腹主動(dòng)脈旁預(yù)防延伸野放療在局部晚期宮頸癌中的研究進(jìn)展

王元景 吳玉梅

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院 北京婦幼保健院放療中心，北京 100006；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院 北京婦幼保健院婦瘤科，北京 100006

宮頸癌是女性最常見的婦科惡性腫瘤，預(yù)估全球每年新發(fā)病例528 000 例，死亡266 000 例，嚴(yán)重威脅女性的生命健康[1]。根據(jù)2018 年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟頒布的最新宮頸癌分期系統(tǒng)，廣義的局部晚期宮頸癌（locally advanced cervical cancer，LACC）為ⅠB3～ⅣA 期，狹義的LACC 為腫瘤直徑＞4 cm，即ⅠB3 和ⅡA2 期宮頸癌[2]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響宮頸癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在宮頸癌轉(zhuǎn)移中扮演重要角色，大約15%的LACC 患者合并腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[3]。針對(duì)髂總或腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)陽性的LACC 患者，推薦腹主動(dòng)脈旁預(yù)防延伸野放療+近距離放療+同步鉑類化療方案[4]。在宮頸癌根治性同步放化療后，腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是治療失敗最常見的原因之一。研究報(bào)道[5]，髂總或腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)陰性的LACC 患者，預(yù)防延伸野放療可能降低腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。目前，腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高風(fēng)險(xiǎn)的LACC 患者能否從腹主動(dòng)脈預(yù)防延伸野放療中生存獲益尚不明確。本文將從正電子發(fā)射斷層/計(jì)算機(jī)斷層掃描（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素、宮頸癌預(yù)防延伸野放療靶區(qū)勾畫、毒性反應(yīng)和療效等方面進(jìn)行綜述，希望為LACC 精準(zhǔn)調(diào)強(qiáng)放療提供依據(jù)。

1 腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PET/CT 評(píng)估價(jià)值

1.1 PET/CT 優(yōu)勢(shì)

PET/CT 是一種集解剖與功能代謝成像于一體的影像學(xué)檢查手段，PET 能夠提供腫瘤功能和代謝信息，CT 定位腫瘤解剖位置，具有靈敏、準(zhǔn)確及定位準(zhǔn)確等優(yōu)勢(shì)。目前，PET/CT 被廣泛應(yīng)用于宮頸癌的診斷、臨床分期、療效評(píng)估、預(yù)后分析及復(fù)發(fā)模式評(píng)判等[6]。2018 年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟宮頸癌新分期系統(tǒng)提出，根據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果將淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移納入臨床分期，從而對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影像學(xué)診斷準(zhǔn)確率提出了更高要求，尤其腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)狀態(tài)的準(zhǔn)確評(píng)估可為預(yù)防延伸野放療計(jì)劃的設(shè)計(jì)提供重要依據(jù)[7]。PET/CT 作為一種在分子水平功能醫(yī)學(xué)顯像技術(shù)，是診斷LACC腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移準(zhǔn)確率最高的影像學(xué)檢查手段。PET/CT 應(yīng)用于LACC 腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷研究已在國內(nèi)外廣泛開展。PET/CT 診斷宮頸癌腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性和特異性，診斷效能高于傳統(tǒng)的CT 和MRI，尤其是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高風(fēng)險(xiǎn)的患者[8]。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值＞2.5 和淋巴結(jié)最大短徑＞5 mm 時(shí)，PET/CT 對(duì)腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)受累的診斷準(zhǔn)確率更高[9]。一項(xiàng)薈萃分析[10]也表明，PET/CT 在評(píng)估宮頸癌腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面具有更高的敏感性與特異性，診斷效能顯著優(yōu)于傳統(tǒng)的CT 和MRI。

1.2 PET/CT 局限性

組織病理學(xué)檢查是判斷腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移的金標(biāo)準(zhǔn)。相較于其他影像學(xué)檢查手段，雖然PET/CT 對(duì)陽性淋巴結(jié)的診斷率與病理結(jié)果符合率較高，但在判斷腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)微小轉(zhuǎn)移方面也存在一定的局限性，尤其是針對(duì)盆腔淋巴結(jié)陽性的宮頸癌患者[11]。在PET/CT 提示腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)陰性的宮頸癌患者中，術(shù)后病理證實(shí)存在10%～15%的假陰性率，原因可能與淋巴結(jié)大小超出PET/CT 的固有分辨率有關(guān)[12]。研究表明[13]，盆腔淋巴結(jié)陽性的患者腹主動(dòng)脈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高，這種情況下PET/CT 會(huì)低估腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。此外，PET/CT 診斷宮頸癌腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面也存在一定的假陽性率，最常見的是反應(yīng)性增生淋巴結(jié)，尤其是合并慢性盆腔炎患者，炎癥反應(yīng)增生淋巴結(jié)發(fā)生率較高[14]。因此，在臨床工作中，判斷腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)狀態(tài)單純依靠PET/CT 檢查結(jié)果是不夠的，還要結(jié)合CT、MRI 等其他影像學(xué)手段進(jìn)行全面評(píng)估，才可提高診斷準(zhǔn)確率。

2 腹主動(dòng)脈旁預(yù)防延伸野放療

2.1 腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素

腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)區(qū)域在宮頸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中扮演重要角色，尤其是縱隔和鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。理論上，預(yù)防延伸野照射可能阻斷腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移途徑，并降低宮頸癌遠(yuǎn)處治療失敗率。因此，腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高風(fēng)險(xiǎn)的LACC 患者，可能從預(yù)防延伸野放療中獲益。探索腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高危因素，為預(yù)防延伸野放療提供理論依據(jù)，是目前臨床研究較為關(guān)注的方向。研究發(fā)現(xiàn)[15]，宮頸原發(fā)腫瘤體積大小和盆腔淋巴結(jié)狀態(tài)是腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，腫瘤體積越大和盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目越多，腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)越高。研究證實(shí)[16-17]，年齡≥46 歲、腫瘤＞3.5 cm、國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟ⅡA 和ⅢB 期、鱗狀細(xì)胞癌抗原＞40 ng/ml、宮旁嚴(yán)重受侵、非鱗狀細(xì)胞癌雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及髂總淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素。一項(xiàng)回顧性研究也證實(shí)，當(dāng)盆腔淋巴結(jié)陽性時(shí)，腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增大，尤其是髂總動(dòng)脈陽性或≥3 枚陽性盆腔淋巴結(jié)，預(yù)防延伸野放療能夠顯著提高腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)無復(fù)發(fā)生存率和腫瘤特異性生存率，盆腔陽性淋巴結(jié)數(shù)目＜3 枚未能從預(yù)防延伸野放療中獲益[18]。綜上所述，宮頸原發(fā)腫瘤體積大、國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期晚、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、髂總淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、非鱗狀細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌抗原高水平是腹主動(dòng)脈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素。目前，尚缺乏腹主動(dòng)脈延伸野照射的直接證據(jù)，依據(jù)上述因素可能是腹主動(dòng)脈預(yù)防延伸野照射的潛在指證。

2.2 預(yù)防延伸野放療的靶區(qū)和處方劑量

腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)引流區(qū)是指腹主動(dòng)脈和下腔靜脈的毗鄰區(qū)。預(yù)防延伸野臨床靶區(qū)勾畫是基于腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)的分布規(guī)律，由于腎血管水平以上的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率很低，因此通常靶區(qū)上界為腎血管水平，下界至腹主動(dòng)脈分叉水平?；诮馄式Y(jié)構(gòu)，腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)分為腹主動(dòng)脈旁左側(cè)區(qū)域、主-腔靜脈區(qū)域和右側(cè)腔靜脈旁區(qū)域。約95%的腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)分布在腹主動(dòng)脈旁左側(cè)區(qū)域和主-腔靜脈區(qū)域，僅約5%的腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)位于右側(cè)腔靜脈旁區(qū)域[19]。2021 年美國腫瘤放射治療協(xié)作組調(diào)強(qiáng)放療宮頸癌靶區(qū)勾畫共識(shí)推薦，腹主動(dòng)脈旁臨床靶區(qū)：上界左腎靜脈上1.0～1.5 cm；下界腹主動(dòng)脈分叉；前界下腔靜脈前3～5 mm，腹主動(dòng)脈前7 mm；腹主動(dòng)脈左側(cè)1.0～2.0 cm，下腔靜脈右側(cè)3～5 mm[20]。目前，預(yù)防延伸野放療常用的放療技術(shù)為調(diào)強(qiáng)放療或容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療，劑量分割模式45～50.4 Gy/25～28次[21-23]。

2.3 預(yù)防延伸野放療的毒性反應(yīng)

近年來，隨著調(diào)強(qiáng)放療或容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療精準(zhǔn)放療技術(shù)廣泛應(yīng)用于臨床，以及腹主動(dòng)脈旁預(yù)防延伸野放療靶區(qū)設(shè)計(jì)的不斷優(yōu)化，≥3 級(jí)的急性或慢性毒性反應(yīng)發(fā)生率顯著降低[24]。KROG 07-01 研究表明，與單純盆腔放療比較，預(yù)防延伸野放療急性毒性反應(yīng)（血液學(xué)、上消化道、下消化道、泌尿道等）的發(fā)生率并未見明顯增加，晚期毒性反應(yīng)的發(fā)生率也無顯著差異[25]。目前，預(yù)防延伸野放療主流采用容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)，既提高靶區(qū)的適形度和均勻性，又顯著降低正常器官受照射劑量，治療過程中配合錐形束CT 圖像引導(dǎo)，極大提高治療效果和降低毒性反應(yīng)[26]。即使具有盆腔陽性淋巴結(jié)同步推量區(qū)，預(yù)防延伸野放療未明顯增加急性毒性反應(yīng)，治療耐受性也未降低[27]。與單純盆腔野相比，預(yù)防延伸野靶區(qū)范圍廣，涵蓋較多的小腸，放療期間上消化道反應(yīng)（惡心、嘔吐和腹痛）是常見的急性毒性反應(yīng)之一。小腸45 Gy 受照射劑量與急性上消化道毒性反應(yīng)發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)。研究證實(shí)，預(yù)防延伸野放療并未顯著增加小腸45 Gy 的照射劑量，急性毒性反應(yīng)也無明顯增加[28]。綜上研究，患者對(duì)腹主動(dòng)脈預(yù)防延伸野放療的耐受性均良好，無論是急性毒性反應(yīng)還是晚期毒性反應(yīng)發(fā)生率均未明顯高于單純盆腔照射。

2.4 預(yù)防延伸野放療的療效

宮頸癌發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的最主要途徑是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，一旦腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移，短期內(nèi)容易出現(xiàn)遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移，臨床預(yù)后欠佳[29]。研究表明[30-31]，對(duì)于腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)陰性LACC 患者，預(yù)防延伸野同步放化療顯著提高了總生存率、無病生存率和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)控制率，有效降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)回顧性研究分析了778 例盆腔淋巴結(jié)陽性且腹主動(dòng)脈旁陰性宮頸癌患者的臨床資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)預(yù)防延伸野放療能夠降低腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，并未提高總生存和無病生存時(shí)間[32]。然而另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，LACC 患者未能從預(yù)防延伸放療中獲益，原因可能是預(yù)防延伸野放療組盆腔淋巴結(jié)陽性率高、腫瘤體積大和分期較晚[33]。另一項(xiàng)前瞻性對(duì)照研究納入96 例盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的LACC 患者，結(jié)論也同樣表明，盆腔淋巴結(jié)陽性的LACC 患者未能從腹主動(dòng)脈預(yù)防延伸野放療中獲益，但是顯示預(yù)防延伸放療具有延長5 年總生存率的趨勢(shì)[34]。

總之，在同步放化療的時(shí)代，有關(guān)預(yù)防延伸野放療的大型隨機(jī)對(duì)照研究較少。LACC 患者能否從預(yù)防延伸野中獲益是存在爭(zhēng)議的。期待未來可以進(jìn)一步開展前瞻性臨床試驗(yàn)研究，探索LACC 腹主動(dòng)脈旁預(yù)防延伸野放療的適應(yīng)證和安全性。