小劑量喹硫平所致遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙1例

趙愷 陳燕娣 李曉一

患者 男，75歲。因“情緒低落、睡眠差10年，口唇和下頜不自主活動(dòng)1個(gè)月”于2022年5月30日入住浙江省立同德醫(yī)院心身一科。患者10年前無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)情緒低落、動(dòng)力減退、興趣缺失、失眠和消極觀念，3年前在外院門(mén)診被診斷為“抑郁狀態(tài)、失眠障礙”，先后服用舍曲林50 mg/d、阿戈美拉汀25 mg/d、阿立哌唑10 mg/d、唑吡坦10 mg/d治療，患者情緒較前好轉(zhuǎn)，但失眠未見(jiàn)明顯改善。2022年3月2至30日，患者因抑郁復(fù)發(fā)在本院住院治療，予舍曲林50 mg/d改善情緒，并先后予唑吡坦10 mg/d、米氮平15 mg/d、右佐匹克隆3 mg/d等藥物催眠鎮(zhèn)靜。患者情緒較前改善，但仍有早醒、睡眠時(shí)間短等癥狀?；颊呒凹覍倬芙^服用苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物，在征得患者及家屬同意后予喹硫平100 mg/d催眠鎮(zhèn)靜，患者睡眠較前好轉(zhuǎn)。患者出院后規(guī)律口服舍曲林50 mg/d，睡前服用喹硫平100 mg/d，病情控制尚可。門(mén)診監(jiān)測(cè)喹硫平血藥濃度為91.1 ng/ml（100～500 ng/ml）。

2022年5月初患者開(kāi)始出現(xiàn)不自主口-舌-頰動(dòng)作，門(mén)診予停服喹硫平處理。5月16日患者門(mén)診復(fù)診，訴不自主運(yùn)動(dòng)的頻率和幅度較前加劇，嚴(yán)重影響睡眠，門(mén)診予氯硝西泮1 mg/d對(duì)癥治療。5月30日患者門(mén)診復(fù)診，訴不自主運(yùn)動(dòng)仍未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)伴消極觀念，遂當(dāng)日于本院住院治療。既往史：二型糖尿病10余年，規(guī)律服用二甲雙胍1 500 mg/d、西格列汀0.1 g/d、阿卡波糖300 mg/d治療，血糖控制平穩(wěn)。個(gè)人史：既往飲用白酒數(shù)十年，已戒10年。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：四肢肌張力正常，有口唇部、下頜部不自主運(yùn)動(dòng)，不自主舔舌，講話口齒不清，不能自主控制，能咀嚼一些軟食，不伴肢體及軀干的舞蹈樣動(dòng)作。不自主運(yùn)動(dòng)量表（abnormal involuntary movement scale，AIMS）評(píng)分為10分，漢密爾頓量表（Hamilton depression scale,HAMD）-17評(píng)分為 19分。根據(jù)第十版國(guó)際疾病分類（International Classification of Diseases-10，ICD-10）診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷“遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，復(fù)發(fā)性抑郁障礙，失眠障礙”。

入院后予患者維生素E 0.3 g/d、銀杏葉提取物2 ml/d、氯硝西泮2 mg/d對(duì)癥治療1周后未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，AIMS仍為10分。期間完善相關(guān)檢查：血常規(guī)、肝腎功能等生化指標(biāo)未見(jiàn)明顯異常；B超檢查：肝內(nèi)脂質(zhì)沉積、雙腎囊腫；頭顱MRI檢查顯示：雙側(cè)半卵圓中心腔隙性缺血灶，老年腦改變；枕大池?cái)U(kuò)大，部分空泡蝶竇。經(jīng)浙江大學(xué)附屬邵逸夫醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科專家聯(lián)合會(huì)診，排除可能的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，確定遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙診斷，經(jīng)患者本人與家屬同意后，予口服氘丁苯那嗪12 mg/d治療。治療第5天AIMS評(píng)分為10分；將氘丁苯那嗪加量至18 mg/d，治療第15天AIMS評(píng)分為8分；將氘丁苯那嗪加量至24 mg/d，治療第17天AIMS評(píng)分為6分、HAMD-17評(píng)分為7分，患者口-舌-頰動(dòng)作幅度較前減輕、構(gòu)音較前清晰。維持此劑量繼續(xù)治療至6月24日，患者自覺(jué)情緒和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙較前改善，遂要求出院。住院期間患者服用氘丁苯那嗪后未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。

2022年7月20日門(mén)診隨訪，患者情緒平穩(wěn)，睡眠尚可，口唇及下頜可見(jiàn)輕微不自動(dòng)運(yùn)動(dòng)，AIMS評(píng)分為5分、HAMD-17評(píng)分為5分?；颊呒凹覍俜磻?yīng)目前癥狀對(duì)生活影響不大，對(duì)治療效果表示滿意。

討論 非典型抗精神病藥物引起的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙并不少見(jiàn)，發(fā)生率約為20.7%[1]。既往研究發(fā)現(xiàn)抗精神病藥物所致的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，與高齡、男性、低文化程度、煙酒成癮史、糖尿病史以及腦部存在器質(zhì)性改變等因素有關(guān)[2]。其中年齡是最主要的危險(xiǎn)因素，在服用抗精神病藥物的老年人群中，1年后遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生率為26%[3]。遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，多巴胺受體超敏學(xué)說(shuō)是最為廣泛接受的理論假說(shuō)，長(zhǎng)期阻斷多巴胺受體導(dǎo)致D2受體上調(diào)和隨后的突觸后超敏反應(yīng)引起了遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生。而在眾多非典型抗精神病藥物中，喹硫平既可以主要與組胺能H1受體結(jié)合（＜100 mg/d，小劑量）帶來(lái)較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜效應(yīng)，也可以主要與五羥色胺能受體結(jié)合（300～600 mg/d，中劑量）起到抗抑郁作用[4]。此外，喹硫平也是眾多非典型抗精神病藥物中D2受體親和力最弱、解離速度最快的，引發(fā)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的風(fēng)險(xiǎn)很低[5]。因此，許多臨床醫(yī)師傾向于為老年抑郁伴失眠患者使用按說(shuō)明書(shū)處方小或中劑量的喹硫平，用以改善患者的失眠或作為抗抑郁的增效劑。

但小劑量喹硫平治療失眠的安全性仍有待進(jìn)一步臨床觀察證明[6]。Walsh等[7]報(bào)道了1例未接觸過(guò)抗精神病藥物的59歲女性抑郁癥患者，在服用喹硫平150 mg/d的第3周出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，癥狀在停藥和對(duì)癥治療后未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，與本案例相似。本例患者為老年男性，既往服用阿立哌唑未出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，提示小劑量喹硫平所致遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙相關(guān)機(jī)制不僅涉及到多巴胺受體超敏，還可能與遺傳、氧化應(yīng)激和突觸可塑性失調(diào)等機(jī)制有關(guān)。

遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的治療比較困難，減量或停藥抗精神病藥物是首先考慮的方案，但研究表明停藥后遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的總體緩解率依然很低，甚至有短期惡化的風(fēng)險(xiǎn)[8]。目前遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙治療主要推薦藥物治療，包括氯硝西泮、銀杏葉提取物、維生素E等，但這些治療支持證據(jù)有限，在本例患者中也均未見(jiàn)明顯療效[9]。美國(guó)精神病學(xué)協(xié)會(huì)建議VMAT2抑制劑用于治療抗精神藥物有關(guān)的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙[10]。VMAT2抑制劑可通過(guò)消耗VMAT2膜蛋白，阻止多巴胺被裝進(jìn)突觸前神經(jīng)元的囊泡，減少紋狀體突觸前多巴胺濃度，避免突出后多巴胺受體超敏從而改善遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。目前VMAT2抑制劑氘丁苯那嗪被推薦為遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的一線治療藥物（A級(jí)證據(jù)）[9]。雙盲對(duì)照研究結(jié)果顯示，口服氘丁苯那嗪24 mg/d和36 mg/d能明顯改善遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙患者的癥狀[11]。氘丁苯那嗪于近期在中國(guó)上市，國(guó)內(nèi)僅有1篇相關(guān)報(bào)道[12]。本例患者使用氘丁苯那嗪后癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)，且未報(bào)告有明顯不良反應(yīng),進(jìn)一步提示氘丁苯那嗪的療效。

綜上所述，臨床醫(yī)師應(yīng)意識(shí)到老年抑郁失眠患者使用小劑量喹硫平出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的潛在風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)此類患者，應(yīng)首選認(rèn)知行為療法和非苯二氮卓類安眠藥來(lái)改善患者的失眠癥狀。若使用喹硫平改善此類患者失眠，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，根據(jù)病情及時(shí)減量或停藥以預(yù)防遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。當(dāng)減量或停藥不能緩解癥狀時(shí)，可嘗試使用氘丁苯那嗪，但該藥的確切療效和安全性仍需進(jìn)一步的研究。