nèi)源性阿片多肽類物質(zhì)的釋放，以及激活或者上調(diào)體內(nèi)的阿片受體來發(fā)揮它的鎮(zhèn)痛作用[20]。薈萃分析顯示[3，21]，電針在骨癌痛動物痛覺行為學(xué)改善和臨床癌痛管理實踐中也獲得了極為有效的驗證。值得注意的是，近期研究發(fā)現(xiàn)，電針作為非藥物療法同樣可有效延緩大鼠嗎啡耐受的發(fā)展。鄭宇欣等[22]首次對電針在嗎啡耐受形成過程中的作用和可能機制進行探索，發(fā)現(xiàn)電針刺激能夠緩解大鼠嗎啡耐受，引起了廣大臨床研究人員對其緩解機制的探究。王穎等[23]就兩種最常見的針灸治療方式——電針和埋線對小鼠嗎啡耐受及戒斷的作用進行了研究，予以小鼠電針、埋線刺激雙側(cè)腎俞穴，從而發(fā)現(xiàn)電針治療的效果優(yōu)于穴位埋線治療，電針治療是緩解嗎啡耐受更有效的方式。Wang等[24]對非電針和電針干預(yù)嗎啡耐受小鼠腦干使用高通量RNA-seq 和GO/KEGG 數(shù)據(jù)庫進行功能富集分析發(fā)現(xiàn)，在兩組腦干中53 個基因顯著差異性表達，其中與電針治療嗎啡耐受相關(guān)基因參與了細胞對生物堿的反應(yīng)、突觸間傳遞、細胞對cAMP 的反應(yīng)以及興奮性細胞外配體門控離子通道活性等多種生物途徑?？梢?，電針緩解嗎啡耐受的機制存在多重性和復(fù)雜性，仍有待行進一步的探究。

3 電針緩解嗎啡耐受與藍斑核內(nèi)μ 阿片受體

藍斑核位于第四腦室底，腦橋前部，它由不同的分支組成，沿著背腹軸和后尾軸投射到不同的區(qū)域目標[25]。它參與疼痛的雙向調(diào)節(jié)，在疼痛的發(fā)生與抑制上發(fā)揮著重要作用，而μ 阿片受體（μ-opioid receptor，MOR）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布主要集中在藍斑核等部位[26]。付桃芳等[27]對電針對骨癌痛-嗎啡耐受大鼠藍斑核內(nèi)MOR 表達的干預(yù)進行了研究，予以電針治療后，嗎啡耐受組藍斑核MOR 陽性表達低于電針組。而嗎啡主要通過激動MOR 受體來發(fā)揮其藥理作用，從而得出結(jié)論，電針對抗骨癌痛大鼠嗎啡耐受的機制可能與其提高藍斑核內(nèi)MOR 表達密切相關(guān)，但該實驗未講述電針導(dǎo)致MOR 表達上升的具體形式。該研究組后續(xù)通過動物實驗證實電針通過提高大鼠藍斑核內(nèi)MOR 表達，促進MOR 內(nèi)吞，從而促進嗎啡對MOR 的作用，以緩解骨癌痛-嗎啡耐受大鼠的機械痛閾[28]，因此MOR 對于電針緩解嗎啡耐受有著不可忽視的作用，但是目前主要集中于藍斑核內(nèi)MOR 的研究，對于其他部位如嗎啡耐受形成部位——脊髓中的MOR 受體有無影響，目前暫不明確。

4 電針緩解嗎啡耐受與炎癥因子

炎癥因子的釋放在形成嗎啡耐受中起著重要作用[29]，如NOD 樣受體蛋白3 炎癥小體，是一種胞質(zhì)內(nèi)蛋白復(fù)合物，在嗎啡長時間使用過程中，其表達上調(diào)，從而使白介素-18 和白介素-1β 釋放增多，而這些促炎細胞因子促進神經(jīng)膠質(zhì)細胞的激活參與神經(jīng)炎癥反應(yīng)，促使N-甲基-D-天冬氨酸受體活化，使神經(jīng)元Ca2+內(nèi)流，增加疼痛有關(guān)神經(jīng)元的興奮性，從而介導(dǎo)了嗎啡耐受的產(chǎn)生[30]。有研究表明[31]予以電針干預(yù)后，電針組大鼠脊髓背角NOD 樣受體蛋白3 炎癥小體、促炎細胞因子白介素-18 和白介素-1β 含量均低于嗎啡耐受組，最終得出電針緩解嗎啡耐受效應(yīng)機制可能與下調(diào)脊髓背角NOD 樣受體蛋白3 炎癥小體、減少白介素-18 和白介素-1β 的釋放有關(guān)[31]?？梢婋娽樋赡芡ㄟ^抑制炎癥因子釋放，從而減少膠質(zhì)細胞的激活、緩解神經(jīng)炎癥反應(yīng)，以達到緩解嗎啡耐受這一作用。

5 電針緩解嗎啡耐受與辣椒素受體

辣椒素受體（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）已被認為是熱和機械痛覺過敏發(fā)展的重要分子靶點，它在嗎啡耐受的形成中也扮演了重要角色[32]。TRPV1 在背根神經(jīng)節(jié)、三叉神經(jīng)節(jié)和迷走神經(jīng)元等感覺神經(jīng)元中廣泛表達[33]。TRPV1 的激活可以增強促炎細胞因子如腫瘤壞死因子-α 和白介素-1β 的產(chǎn)生，促炎細胞因子通過信號傳導(dǎo)促進星形膠質(zhì)細胞的增殖和活化。而活化的星形膠質(zhì)細胞會釋放炎癥介質(zhì)如前列腺素、趨化因子、細胞因子等，從而導(dǎo)致疼痛及痛覺過敏的產(chǎn)生[34]。TRPV1 除了參與炎性痛、神經(jīng)痛等多種疼痛形成外，有研究表明[22]，在嗎啡耐受大鼠中，背根神經(jīng)節(jié)中的TRPV1 磷酸化水平上升，可見TRPV1 也參與嗎啡耐受的形成。但是該實驗未闡明抑制TRPV1 表達的具體機制。黃美娜等[35]繼續(xù)就電針緩解嗎啡耐受以及其抑制背根神經(jīng)節(jié)中TRPV1 表達的具體機制展開了研究[36]，探索電針緩解大鼠嗎啡耐受與TRPV1 磷酸化水平的關(guān)系。結(jié)果表明電針組中背根神經(jīng)節(jié)內(nèi)磷酸化TRPV1 表達少于嗎啡耐受組，得出電針緩解嗎啡耐受可能與抑制背根神經(jīng)節(jié)內(nèi)TRPV1 磷酸化水平有關(guān)。有研究證實TRPV1 也存在于脊髓星形膠質(zhì)細胞，其激活可導(dǎo)致脊髓星形膠質(zhì)細胞激活，因此上述實驗是否與減少背根神經(jīng)節(jié)中星形膠質(zhì)細胞激活有關(guān)，目前還暫未可知。

6 骨邊刺合并電針緩解嗎啡耐受

骨邊針是指在辨證取穴前提下，盡可能選取骨骼附近的穴位及進針點，使針尖刺達骨邊，并進行操作的方法，對各類疼痛具有良好的緩解作用[37]。有研究表明[38]骨邊刺合并電針治療能有效緩解骨癌痛大鼠模型的嗎啡耐受，其可能與增加藍斑核GRK5 的表達，下調(diào)β-arrestin2、PKCα 表達及其磷酸化的程度，從而緩解阿片受體的脫敏，從而達到緩解嗎啡耐受的作用。鐘雪梅等[39]也對骨邊刺合并電針緩解嗎啡耐受的機制進行了研究。脊髓組蛋白去乙酰化酶參與了MOR 的基因調(diào)整。與嗎啡耐受組相比，電針組大鼠脊髓去乙?；副磉_下調(diào)，MOR 表達上調(diào)，嗎啡耐受的程度降低。得出該治療減緩骨癌痛嗎啡耐受可能與下調(diào)背根神經(jīng)節(jié)中去乙?；傅鞍妆磉_從而上調(diào)MOR蛋白表達有關(guān)。通過上述兩個實驗，可以推斷骨邊針結(jié)合電針刺激緩解嗎啡耐受可能與MOR 的表達上調(diào)有關(guān)，但目前尚未確定骨邊針的具體取穴部位以及其作用MOR 的具體部位仍有待探究。

7 小結(jié)

上述研究均表明電針治療可有效緩解嗎啡耐受的產(chǎn)生并且充分探討了其可能的緩解機制，但由于各實驗設(shè)計和方法存在的差異，目前尚不能得出完整的電針緩解嗎啡耐受機制。此外，目前電針緩解嗎啡耐受的研究中，在穴位選擇方面主要集中在“足三里”“腎俞”“昆侖”“三陰交”等，這些穴位皆有臟腑平衡、疼痛緩解、提升痛閾之功效。但是由于各選取的電針刺激的穴位不同，因而對嗎啡耐受的緩解作用效果不一致，較難將其療效進行對比及療法推廣，因此在臨床選取具體的穴位方面仍有待商榷。與此同時，在電針治療嗎啡耐受的介入時機、電針刺激強度和作用時間等方面，目前仍缺乏對照研究，尚不能明確以上參數(shù)改變對療效的影響。

綜上所述，電針能有效緩解嗎啡耐受的形成，但其具體的方法和機制仍有待行進一步探究。相信隨著對電針治療的進一步研究以及臨床試驗的不斷探索，電針治療會成為臨床治療嗎啡耐受領(lǐng)域新的方向和曙光。