膽總管結(jié)石發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的研究進(jìn)展

張振宇 孫艷 崔立陽(yáng) 應(yīng)麗娜 李瑞芳 張駿

膽總管結(jié)石（common bile duct stones，CBDS）是消化系統(tǒng)常見(jiàn)的良性疾病之一，發(fā)病率約為5%～20%，且呈不斷上升的趨勢(shì)[1]，約＞20%患者會(huì)出現(xiàn)如發(fā)熱、腹痛、黃疸等臨床癥狀，嚴(yán)重者甚至?xí)霈F(xiàn)急性梗阻性化膿性膽管炎、感染性休克等危及生命的并發(fā)癥。目前確診CBDS的方法有經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）、磁共振胰膽管造影（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）等[2]，但因?yàn)檫@些檢查需要使用特殊的檢查器械，費(fèi)用高昂，對(duì)患者和醫(yī)療經(jīng)濟(jì)系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)都相對(duì)較大，且ERCP等屬于侵入性檢查，會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生不必要的不良反應(yīng)。所以，對(duì)于可疑的CBDS患者，可以先通過(guò)臨床預(yù)測(cè)模型初步評(píng)估患者的病情，對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)分級(jí)，進(jìn)而有選擇性地對(duì)患者施行檢查，起到提高結(jié)石檢出率、減少患者不良反應(yīng)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等作用。本文對(duì)國(guó)內(nèi)外的CBDS風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的研究進(jìn)展作一綜述。

1 CBDS定義及危險(xiǎn)因素

CBDS是指原發(fā)或繼發(fā)于膽總管內(nèi)的結(jié)石[3]，大多是膽色素結(jié)石或是以膽色素為主的混合結(jié)石，好發(fā)于膽總管下端，原發(fā)性結(jié)石在亞洲較為常見(jiàn)，繼發(fā)性結(jié)石則在西方和日本多見(jiàn)[4]。

目前，學(xué)術(shù)界公認(rèn)的CBDS的危險(xiǎn)因素有膽囊結(jié)石、膽總管直徑、糖尿病及高膽固醇血癥等[5-8]。CBDS發(fā)生的危險(xiǎn)因素主要從膽囊未切除和膽囊切除術(shù)后這兩個(gè)方面考慮[9-12]。因?yàn)閷?duì)于膽囊未切除的患者，CBDS的發(fā)生還要考慮膽囊因素對(duì)結(jié)石的影響，相對(duì)于膽囊切除的患者，未切除患者結(jié)石的危險(xiǎn)因素會(huì)比切除的患者更多，這樣產(chǎn)生的研究結(jié)果很難達(dá)到能指導(dǎo)臨床的有效程度[13]。

當(dāng)膽囊存在時(shí)，CBDS多是來(lái)自于膽囊，結(jié)石的數(shù)量和大小都會(huì)影響CBDS的形成[9]，Choi等[10]通過(guò)logistic回歸分析認(rèn)為急性膽囊炎、膽囊結(jié)石＜0.55 cm是CBDS形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；成濤等[14]則發(fā)現(xiàn)膽囊管低位匯入是形成CBDS的危險(xiǎn)因素之一，原因可能是膽囊管過(guò)長(zhǎng)導(dǎo)致對(duì)肝總管的壓迫和膽囊管的異位匯入，進(jìn)而使膽總管下端渦流形成，最終促發(fā)CBDS形成。故大部分學(xué)者認(rèn)為膽囊切除有助于減少CBDS的發(fā)生[12]，但術(shù)中操作不當(dāng)則也可能會(huì)增加結(jié)石的發(fā)生率[15]；然而也有學(xué)者認(rèn)為膽囊切除并不增加CBDS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，兩者之間無(wú)明確因果關(guān)聯(lián)[16]，故膽囊切除是否對(duì)CBDS的形成有影響尚存在一些爭(zhēng)議。目前研究發(fā)現(xiàn)，從行膽囊切除術(shù)后至再發(fā)CBDS的時(shí)間間隔2～28年[12]。

Peng等[17]還認(rèn)為年齡是CBDS發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這可能與機(jī)體組織退化、膽囊內(nèi)分泌異常有關(guān)，且隨著年齡的增加CBDS的發(fā)生率也會(huì)增加[18]。但是王松祥等[19]則認(rèn)為年齡不是結(jié)石的危險(xiǎn)因素。國(guó)內(nèi)外多位學(xué)者則均認(rèn)為十二指腸壺腹周?chē)乙彩怯绊慍BDS發(fā)生的一項(xiàng)高危因素[10，20-21]，有望成為一項(xiàng)公認(rèn)的觀點(diǎn)。Peng等[22]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-glutamyl transpeptidase,GGT）水平高于90 U/L時(shí)，CBDS的發(fā)生率約為1/3，我國(guó)學(xué)者也有人贊同這一觀點(diǎn)[23]。還有學(xué)者認(rèn)為Oddi括約肌對(duì)CBDS的形成有影響[24-25]，Oddi括約肌在維持正常膽道壓力，促進(jìn)膽汁排泄，維持膽道微生物群以及防止反流等方面起著重要作用，其功能失調(diào)將導(dǎo)致膽石癥的發(fā)生率增加。

2 國(guó)內(nèi)外CBDS風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的研究進(jìn)展

臨床預(yù)測(cè)模型是把多個(gè)預(yù)測(cè)因子與疾病或狀況發(fā)生的概率聯(lián)系起來(lái)的數(shù)學(xué)方程[26]，可用于指導(dǎo)臨床醫(yī)師制定治療決策，規(guī)劃患者生活方式，對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的參與者進(jìn)行分層或風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整等。

目前，臨床預(yù)測(cè)模型作為風(fēng)險(xiǎn)與獲益評(píng)估的量化工具，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于臨床工作中[27-29]，為臨床醫(yī)師的決策提供更直觀理性的信息，從而為進(jìn)一步的治療提供參考，使對(duì)疾病的各項(xiàng)干預(yù)措施更具針對(duì)性，進(jìn)而使患者獲得最有益的治療方案。

2.1 logistic回歸模型 logistic回歸是一種以疾病的發(fā)生為因變量，影響疾病發(fā)生的因子為自變量的回歸分析法[30]，可以同時(shí)分析多個(gè)自變量，且受混雜因素的影響小，具有簡(jiǎn)單易行、預(yù)測(cè)效果好等優(yōu)點(diǎn)[31]，被廣泛應(yīng)用于CBDS的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)研究。

Cohen等[32]通過(guò)對(duì)316例疑似CBDS患者進(jìn)行回顧性分析，收集其臨床數(shù)據(jù)，經(jīng)logistic多因素分析認(rèn)為ALT、TBil、ALP、膽總管直徑是決定CBDS發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并以此建立了預(yù)測(cè)模型，該模型診斷CBDS的總準(zhǔn)確率為71.5%，與美國(guó)消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)高風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)比較，顯示該模型具有更高的特異度（0.903比0.765），這表明該模型具有非常好的臨床應(yīng)用價(jià)值，可以特異性的篩選出CBDS的高?；颊撸M(jìn)而有針對(duì)性采取ERCP等措施，減少不必要的檢查，使患者獲益最大化。Grande等[33]則對(duì)217例因膽石癥行膽囊切除的患者進(jìn)行回顧性研究，通過(guò)logistic回歸分析建立預(yù)測(cè)模型，隨后用160例患者進(jìn)行前瞻性研究驗(yàn)證模型。該模型的靈敏度和特異度分別為0.929和0.993，可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)膽囊切除術(shù)患者并發(fā)CBDS的風(fēng)險(xiǎn)，從而可以減少膽道探查。

上述基于logistic回歸的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型都表現(xiàn)出了良好的識(shí)別預(yù)測(cè)能力，可以有效識(shí)別CBDS的高?；颊?，進(jìn)而及時(shí)采取針對(duì)性的措施。然而，Cohen等[32]和Grande等[33]的模型樣本量均相對(duì)較少，存在偏倚，僅適用于單一人群。

2.2 評(píng)分模型 評(píng)分模型是基于logistic理念但不同于構(gòu)建logistic方程的數(shù)學(xué)模型，相較于回歸方程的復(fù)雜數(shù)學(xué)計(jì)算，它更簡(jiǎn)單易行，只需將患者不同危險(xiǎn)因素的分?jǐn)?shù)相加，總分與對(duì)照表進(jìn)行比對(duì)，就可以獲得大致的危險(xiǎn)程度。因此該種模型更容易推廣，更適用于貼近患者的臨床。

Sarli等[34]為了避免不必要的術(shù)前檢查，以及提高腹腔鏡膽囊切除術(shù)（laparoscopic cholecystectomy,LC）患者術(shù)前診斷CBDS的準(zhǔn)確性，提出了一種評(píng)分模型，模型結(jié)果顯示低風(fēng)險(xiǎn)患者無(wú)需進(jìn)一步評(píng)估，中風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)行靜脈膽道造影，高風(fēng)險(xiǎn)患者則應(yīng)行ERCP。隨后研究者進(jìn)行了一項(xiàng)病例對(duì)照研究，結(jié)果顯示模型術(shù)前檢測(cè)CBDS的靈敏度和特異度分別為1.00和0.97，表明該模型簡(jiǎn)單易行，能夠較為準(zhǔn)確識(shí)別出CBDS中的高風(fēng)險(xiǎn)患者，從而有針對(duì)性的采取必要檢查和治療措施。同樣，Al-Jiffry等[35]也開(kāi)發(fā)了一種預(yù)測(cè)CBDS的評(píng)分模型，先收集了155例CBDS患者的臨床檢驗(yàn)數(shù)據(jù)用于建立模型，隨后選取344例患者驗(yàn)證模型的效能。結(jié)果顯示模型對(duì)于預(yù)測(cè)高風(fēng)險(xiǎn)的CBDS準(zhǔn)確率較高，為91.7%，AUC為 0.896（95%CI：0.829～0.963，P＜0.05），對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)的患者，建議及時(shí)行ERCP治療。

通過(guò)上述模型可以將CBDS患者進(jìn)行分層，根據(jù)實(shí)際情況，有選擇性的對(duì)其使用ERCP/MRCP等侵入性檢查，且不用擔(dān)心會(huì)增加CBDS未被發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，從而減少了患者的痛苦和負(fù)擔(dān)。但是，logistic回歸模型和評(píng)分模型往往會(huì)受限于訓(xùn)練樣本的大小和特征，搭建的模型在評(píng)估該地區(qū)的人群時(shí)，會(huì)有較好表現(xiàn)，但是在運(yùn)用于另一人群時(shí)，往往會(huì)表現(xiàn)不佳，缺乏自我學(xué)習(xí)和迭代的能力，僅能適用于小規(guī)模的人群，且隨時(shí)間的推移，人群特征發(fā)生改變，模型的效能還會(huì)持續(xù)下降。為此，針對(duì)這些局限，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型應(yīng)運(yùn)而生。

2.3 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（artificial neural network，ANN）ANN是一種可以模擬變量之間未知或非常復(fù)雜的高度非線性關(guān)系的模型[36]，類(lèi)似人類(lèi)大腦神經(jīng)結(jié)構(gòu)，具有“學(xué)習(xí)”和“泛化”的能力，由一系列分層組織的“神經(jīng)元”（或“節(jié)點(diǎn)”）構(gòu)成；ANN可以無(wú)限期的訓(xùn)練，隨著訓(xùn)練集的擴(kuò)展和多樣化，網(wǎng)絡(luò)的整體準(zhǔn)確性和適用性將不斷提高。近年來(lái)，ANN的研究在生物、醫(yī)學(xué)、經(jīng)濟(jì)等領(lǐng)域都取得了實(shí)質(zhì)的進(jìn)展[37-38]，表現(xiàn)出了良好的智能特性，是幫助臨床醫(yī)師進(jìn)行診斷和采取治療措施的有力工具。

Vukicevic等[39]收集了303例CBDS患者的臨床數(shù)據(jù)，使用Levenberg-Marquardt反向傳播算法訓(xùn)練了一個(gè)ANN模型后，又建立了多個(gè)不同種類(lèi)的預(yù)測(cè)模型，并與之相互比較。結(jié)果顯示該ANN在AUC、陽(yáng)性預(yù)測(cè)率、靈敏度等方面均明顯優(yōu)于其他模型，通過(guò)決策曲線分析獲得所建的ANN具有最佳的預(yù)測(cè)效能，能更好地識(shí)別CBDS的高?；颊摺２煌赩ukicevic等[39]使用回顧性數(shù)據(jù)搭建神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，Jovanovic等[40]前瞻性收集了291例懷疑有CBDS患者的數(shù)據(jù)，先建立了一個(gè)logistic回歸模型，AUC為0.752（95%CI：0.593～0.847，P＜0.01）；然后訓(xùn)練了一個(gè)ANN，AUC為0.884（95%CI：0.831～0.938，P＜0.01）。接著通過(guò)驗(yàn)證樣本中AUC的成對(duì)比較來(lái)分析兩種預(yù)測(cè)方法的診斷效能，樣本AUC之間的平均差異為 0.137（95%CI：0.012～0.276，P＞0.05）,完整樣本的 AUC平均差異為 0.097（95%CI：0.042～0.152，P＜0.01）。結(jié)果表明，ANN模型與logistic回歸模型相比，具有更好地整體準(zhǔn)確性；在選擇需要ERCP治療的高?；颊叻矫婢哂懈玫嘏袆e能力和準(zhǔn)確性。

神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)作為一種前景廣闊的新工具，越來(lái)越多的被應(yīng)用于醫(yī)學(xué)研究中，幫助解決各種臨床環(huán)境中遇到的診斷或預(yù)后問(wèn)題[40]。相較于logistic回歸模型、評(píng)分模型，ANN有著高度的學(xué)習(xí)和泛化能力，隨著樣本量的不斷加大、樣本種類(lèi)的增多，ANN的偏倚會(huì)越來(lái)越少，預(yù)測(cè)效能和適用性會(huì)越來(lái)越好，相信只要不斷的訓(xùn)練下去，ANN模型就會(huì)愈發(fā)趨近于理想中的預(yù)測(cè)模型，適用于多地域、多人種、多年齡段的CBDS患者的預(yù)測(cè)。

2.4 分類(lèi)回歸樹(shù)（classification regression tree,CART）CART是一種由分類(lèi)樹(shù)和回歸樹(shù)構(gòu)成的典型的二叉決策樹(shù)[41-42]，結(jié)構(gòu)類(lèi)似一棵倒置的樹(shù)，由主干和許多分支組成，用于分類(lèi)變量和連續(xù)變量的數(shù)據(jù)分析。

Stojadinovic等[43]收集了154例LC患者的數(shù)據(jù)，建立用于CBDS預(yù)測(cè)的簡(jiǎn)單樹(shù)模型。模型總體預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率為92.9%，在決策曲線分析中，與logistic回歸模型相比，CART模型是使利益最大化的最優(yōu)模型，Brier’s分?jǐn)?shù)為 0.054～0.055，具有較好的預(yù)測(cè)效能，對(duì)于結(jié)果提示存在CBDS的患者可以行ERCP等治療。但是，CART二叉樹(shù)的結(jié)構(gòu)會(huì)導(dǎo)致位于兩類(lèi)重疊區(qū)域的樣本點(diǎn)誤判，從而影響分類(lèi)算法的整體判別精度，為此，Zhu等[44]提出了一個(gè)三叉樹(shù)分類(lèi)算法，利用三叉樹(shù)結(jié)構(gòu)遞歸分割并建立分類(lèi)樹(shù)模型，通過(guò)模擬和真實(shí)數(shù)據(jù)驗(yàn)證，在正態(tài)分布下，比CART具有更高的預(yù)測(cè)精度。當(dāng)然，不是所有的模型都是完美無(wú)缺的，只有不斷改進(jìn)算法才能應(yīng)用于更廣泛的醫(yī)學(xué)診斷領(lǐng)域。

3 小結(jié)與展望

CBDS的發(fā)生是膽囊結(jié)石、膽總管直徑、糖尿病、高膽固醇血癥等多種因素共同作用的結(jié)果，結(jié)石的預(yù)測(cè)模型有助于篩選出高危結(jié)石患者，幫助臨床對(duì)其進(jìn)行針對(duì)性的檢查和介入治療。今后，風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的研究除了改良現(xiàn)有模型，提高新模型的穩(wěn)定性和外推性外，還可以聯(lián)合運(yùn)用多種數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)方法，如傳統(tǒng)模型建立方法聯(lián)合決策樹(shù)建立預(yù)測(cè)模型[45]，充分利用各個(gè)方法的優(yōu)點(diǎn)，使模型預(yù)測(cè)效率更高。未來(lái)，隨著更多技術(shù)與方法的誕生，有望構(gòu)建一個(gè)適用于多地域，多人種的，簡(jiǎn)便高效且精準(zhǔn)的CBDS的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，指導(dǎo)臨床實(shí)踐，優(yōu)化醫(yī)療資源的合理分配和利用。