冠狀動(dòng)脈周圍脂肪組織的影像學(xué)研究進(jìn)展

章輝慶 楊軍 張?zhí)m 王可伍 胡吉波

冠狀動(dòng)脈疾病（coronary artery disease，CAD）發(fā)病率高，嚴(yán)重威脅患者健康，隨著國內(nèi)外學(xué)者在CAD早期預(yù)防和診治方面的研究不斷深入，以往只關(guān)注冠狀動(dòng)脈斑塊的性質(zhì)及其造成的冠狀動(dòng)脈狹窄和心肌功能改變，但炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展中起著重要作用[1-2]，冠狀動(dòng)脈炎癥可能有助于CAD患者的早期危險(xiǎn)分級(jí)，甚至可能在冠狀動(dòng)脈斑塊出現(xiàn)之前[3]。冠狀動(dòng)脈周圍脂肪組織（pericoronary adipose tissue，PCAT）與冠狀動(dòng)脈炎癥之間存在著炎癥信息相互傳遞的機(jī)制、信號(hào)通路，冠狀動(dòng)脈CT血管造影（coronary computed tomographic angiography,CCTA）成像的冠狀動(dòng)脈周圍脂肪衰減情況是冠狀動(dòng)脈炎癥的敏感指標(biāo)，PCAT對(duì)CAD的發(fā)生、發(fā)展起著重要的作用，有研究表明PCAT是一種新型的影像學(xué)生物標(biāo)志物，提示冠狀動(dòng)脈炎癥[4-5]，CCTA將是反映冠狀動(dòng)脈炎癥生物指標(biāo)的一種很有價(jià)值的無創(chuàng)性檢測(cè)技術(shù)，與超聲心動(dòng)圖和心臟磁共振相比，CCTA可以同時(shí)評(píng)估冠狀動(dòng)脈和PCAT。筆者就PCAT的一些無創(chuàng)性影像學(xué)檢查對(duì)CAD的成像生物機(jī)制及其在臨床應(yīng)用方面的研究進(jìn)展情況作一綜述。

1 PCAT的生物學(xué)作用

動(dòng)脈粥樣硬化的根本原因尚不明確，越來越多的證據(jù)表明，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)皮細(xì)胞的形成開始于脂肪組織向血液循環(huán)釋放的因子，促進(jìn)循環(huán)免疫細(xì)胞的黏附，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[6]。心外膜脂肪組織是一種代謝活性脂肪庫，被心包和冠狀動(dòng)脈包圍，通常分泌血管保護(hù)分子（脂肪因子）促進(jìn)具有舒張血管和抗炎活性。相反，功能異常的血管周圍脂肪組織產(chǎn)生促炎介質(zhì)并促進(jìn)巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞對(duì)組織的滲透，進(jìn)一步產(chǎn)生促炎介質(zhì)[7]。在心外膜脂肪組織體積增加和脂肪細(xì)胞功能失調(diào)的疾病狀態(tài)下，心外膜脂肪組織尤其是PCAT分泌更多的脂肪細(xì)胞因子，由此導(dǎo)致促炎和抗炎介質(zhì)的不平衡可能會(huì)以旁分泌的方式，“從外到內(nèi)”的信號(hào)對(duì)冠狀動(dòng)脈壁產(chǎn)生動(dòng)脈粥樣硬化效應(yīng)，增加了發(fā)生CAD、心肌缺血、高風(fēng)險(xiǎn)斑塊和未來重大心臟不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)冠狀動(dòng)脈病變的炎性改變會(huì)以“從內(nèi)到外”的信號(hào)傳遞方式，導(dǎo)致PCAT炎性改變，引起周圍血管通透性的增加，形成冠狀動(dòng)脈周圍水腫的增加，CAD這種冠狀動(dòng)脈炎癥與PCAT的雙向傳遞作用導(dǎo)致的病理生理改變，早期能否被無創(chuàng)檢查監(jiān)測(cè)到則十分重要。組織學(xué)研究表明，炎癥介質(zhì)誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞的大小和脂質(zhì)含量的變化，PCAT的脂肪細(xì)胞變小、脂肪含量降低，發(fā)生了水相的脂質(zhì)，這被認(rèn)為是通過CCTA評(píng)估和測(cè)量PCAT衰減的基礎(chǔ)[8-9]。

2 PCAT的影像學(xué)檢查技術(shù)進(jìn)展

2.1 CCTA CCTA是日常臨床檢查CAD重要手段，對(duì)冠狀動(dòng)脈斑塊性質(zhì)、管腔狹窄程度的判斷臨床意義較大，甚至能對(duì)心臟功能進(jìn)行評(píng)估。由于CAD導(dǎo)致PCAT的炎性改變，脂肪含量降低、脂質(zhì)發(fā)生水相的變化，能夠被CCTA檢測(cè)出，并對(duì)心外膜脂肪組織厚度和PCAT厚度及密度進(jìn)行測(cè)量，以評(píng)估PCAT與CAD的關(guān)系[10-11]。PCAT厚度在CCTA后處理曲面重建短軸測(cè)量，包括測(cè)量責(zé)任冠狀動(dòng)脈血管腔面積最小處的厚度以及病變近、遠(yuǎn)端正常血管處的厚度；PCAT密度的測(cè)量主要是測(cè)量右冠狀動(dòng)脈、左主干、左前降支及回旋支周圍脂肪的CT值。Antonopoulos等[9]開發(fā)了一種三維PCAT分析方法，結(jié)合心臟手術(shù)患者的脂肪組織外植體的CT圖像，將其離體圖像與外植體生物學(xué)的體內(nèi)CT掃描信息相結(jié)合，提出了一個(gè)新的成像指標(biāo)來描述脂肪細(xì)胞的脂肪含量和大小——CT脂肪衰減指數(shù)（fat attenuation index，F(xiàn)AI），F(xiàn)AI在檢測(cè)組織炎癥方面具有良好的靈敏度和特異度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AI與脂肪細(xì)胞大小及成脂基因的表達(dá)、與距血管壁距離呈負(fù)相關(guān)；FAI較粗略測(cè)量的PCAT密度的準(zhǔn)確性更高、價(jià)值更大，F(xiàn)AI對(duì)CAD預(yù)測(cè)價(jià)值更高。FAI主要測(cè)量右冠狀動(dòng)脈、左前降支和左回旋支近端4 cm周圍的脂肪組織，尤其是右冠狀動(dòng)脈測(cè)量精確度較高（由于其分支少、相對(duì)固定、周圍脂肪組織豐富等原因），左主干由于變異度較大，通常不納入分析。FAI的測(cè)量同時(shí)也受到設(shè)備掃描條件、對(duì)比劑應(yīng)用、冠狀動(dòng)脈解剖因素的影響，實(shí)際工作研究中也需要納入考慮，如能否準(zhǔn)確測(cè)量脂肪衰減和體積可以在使用對(duì)比劑前的鈣積分，有研究得出對(duì)比劑前衰減（-85.59±7.53）Hu與對(duì)比劑后衰減（-82.21±7.15）Hu呈正相關(guān)（r=0.67，P＜0.01）[12]；FAI還會(huì)隨著管電壓的變化而變化[13]。對(duì)于冠狀動(dòng)脈PCAT的FAI測(cè)量主要還是在于對(duì)病變斑塊血管周圍脂肪的測(cè)量，有研究發(fā)現(xiàn)急性冠脈綜合征患者的冠狀動(dòng)脈周圍CT衰減明顯高于非急性冠脈綜合征患者及對(duì)照組[14]。不同節(jié)段冠狀動(dòng)脈之間的PCAT含量和生物學(xué)特性存在差異，不同部位冠狀動(dòng)脈斑塊病變周圍FAI測(cè)量的難易程度、可行性、技術(shù)測(cè)量人員不同，得出的FAI值也會(huì)有所差異。人工智能（artificial intelligence，AI）技術(shù)可以提供準(zhǔn)確、快速的分割方法，量化心外膜脂肪組織和PCAT圖像，顯示其潛在的診斷心血管疾病價(jià)值及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，AI有望擴(kuò)大心臟脂肪組織成像[15]。

2.2 雙源能譜CT在PCAT中應(yīng)用 雙源能譜CT掃描可提供40～140 keV之間連續(xù)能量的CT圖像[16]，通過計(jì)算機(jī)軟件可得出組織器官的碘圖、能量衰減圖以及單能量圖像，通過分析可以得出最佳診斷信息的能量圖。有研究通過在40 keV下的虛擬單能量圖像、能譜曲線斜率（λHu）和有效原子序數(shù)（Zeff）評(píng)估PCAT衰減，得出雙源能譜CT尤其是40 keV對(duì)PCAT衰減變化具有更高的分辨能力，40 keV評(píng)估PCAT衰減可能提供一個(gè)新的斑塊易損性成像標(biāo)記[17]。同時(shí)也有研究得出雙源能譜CT在40 keV下及應(yīng)用λHu評(píng)估PCAT，對(duì)冠狀動(dòng)脈狹窄度的判斷有價(jià)值[18]。所以雙源能譜CT會(huì)隨著應(yīng)用研究的增多，在CAD中的臨床應(yīng)用價(jià)值會(huì)得到不斷提高。

2.3 正電子發(fā)射斷層掃描-CT（positron emission tomography-CT，PET-CT）在PCAT中應(yīng)用 PET-CT在實(shí)際臨床工作中，不僅僅能顯示組織解剖結(jié)構(gòu)，更重要的是能顯示組織物質(zhì)代謝情況。目前，18F-氟脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）PET-CT被廣泛用于檢測(cè)炎癥，是因?yàn)樗从沉舜x活性的葡萄糖在炎癥組織中增加，已證實(shí)血管周圍FDG攝取實(shí)際上反映了血管周圍炎癥而不是血管炎癥[19]。而心電門控18F-FDG PET-/CT能夠準(zhǔn)確評(píng)估小結(jié)構(gòu)，如冠狀動(dòng)脈動(dòng)脈和血管周圍組織，甚至跳動(dòng)中的心臟。有研究使用18F-FDG PET-CT驗(yàn)證血管痙攣型心絞痛（vasospastic angina，VSA）患者冠狀動(dòng)脈痙攣與血管周圍炎癥相關(guān)性，得出VSA組PCAT體積和冠狀動(dòng)脈周圍FDG攝取明顯高于非VSA組[20]，在接受藥物治療的隨訪期間，VSA組冠狀動(dòng)脈血管周圍FDG攝取和Rho-激酶活性均顯著降低，這些結(jié)果也提供了冠狀動(dòng)脈痙攣與冠狀動(dòng)脈外膜炎癥和PCAT相關(guān)的證據(jù)，而且18FFDG PET-/CT可以用于疾病活動(dòng)性的評(píng)估[20]。

2.4 影像組學(xué)在PCAT中應(yīng)用 影像組學(xué)不是一種影像學(xué)設(shè)備檢查技術(shù)，是Lambin等[21]首次提出，將AI與醫(yī)學(xué)影像學(xué)相結(jié)合，從影像學(xué)圖像中提取特征，利用機(jī)器學(xué)習(xí)的技術(shù)方法將影像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化成具有高分辨率的特征空間數(shù)據(jù)，從而更深層次挖掘數(shù)據(jù)，為疾病的定性、定量分析提供更客觀準(zhǔn)確的依據(jù)[22]。有學(xué)者利用基于PCAT平掃的放射組學(xué)模型對(duì)非鈣化斑塊的診斷分析，測(cè)量FAI，提取放射組學(xué)特征，建立放射組學(xué)模型，得出模型在實(shí)驗(yàn)組區(qū)分非鈣化斑塊和無冠狀動(dòng)脈狹窄的準(zhǔn)確度為0.703，靈敏度為0.632，特異度為0.752，AUC為0.75，提示基于PCAT平掃的放射組學(xué)模型對(duì)非鈣化斑塊有良好的診斷效能[23]。PCAT結(jié)合CCTA成像可以檢測(cè)冠狀動(dòng)脈炎癥，放射組學(xué)從醫(yī)學(xué)圖像中提取定量特征，以創(chuàng)建大數(shù)據(jù)并識(shí)別新的成像生物標(biāo)志物，與穩(wěn)定或無CAD的患者相比，急性心肌梗死患者具有明顯的PCAT放射組學(xué)表型，使用機(jī)器學(xué)習(xí)，基于放射學(xué)模型在準(zhǔn)確識(shí)別心肌梗死患者方面優(yōu)于基于PCAT衰減的模型[24]。隨著計(jì)算機(jī)及AI技術(shù)的發(fā)展，影像組學(xué)對(duì)PCAT評(píng)估價(jià)值會(huì)更好的應(yīng)用于CAD臨床。

3 PCAT影像學(xué)檢查的臨床應(yīng)用價(jià)值

3.1 PCAT對(duì)冠狀動(dòng)脈炎癥的反映 冠狀動(dòng)脈炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展中起著重要作用，冠狀動(dòng)脈炎癥在PCAT中得到反映，PCAT影像學(xué)檢查將是無創(chuàng)性檢測(cè)冠狀動(dòng)脈炎癥一種很有價(jià)值的方法[8-9，19]，為CAD的臨床干預(yù)提供幫助。炎癥介質(zhì)在血管周圍的釋放可能加速冠狀動(dòng)脈病變的形成并導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定，比較晚期CAD患者和非CAD的PCAT基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)冠心病患者PCAT基因表達(dá)改變，參與炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化的基因上調(diào)和通路激活，可能參與了冠心病的發(fā)展和進(jìn)程[25]。Goeller等[5]探討了右冠狀動(dòng)脈PCAT衰減情況與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)細(xì)胞因子血清水平的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)PCAT衰減增強(qiáng)患者血清單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）水平升高（P＜0.01），IL-4和IL-13水平均明顯降低（均P＜0.05）等，分析顯示右冠狀動(dòng)脈PCAT衰減增加是CAD不良事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，并可能指導(dǎo)穩(wěn)定患者未來的預(yù)防策略，PCAT影像學(xué)檢查將是冠狀動(dòng)脈炎癥反映的重要無創(chuàng)的檢查手段。

3.2 PCAT對(duì)斑塊性質(zhì)的評(píng)估 冠狀動(dòng)脈炎癥在PCAT中得到反映，而冠狀動(dòng)脈炎癥會(huì)促進(jìn)斑塊的形成，通過CCTA測(cè)量PCAT對(duì)斑塊的評(píng)估具有可行性。PCAT對(duì)高危斑塊有較高的衰減，這一發(fā)現(xiàn)與冠狀動(dòng)脈炎癥有關(guān)[17]。一項(xiàng)研究表明，冠狀動(dòng)脈責(zé)任血管病變PCAT平均衰減在急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者要高于非責(zé)任血管ACS和CAD患者，結(jié)合定量的高危斑塊特征和PCAT-CT衰減可以更可靠地識(shí)別易損斑塊[14]。Ma等[26]研究發(fā)現(xiàn)，非鈣化斑塊、混合斑塊和鈣化斑塊的PCAT平均衰減值分別為-96.5 Hu、-94.6 Hu和-89.9 Hu（P＜0.05），有斑塊動(dòng)脈的PCAT平均衰減值高于無斑塊動(dòng)脈的，病變特異性PCAT平均衰減值在非鈣化斑塊和混合斑塊中高于鈣化斑塊，在輕微狹窄中高于嚴(yán)重狹窄，這表明病變特異性PCAT平均衰減值與斑塊的形成和易損性有關(guān)。冠狀動(dòng)脈內(nèi)光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography,OCT）能夠在體內(nèi)顯示膽固醇晶體，顯示與斑塊易損特征相關(guān)，通過評(píng)估OCT上發(fā)現(xiàn)的膽固醇晶體與PCAT CT衰減之間的關(guān)系得出，與沒有膽固醇晶體的斑塊相比，有膽固醇晶體斑塊周圍的PCAT衰減明顯更高[（-77.2±5.0）Hu比（-89.7±8.2）Hu，P＜0.05）][27]，PCAT衰減測(cè)量補(bǔ)充了目前基于CCTA的斑塊分析，并可能增強(qiáng)高風(fēng)險(xiǎn)斑塊的識(shí)別[14,27]。所以，能夠相信通過對(duì)PCAT的研究深入，將會(huì)為更好判斷冠狀動(dòng)脈斑塊的性質(zhì)及易損性等方面提供早期的臨床價(jià)值。

3.3 PCAT對(duì)CAD療效及預(yù)后評(píng)估 常規(guī)CTA檢測(cè)的PCAT衰減與非鈣化斑塊和總斑塊負(fù)荷的進(jìn)展有關(guān)，PCAT衰減可能有助于識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)斑塊進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加的患者，并可監(jiān)測(cè)藥物治療的有益變化[28]，是一種可重復(fù)且可靠的心血管風(fēng)險(xiǎn)量化方法[29]，PCAT衰減的增加是冠心病不良事件獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，并可能指導(dǎo)穩(wěn)定患者未來的預(yù)防策略[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，前瞻性對(duì)60例急性心肌梗死患者，在有創(chuàng)血管造影之前，在入院48 h內(nèi)進(jìn)行CCTA檢查，獲得心肌梗死患者的PCAT衰減為（-82.3±5.5）Hu，高于冠心病穩(wěn)定組的（-90.6±5.7）Hu和對(duì)照組的（-95.8±6.2）Hu（均P＜0.01），PCAT CT衰減可以獨(dú)立區(qū)分心肌梗死患者、穩(wěn)定CAD患者和無CAD患者[9]。Hoshino等[30]分析顯示FAI≥-73.1 Hu的病變發(fā)生不良心臟事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，可作為不良心臟事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。另外，PCAT CT衰減檢測(cè)膽固醇晶體誘導(dǎo)冠狀動(dòng)脈炎癥的能力可能會(huì)區(qū)分哪些患者會(huì)受益于強(qiáng)化藥物治療，并有助于指導(dǎo)未來新型抗炎藥的靶向治療試驗(yàn)[26]。有研究通過PET評(píng)估PCAT CT衰減與冠脈血流儲(chǔ)備（coronary flow reserve，CFR）之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在無阻塞性CAD的患者中，高PCAT CT衰減組的CFR顯著降低，PCAT CT衰減可能有助于識(shí)別心肌缺血，尤其是那些傳統(tǒng)上被認(rèn)為未來心血管事件風(fēng)險(xiǎn)不高的患者[31]。

4 小結(jié)及展望

總之，PCAT影像學(xué)檢查將是無創(chuàng)性檢測(cè)冠狀動(dòng)脈炎癥一種很有價(jià)值的方法，為CAD的臨床評(píng)估、針對(duì)性治療提供幫助，PCAT在應(yīng)對(duì)冠狀動(dòng)脈炎癥時(shí)發(fā)生不同的表型變化，這可使用PCAT CT衰減檢測(cè)，這種成像生物標(biāo)志物已被證明與斑塊易損性相關(guān)，可跟蹤斑塊的變化，并獨(dú)立預(yù)測(cè)心臟不良事件的發(fā)生率。測(cè)量PCAT衰減補(bǔ)充了目前基于CCTA的斑塊分析，結(jié)合AI、影像組學(xué)等，對(duì)PCAT的評(píng)估將有潛力加強(qiáng)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)，將成為引導(dǎo)CAD個(gè)體化一級(jí)、二級(jí)預(yù)防有價(jià)值的無創(chuàng)影像學(xué)檢查方法。