煙霧病的治療進展

陳士靈 高峰

煙霧?。╩oyamoya disease,MMD）也被稱為腦基部異常網狀血管病，是一類病因尚不明確、逐漸進展、以腦血管閉塞為主要表現的疾病，是腦卒中的重要原因之一。MMD特征性的改變包括雙側或單側頸內動脈末梢、大腦前動脈和大腦中動脈近端進行性狹窄并逐漸閉塞，伴有腦基部側支血管的異常血管形成“煙霧動脈”，數字減影血管造影（digital subtraction angiography,DSA）顯示成煙霧狀，這些煙霧動脈穿過基底核區(qū)和丘腦，并在病變區(qū)形成側支血管為病變區(qū)腦組織供血。MMD發(fā)病年齡呈特征性的“雙峰”分布，一個高峰是5～9歲的兒童，另一個高峰是40歲左右的成人；亞洲人種是主要發(fā)病人群[1-2]。主要的臨床表現為缺血性或出血性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack,TIA）、頭疼、癲癇等。目前治療方式主要分為手術治療和藥物治療，手術治療又分為直接、間接和聯合手術等，其中直接與聯合手術預后優(yōu)于間接手術。腦血管重建術被認為是當前治療MMD的最有效的方法[3]。藥物治療尚無根治方法，目前主要以血管擴張劑、抗血小板聚集藥物、激素等保守治療，起到改善患者預后、減少相關并發(fā)癥發(fā)生的作用。本文就MMD的治療進展作一綜述，為臨床治療MMD提供參考。

1 手術治療

手術治療仍然是目前MMD患者治療的基石，可最大程度降低腦卒中后遺癥的風險[4]。手術治療通過直接或間接的途徑，建立新的側支循環(huán)，以改善病變部位缺血腦組織的血供，減少出血性腦卒中的發(fā)生，減輕神經功能損傷，進而預防腦血管意外的發(fā)生[5]。此外，代償性側支血管的形成，可減少煙霧血管擴張導致的微動脈瘤形成，并減少因血管破裂導致的腦出血。研究認為，外科治療MMD優(yōu)于內科治療或保守治療，可明顯改善患者預后，減輕神經功能損傷[6]。

1.1 手術時機與適應證 MMD手術時機的選擇目前無統(tǒng)一標準，但主流觀點認為確診后應當盡早行血管重建術，有癥狀的患者應及早行手術治療，且有癥狀半球優(yōu)先。研究認為，術前鈴木（Suzuki）分期越早，術后恢復會更優(yōu)，術后并發(fā)癥發(fā)生率可明顯降低[7]。對于發(fā)生腦出血的患者，急性期可行腦室外引流或血腫清除術緩解癥狀。Okada等[8]和劉愷寧等[9]認為成人血管重建術指針為：（1）腦梗死或腦出血完全恢復，無嚴重神經功能缺損，生活狀態(tài)良好；（2）腦部CT檢查提示梗死灶直徑＜1 cm，腦出血完全吸收；（3）腦血管造影提示MMD分期Ⅱ～Ⅳ；（4）距離最后發(fā)?。?個月。

1.2 手術方式 MMD手術方式主要可分為直接血管重建術、間接血管重建術和聯合血管重建術，其中聯合血管重建術可分為間接聯合和直接聯合，以及間接的再聯合等手術方式。有學者認為，聯合血管重建術、直接血管重建術均優(yōu)于間接血管重建術[3，5，10]。廖煜君等[11]對搭橋血流方向的研究發(fā)現，順血流搭橋術能有效降低圍手術期分水嶺推移和術后短暫性神經功能障礙的風險，與逆血流搭橋相比，順血流搭橋血管血流速度更快、阻力指數更低。

1.2.1 直接血管重建術 直接血管重建術是指將顱外與皮層的血管以直接吻合的方式建立有效的側支循環(huán)，重建大腦動脈病變區(qū)的血流，并逐漸減少大腦病變部位的煙霧狀血管，從而改善腦缺血癥狀，減輕神經功能損傷，防止腦血管意外。直接血管重建術的供血動脈首選顳淺動脈，多用頂支或前支，亦有選擇腦膜中動脈做供血動脈；受血動脈多選擇大腦中動脈的顳后支。常用的術式包括顳淺動脈-大腦中動脈吻合術（superficial temporal artery-middle cerebral artery,STAMCA）、顳淺動脈-大腦前動脈吻合術、顳淺動脈-大腦后動脈吻合術、枕動脈-大腦中或上動脈吻合術和腦膜中動脈-大腦中動脈吻合術等[3]。STA-MCA術后即可提供最大的即刻側支血流[12]，其療效主要取決于供體血管的通透性與適用性，以及術者的技術，是公認有效且最早采用的治療MMD的血管重建術方式。臨床上STA-MCA常與腦-顳肌貼敷術（encephalo-myosynangiosis,EMS）聯合使用，將顳淺動脈及顳肌同時貼于腦表面，可增加側支循環(huán)建立的概率。臨床發(fā)現單獨采用STA-MCA在某些MMD患兒中不能為缺血的腦組織提供足夠的側支血供，未起到良好的效果[13]。而聯合血運重建術有較好的側支發(fā)育趨勢，其中85.4%患者煙霧膜側支消退，新血管生成，移植通暢率達97.0%，臨床癥狀得到有效改善[14]。事實上，該術式起效快，能提供最大的術后即刻血流，較快且明顯改善病變部位的血流灌注，避免了間接血管重建術后在新生血管生長期發(fā)生腦血管意外，對局部解剖結構的層次影響也最低，遠期預后較優(yōu)[15-16]。該術式也存在明顯缺點：（1）操作血管較細且脆弱，對技術要求高，吻合難度大，創(chuàng)傷大，不適用于兒童；（2）手術過程可能破壞原有的硬腦膜-腦側支循環(huán)；（3）術后發(fā)生高灌注綜合征；（4）術后發(fā)生腦梗死或腦出血；（5）血管旁路閉塞和術后動脈瘤的形成等[9，17]。Yamamoto等[18]研究發(fā)現，STA-MCA吻合術后Suzuki分期顯著改善，異常血管網明顯消退，逆轉了MMD中容易出血的異常側支通道，從而預防缺血性和出血性卒中的發(fā)生。

1.2.2 間接血管重建術 間接血管重建術主要通過在腦表面和帶血管的供體組織之間誘導生產自發(fā)血管，常用術式包括腦-硬膜-血管貼敷術、腦-顳肌貼敷術、腦-硬膜-顳淺動脈-顳肌貼敷術、腦-硬膜-骨膜貼敷術、多處鉆孔術等，顳淺動脈、硬腦膜、顳肌和鼓膜組織被用作病變受累血管的供體組織[19]，其中腦-硬腦膜-動脈貼敷術是手術血運重建中最受歡迎的間接技術，已被廣泛應用在臨床，尤其適用于MMD患兒及不適合行直接血管重建術的患者[20]。間接血管重建術手術過程相對簡單，術后并發(fā)癥相對較少，且手術時間短，但術后不能立即建立有效循環(huán)，需經過2～3個月的新生血管期才能建立穩(wěn)定的有效血供，在此期間還可能會發(fā)生缺血性腦卒中、顳肌及腦膜等結構改變和術后感染等并發(fā)癥[21-22]。

1.2.3 聯合血管重建術 聯合血管重建術主要分為以顳淺動脈-大腦中動脈血管吻合為主的直接搭橋手術、腦-硬腦膜-肌肉融合術/腦-硬腦膜-筋膜融合術為主的間接搭橋手術以及直接聯合間接搭橋手術，如STA-MCA+顳肌貼敷術、STA-MCA+帶蒂顳頂筋膜瓣貼敷術等[23]。相比其他術式，聯合血管重建術后MMD患者預后較優(yōu)，更為安全有效。王本琳等[24]研究發(fā)現，與STA-MAC聯合顳肌貼敷術相比，STA-MCA+帶蒂顳頂筋膜瓣貼敷術在大大改善病變區(qū)域腦循環(huán)的同時，保留了顳肌正常的解剖位置和功能、避免了顳肌貼敷造成的壓迫。但該術式技術操作復雜，實施過程繁瑣，手術時間較長，有增加術后并發(fā)癥的可能[25-26]。

2 藥物治療

目前藥物治療尚不能逆轉或阻止MMD的病理變化進展[3]，對于有早期腦缺血表現的患者，主要以抗菌藥、血管擴張劑、抗血小板聚集劑、抗凝劑、低分子右旋糖苷、神經營養(yǎng)因子和激素等保守治療[5]，對預防腦卒中、TIA等的發(fā)生療效較好。在腦出血和腦缺血的急性期，藥物治療有助于保持呼吸道通暢、控制血壓、降顱內壓、預防癲癇發(fā)作、預防呼吸道與泌尿道感染等。

2.1 阿司匹林、肝素 MMD患者的單側或雙側頸內動脈及其主要分支進行性狹窄，纖維蛋白沉積在血管壁，彈性板碎裂，中膜衰減，微動脈瘤的形成，在煙霧血管中還可以看到動脈管腔塌陷和血栓形成等[27]。阿司匹林和肝素可通過降低血小板功能和阻斷凝血酶作用來預防血栓形成，其中阿司匹林可降低白色血栓的發(fā)生率，肝素有助于治療白色血栓，但會增加出血性并發(fā)癥的風險[28]?？寡“逯委熆杀３峙月吠〞?，增強聯合血管重建術的療效，預防腦血管意外的發(fā)生。研究發(fā)現阿司匹林可明顯減少成人缺血型MMD血管重建術后腦缺血事件，改善患者預后，且未出現顱內出血風險[29]。高育源等[30]發(fā)現，術前使用低分子肝素治療1周可有效預防術后TIA風險，且未出現術后顱內出血和再發(fā)腦梗死等的并發(fā)癥。但是，抗血小板藥物治療MMD的明確指南仍未確立，臨床用藥完全根據經驗，故使用的劑量要因人而異，同時需定期復查凝血功能，防止出現出血性病變，如硬膜下血腫、硬膜內血腫等[31]。近年來，靜脈注射肝素被認為是防治MMD患者STA-MCA吻合術時吻合口出現白色血栓的有效措施[32]。

2.2 鈣通道阻滯劑 臨床顯示鈣通道阻滯劑可以有效緩解煙霧病患者的某些癥狀，如TIA、偏頭痛和偏癱等。鄭超等[33]研究發(fā)現，尼莫地平通過擴張腦血管，改善腦循環(huán)和腦血管痙攣，從而降低MMD患者TIA和腦血管意外的發(fā)生。觀龍彬等[34]研究發(fā)現，MMD患者血管重建術后腦梗死發(fā)生率升高，使用尼莫地平可有效預防腦梗死的發(fā)生。

2.3 其他藥物 血管生長因子類藥物能夠誘導腦組織局部新生血管形成，增加側支循環(huán)，改善局部腦血供。研究發(fā)現，MMD患者體內堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor,bFGF）水平升高，尤其在腦脊液中，高水平的bFGF可增加顱外來源的新血管形成并向腦內生長，從而增加腦局部血供，增強直接和間接旁路手術的療效[35]。也有研究認為，MMD患者循環(huán)內皮組細胞（circulating endothelial progenitor cell,cEPC）增加，可能與MMD患者的血管生產有關[36]。Kang等[37]發(fā)現，MMD患者的循環(huán)平滑肌祖細胞明顯升高，cEPC參與了MMD血管狹窄病變的過程，引起血管平滑肌細胞增殖。此外，基質金屬蛋白酶、血管內皮生長因子和環(huán)指蛋白213等都被認為是潛在的藥物治療目標[38-39]，如果研制成功，可為MMD患者帶來福音。

3 小結

目前，MMD在國內發(fā)病率不高，但若治療不及時，可能會導致永久性神經損害、腦血管意外等嚴重并發(fā)癥。已有研究認為，對于明確診斷的MMD患者都推薦及早行手術治療，優(yōu)先選擇STA-MAC和STA-MAC聯合EMS等手術，治療有效率高，并發(fā)癥少，神經功能恢復較好。聯合使用藥物治療可更有效預防并發(fā)癥。但由于MMD潛在的病理機制仍不明確，目前的治療主要集中于盡可能降低腦卒中再發(fā)率，提高患者生活質量?，F階段尚未發(fā)現有效的治療方案可逆轉病變進程，只能減緩病變的進展。未來有必要更深層次地研究發(fā)病機制，探索更優(yōu)的治療方法，從而改善患者的長期預后。