嬰兒痙攣癥遺傳學(xué)病因及診療的研究進展

聶良卉 王帥 楊莉斌 馬榕 陳漢江 戎萍

天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心兒科，天津 300381

嬰兒痙攣癥（infantile spasms，IS）又名West 綜合征，是一種年齡依賴性的災(zāi)難性癲癇性腦病，在活產(chǎn)兒中發(fā)病率為2/10 000～5/10 000[1]。超過90%的患兒1 歲內(nèi)發(fā)病，4～8 個月為高峰[2]。主要的臨床特點為頻繁的痙攣發(fā)作，腦電圖示特異性高峰失律和精神運動發(fā)育遲滯或倒退，總體預(yù)后不良。部分后期可轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌愋偷陌l(fā)作，且伴有嚴重的精神、運動發(fā)育遲緩，促腎上腺皮質(zhì)激素、氨己烯酸、口服皮質(zhì)醇為一線治療藥物，但其副作用較大且容易產(chǎn)生較強的耐藥性，多數(shù)患兒癲癇發(fā)作難以控制，甚至死亡。目前其發(fā)病機制尚未完全清楚，但基因相關(guān)性遺傳學(xué)病因在其中起重要作用。由于不同基因變異常有不同發(fā)病機制及臨床表型，故可針對疾病特點，早期識別可疑的致病基因，根據(jù)其發(fā)病機制，進行精準診斷及治療，減輕社會及家庭負擔(dān)。現(xiàn)對IS 相關(guān)基因變異的針對性診療方案進行綜述。

1 鈉離子通道相關(guān)基因

1.1 SCN2A

1.1.1 結(jié)構(gòu)特點SCN2A 位于染色體2q24.3，包含33 個外顯子，編碼含有2 005 個氨基酸的電壓門控鈉離子通道Nav1.2 蛋白。

1.1.2 機制及作用 該基因與早期神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育密切相關(guān)[3]。在胎兒期，SCN2A 通過其髓神經(jīng)纖維的軸突起始段和神經(jīng)纖維節(jié)來表達[4]。

1.1.3 臨床表型 興奮性/抑制性失衡導(dǎo)致癲癇頻繁發(fā)作，往往為難治性，伴隨不同程度的發(fā)育遲緩，常有腦部結(jié)構(gòu)及運動發(fā)育異常等[4]，但較少出現(xiàn)熱敏感[5]。3 月齡前發(fā)病的患兒常診為局灶性發(fā)作或早發(fā)性癲癇性腦病，3 月齡后才診為IS，后可能會隨著年齡的增長演變?yōu)長ennox-Gastaut 綜合征[2-4]。Nakamura等[6]報道的9 例患兒有心律失常。

1.1.4 治療 本型多數(shù)對標準治療耐藥，且鈉通道阻滯劑效差，甚至加重發(fā)作[7]，可選用左乙拉西坦；苯妥英鈉達到血藥濃度后可完全控制發(fā)作；多種抗癲癇藥治療欠佳時，可嘗試使用吡侖帕奈、生酮飲食，促腎上腺皮質(zhì)激素、托吡酯和潑尼松龍有臨時緩解作用[8-10]。

1.2 SCN8A

1.2.1 結(jié)構(gòu)特點SCN8A 位于染色體12q13.13，有28 個外顯子，編碼電壓門控鈉離子通道Nav1.6 的α 亞基。

1.2.2 機制及作用 本基因廣泛表達于Ranvier 髓鞘軸突節(jié)及軸突初始段的遠端部分，具有興奮與抑制神經(jīng)元的雙重作用，在胎兒期即有表達，出生后逐漸增加?；蜃儺愂筃av1.6 的過度表達導(dǎo)致放電增加，出現(xiàn)癲癇發(fā)作。

1.2.3 臨床表型 基因突變影響患兒各項發(fā)育[11]，甚則出現(xiàn)智力殘疾和運動障礙。部分還可出現(xiàn)如孤獨癥樣癥狀、嚴重的骨質(zhì)疏松、心律失常、視力障礙及消化系統(tǒng)疾病等[12]。Nav1.6 在心室肌細胞中表達廣泛，影響心臟功能，甚者心肺系統(tǒng)衰竭、死亡。癲癇患者最常見的死亡原因——癲癇性猝死的發(fā)生率由1%提高至10%[13-14]。由于可能未明確病因便死亡，實際致死率或許更高。姚春美等[11]報告2 例患兒吞咽障礙。有患兒周圍環(huán)境刺激后加重發(fā)作[15]，但很少見熱敏感[5]。

1.2.4 治療 本基因突變需終身治療，以興奮神經(jīng)元為關(guān)鍵，首選鈉通道阻滯劑，奧卡西平效佳[11]，但本類患者應(yīng)謹慎使用，促腎上腺皮質(zhì)激素亦有效。苯妥英鈉應(yīng)用廣泛，但長期使用副作用明顯[16]。聯(lián)用四種抗癲癇藥無效者加用拉考沙胺或生酮飲食效果較好，超治療劑量使用左乙拉西坦可能導(dǎo)致癲癇發(fā)作加劇和/或發(fā)育倒退[17-18]。

2 CDKL5

2.1 結(jié)構(gòu)特點

CDKL5 位于染色體xp22.13，由1 030 個氨基酸組成，共有21 個外顯子，編碼具有激酶活性的一個磷酸化蛋白。

2.2 機制及作用

CDKL5 在發(fā)育早期即廣泛表達于心、腦、肺等多種組織細胞中，在大腦、睪丸和胸腺中的表達水平最高，基因變異導(dǎo)致激酶活性喪失。CDKL5 的N 端催化激酶活性，C 端對基因的表達起負反饋調(diào)節(jié)作用。

2.3 臨床表型

Bahi-Buisson等[19]發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作早，還可有如Rett 綜合征樣特征、眼神交流差、嚴重肌張力低下等。變異位于基因N 端時臨床表型較為嚴重，位于C 端語言、運動功能等較好，臨床表型輕。

本基因呈X 連鎖顯性遺傳，女性的另一條X 染色體可起到代償作用，男性臨床表型更嚴重、發(fā)作形式更多樣且年齡更早，在胚胎時期起便可產(chǎn)生致命性損害，部分在嬰幼兒期夭折[20]。多數(shù)患兒出現(xiàn)額葉、顳葉萎縮且伴有顳葉白質(zhì)高信號，部分嬰兒有早期慢性硬膜下血腫、胼胝體薄[20]。有學(xué)者[20-22]發(fā)現(xiàn)29 例患兒中，5%的女性和38%的男性出現(xiàn)嚴重腦萎縮，且男性更嚴重。約75%存在心血管疾病[23]。

2.4 治療

據(jù)報道[24]，超1/4 的患者使用過10 種以上的抗癲癇藥物。有效率由高到低依次為氨己烯酸、氯巴占、丙戊酸鈉、左乙拉西坦。在可控制部分發(fā)作的前提下，生酮飲食可改善生活質(zhì)量，迷走神經(jīng)術(shù)可改善情緒及注意力。其中，21 例患兒使用苯巴比妥療效均較差。短期療效較好的藥物有非巴馬特、氨己烯酸、氯巴占、丙戊酸鈉、類固醇、拉莫三嗪、唑尼沙胺，但普遍存在較強的耐藥性。

3 DEPDC5

3.1 結(jié)構(gòu)特點

DEPDC5 基因位于染色體22q12.2-12.3，編碼1603 個氨基酸，與NPRL2 和NPRL3 共同組成GATOR1蛋白復(fù)合物，為其中最大的單位。

3.2 機制及作用

GATOR1 是mTOR 通路中重要的組成部分，主要在神經(jīng)元中表達。變異導(dǎo)致GATOR1 蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，興奮性突觸數(shù)目增多，神經(jīng)元胞體增大，mTOR通路過度激活[25-26]。DEPDC5 自胚胎發(fā)育早期至成年后均有強烈表達。由于外顯率低，無癥狀的基因變異攜帶者很常見，遺傳、環(huán)境因素都可能影響臨床表現(xiàn)。

3.3 臨床表型

69%的結(jié)節(jié)性硬化癥表現(xiàn)為IS[27]。既往報道大多智力發(fā)育正常，部分可出現(xiàn)輕度的智力發(fā)育落后、心理或行為的異常、孤獨癥樣表現(xiàn)等。多數(shù)患者具有癲癇家族史，精神運動發(fā)育正常，以局灶性發(fā)作多見，多為難治性癲癇。本基因變異存在一定的基因型-表型相關(guān)性，基因損害越重、外顯率越高，疾病表型越重[28-29]。同時，亦有溝底發(fā)育不良、皮質(zhì)下帶狀灰質(zhì)異位、巨腦回畸形等腦結(jié)構(gòu)異常[30]，實驗發(fā)現(xiàn)，基因純合突變的老鼠有嚴重的顱腦畸形[27]。

3.4 治療

氨己烯酸可抑制mTOR 通路，為一線治療藥物，且氨己烯酸和促腎上腺皮質(zhì)激素有效率超過30%[30]，單藥治療效果差，需多藥聯(lián)合治療。有報道局灶性癲癇患者術(shù)后發(fā)作控制，故難治性局灶性癲癇可考慮手術(shù)治療，但全面性癲癇或致癇灶較多的患者，效果未必樂觀。

4 STXBP1

4.1 結(jié)構(gòu)特點

STXBP1 基因位于染色體長臂9q34.1，編碼STXBP1蛋白，最長的轉(zhuǎn)錄本有20 個外顯子。

4.2 機制及作用

本基因在大腦中編碼一種特定的膜轉(zhuǎn)運蛋白，實現(xiàn)神經(jīng)傳遞。當(dāng)STXBP1 功能障礙時，會對突觸囊泡的胞吐產(chǎn)生嚴重影響。

4.3 臨床表型

本基因變異所致的IS 具有早發(fā)傾向。嚴重的發(fā)育遲緩和癲癇是主要且獨立的表型特征[31]，實驗發(fā)現(xiàn)，基因變異小鼠的空間學(xué)習(xí)能力和記憶受損，且僅STXBP1 蛋白水平輕度降低就足以導(dǎo)致認知缺陷[32]?；純憾囝A(yù)后不良，死亡率高。Barcia等[33]分析了7 例患兒的顱腦MRI，發(fā)現(xiàn)6 例額葉發(fā)育不全、胼胝體薄且畸形，1 例髓鞘發(fā)育延遲。

4.4 治療

多數(shù)使用抗癲癇藥物效果較好，甚至約1/3 可完全控制發(fā)作[34]。左乙拉西坦為突觸小泡再攝取抑制劑，可調(diào)節(jié)突觸囊泡的釋放。左乙拉西坦、氨己烯酸、丙戊酸鈉、托吡酯、加巴噴丁、生酮飲食及手術(shù)治療效果好[35]。質(zhì)子泵抑制劑或可用于治療STXBPl 單倍體功能不全。即使發(fā)作控制，嚴重的發(fā)育遲緩仍需有效的治療方案。

5 GABRA

5.1 結(jié)構(gòu)特點

GABRA 位于染色體5q34，編碼GABAA 受體α1的亞單位，共包含10 個外顯子，編碼474 個氨基酸。

5.2 機制及作用

GABRA1 基因為氯離子通道GABAA 受體基因家族成員之一，γ-氨基丁酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，可增加氯離子和碳酸氫鹽離子膜的滲透性。GABRA1 的TM1 結(jié)構(gòu)域含有一個神經(jīng)類固醇結(jié)合位點。大鼠的TM1 結(jié)構(gòu)域突變降低了神經(jīng)類固醇對GABAA 受體的增強和直接激活[36]。

5.3 臨床表型

抑制TM1 結(jié)構(gòu)域突變導(dǎo)致的IS，屬嬰兒癲癇譜中最嚴重的表型。所有從頭基因突變的患者都具有廣泛的嚴重癲癇性腦病[37]。同一家系中表型可能一致，多數(shù)智力、運動發(fā)育落后。約70%腦電圖有爆發(fā)-抑制或高峰失律，部分可見閃光刺激誘導(dǎo)發(fā)作[38]。

5.4 治療

多數(shù)癲癇發(fā)作控制良好。氨己烯酸和丙戊酸鈉是γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶抑制劑，使其在突觸間隙中維持高濃度，上述藥物與加巴噴丁或拉莫三嗪等可控制約2/3 的癲癇發(fā)作。亦有學(xué)者報道KCNQ2、KCNA2、SCN1A、ARX、ALG13、PCDH19、MC2R、CASK、COL4A1/COL4A2等基因突變及部分染色體異常與IS 發(fā)病有關(guān)，但目前的報道有限。

6 中醫(yī)藥相關(guān)研究

6.1 中醫(yī)認識

基因相關(guān)性IS 在古代未有明確記載。“胎癇”最早見于《素問·奇病論》：“帝曰：人生而有顛疾者，病名曰何？安所得之？岐伯曰：名為胎病。此得之在母腹中時，其母有所大驚，故令子發(fā)為顛疾也?！奔从苫純耗赣H受驚誘發(fā)子癇，與現(xiàn)代“遺傳因素”有相似性。《太平圣惠方·小兒驚癇》云：“治小兒風(fēng)熱驚癇……紫石英散方?！碧岢隽梭@癇治法。

6.2 中醫(yī)治療

中藥治療有多組分、多通路、多靶點的特點，通過整體調(diào)節(jié)達到控制癲癇發(fā)作的目的。針對耐藥情況，中醫(yī)藥治療可及時調(diào)整處方，亦可配合針刺、推拿等特色療法。

馬融教授認為，早期就應(yīng)注重抗癇與增智并舉，并根據(jù)不同階段，提出了熱、郁、虛三個病機關(guān)鍵，創(chuàng)立了泄熱定驚、滌痰開郁、培補腎元三個治療大法，分別予風(fēng)引湯、涼膈散、河車八味丸加減以治癇，臨床療效好[39]。有學(xué)者[40]研究顯示，IS 患兒使用中醫(yī)藥治療的最佳療程至少為6 個月，常用的有效方劑為滌痰湯、百合湯、柴桂龍牡湯、銀翹散及固真湯，亦可選用熄風(fēng)膠囊及茸菖膠囊等中成藥治療。

由于患兒對中西藥均有很強的耐藥性，故治療時應(yīng)頻繁更換方劑。有學(xué)者[41]整理病例發(fā)現(xiàn)，患兒病程較長，故其自擬中藥湯劑，以豁痰熄風(fēng)、健脾補腎及養(yǎng)血活血為基本原則，同時配合針刺治療，有效率顯著高于西藥組。提示可根據(jù)患兒表現(xiàn)，辨證施治，靈活加減。

7 討論

IS 為早發(fā)癲癇性腦病中較常見的一種癲癇綜合征，發(fā)病機制未完全明確，基因變異與IS 有一定相關(guān)性，且伴不同程度的發(fā)育落后。

SCN2A 所致的IS 多在3 月齡后發(fā)作，鈉通道阻滯劑可能無效，可嘗試使用左乙拉西坦、苯妥英鈉及生酮飲食。SCN8A 基因變異可能會出現(xiàn)心律失常、孤獨癥樣癥狀，周圍環(huán)境刺激可能誘發(fā)發(fā)作。治療以興奮神經(jīng)元為關(guān)鍵，但應(yīng)避免使用奧卡西平等對心肌細胞有影響的藥物。CDKL5 基因變異的男性更嚴重，甚至在胚胎期致死。氨己烯酸、氯巴占及丙戊酸鈉等聯(lián)合生酮飲食治療可能有效。DEPDC5 基因的損害重，外顯率高時，其表型也更重，且可存在腦結(jié)構(gòu)異常。一線藥物及抗癲癇藥物聯(lián)合治療效果好。STXBP1 基因變異具有早發(fā)傾向，伴嚴重發(fā)育遲緩，且可能存在腦結(jié)構(gòu)異常。左乙拉西坦效優(yōu)，氨己烯酸、生酮飲食及手術(shù)治療也有一定療效。GABRA 基因變異同家系中表型可能一致，總體發(fā)作控制較好，氨己烯酸及丙戊酸鈉有效。

中藥在血藥濃度得到維持后，可控制部分發(fā)作，提高認知。使用中藥治療時，應(yīng)注意頻繁更換方劑，避免耐藥。多種治療方案不僅可有效防治患兒耐藥，且可集眾家之長，發(fā)揮現(xiàn)代醫(yī)學(xué)及祖國醫(yī)學(xué)的不同特色優(yōu)勢，控制癲癇發(fā)作，改善認知，提高生活質(zhì)量。但目前中醫(yī)藥治療IS 的相關(guān)報道有限，仍需進一步探索研究。