晚期帕金森病治療的新進(jìn)展

劉忠偉

[摘要] 晚期帕金森病是指帕金森病的后期階段，或Hoehn和Yahr評(píng)分量表的第4和第5階段，目前尚無確切的定義標(biāo)準(zhǔn)，但臨床工作者通常將對(duì)藥物治療反應(yīng)不佳，藥物療效維持時(shí)間縮短，或需要加大單藥劑量和需要聯(lián)合2，3，4種不同藥物才能達(dá)到療效的帕金森病患者定義為晚期帕金森病。另一些學(xué)者認(rèn)為把出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥作為晚期帕金森病的定義標(biāo)準(zhǔn)更為準(zhǔn)確。本文晚期帕金森病的定義標(biāo)準(zhǔn)為：盡管有積極的藥物和行為學(xué)管理措施，依然發(fā)生運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。對(duì)晚期帕金森病運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的治療管理日趨復(fù)雜，適當(dāng)?shù)闹С中宰o(hù)理變得越來越重要，本文將對(duì)晚期帕金森病運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的治療管理進(jìn)行循證評(píng)價(jià)。

[關(guān)鍵詞] 晚期帕金森病；運(yùn)動(dòng)障礙；運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥

[中圖分類號(hào)] R742.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2015）24-31-04

[Abstract] Advanced Parkinson's disease is a late stage of Parkinson's disease， or the fourth and fifth stages of Hoehn and Yahr rating scale，there is no exact definition of standards，but clinicians generally poor response to drug therapy， shorter duration of drug efficacy， or the need to increase single-dose and require joint 2，3，4 different drugs in order to achieve a therapeutic effect of Parkinson's disease is defined as advanced Parkinson's disease.Other scholars believe that the emergence of the movement as a late complication of Parkinson's disease more accurately defined criteria.In this paper，the definition of advanced Parkinson's disease criteria：Despite aggressive medical and behavioral management measures motor complications still occur.Movement of advanced Parkinson's disease and non-motor complications of therapy management increasingly complex and appropriate supportive care is becoming increasingly important，this article will evidence-based evaluate the treatment management in sport advanced Parkinson's disease and non-motor complications.

[Key words] Advanced Parkinson's disease；Dyskinesia；Motor complications.

晚期帕金森?。≒D）其特征為運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，可能出現(xiàn)左旋多巴治療無效的運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀。目前已出現(xiàn)一些新近的能改善帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀的藥物和手術(shù)治療手段，現(xiàn)綜述如下。

1 運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的非侵入性治療

1.1 多巴胺能藥物優(yōu)化

最近有研究表明，優(yōu)化多巴胺能藥物治療在晚期帕金森病的非侵入性治療中獲益。相關(guān)因素包括藥物吸收、用藥間隔、劑量等方面。膳食蛋白質(zhì)含有的中性芳香族氨基酸可能與左旋多巴競(jìng)爭(zhēng)而減慢腸道吸收，從而限制了其療效，服用多潘立酮可改善左旋多巴的吸收。此外，通過改變蛋白質(zhì)攝入量，晚上分配低蛋白飲食方案來改善對(duì)左旋多巴反應(yīng)也是有效的策略[1]。增加左旋多巴用藥頻次，低劑量給藥更頻繁（最多一天6～7次，約3h的間隔），也是一種常用的、有效的策略[2]。

1.2 左旋多巴+雷沙吉蘭

已有研究證實(shí)，MAO抑制劑（司來吉蘭、雷沙吉蘭）可延長(zhǎng)左旋多巴療效的持續(xù)時(shí)間。對(duì)前期接受左旋多巴治療的有波動(dòng)癥狀的帕金森病患者，在此治療基礎(chǔ)上加用雷沙吉蘭可明顯增加患者“開”時(shí)間，減少“關(guān)”時(shí)間[3-4]。在細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中兩種抑制劑都已被證明是神經(jīng)保護(hù)劑，因此，MAO-B抑制劑也有望成為人類的神經(jīng)保護(hù)劑并可能延緩疾病進(jìn)展。司來吉蘭是由美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)的第一個(gè)MAO-B抑制劑。另有研究表明，與安慰劑相比，司來吉蘭可明顯改善帕金森患者的統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表（UPDRS）得分，可將UPDRS總分提高3分，UPDRSⅢ運(yùn)動(dòng)成績(jī)提高1.7分[5]。

1.3 左旋多巴+恩他卡朋

恩他卡朋屬于兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑，是一種可逆的、特異性的、主要作用于外周的COMT抑制劑。已在臨床試驗(yàn)證實(shí)，恩他卡朋可通過抑制COMT酶減少左旋多巴代謝為3-氧位-甲基多巴（3-OMD），使左旋多巴的生物利用度增加，并增加腦內(nèi)可利用的左旋多巴總量。對(duì)中到重度帕金森病患者，在左旋多巴治療基礎(chǔ)上加用恩他卡朋能減少左旋多巴使用的劑量和頻次；增加“開”的時(shí)間，減少“關(guān)” 時(shí)間和改進(jìn)波動(dòng)性帕金森病患者運(yùn)動(dòng)成績(jī)，UPDRS Ⅲ運(yùn)動(dòng)成績(jī)可提高2.1分[6]。

1.4 普拉克索緩釋劑

普拉克索是一種多巴胺受體激動(dòng)劑，通過興奮紋狀體的多巴胺受體來減輕帕金森患者的運(yùn)動(dòng)障礙?！巴砥谂两鹕【忈屍绽怂鳎阂豁?xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”研究表明：與安慰劑相比，緩釋普拉克索明顯改善UPDRS評(píng)分和關(guān)閉時(shí)間，作為左旋多巴的輔助手段，普拉克索緩釋劑型，每日服用一次，對(duì)晚期PD是有效的[7]。

1.5 羅匹尼羅緩釋劑

羅匹尼羅為多巴胺受體激動(dòng)劑，可用于治療中度到重度的多動(dòng)腿綜合癥（restless legs syndrome，RLS）。因?yàn)橹委熍两鹕习Y用途受到了專利保護(hù)，鹽酸羅匹尼羅仿制藥僅能獲準(zhǔn)治療多動(dòng)腿綜合癥。目前，以色列泰華美國(guó)公司和美蘭制藥公司（Mylan Pharmaceuticals Inc）獲得了鹽酸羅匹尼羅仿制藥上市許可?！巴砥谂两鹕×_匹尼羅緩釋劑和即釋劑的比較”研究表明：患者接受每日1次的緩釋劑（2～24mg/d）或每日3次即釋劑（0.75～24mg/d）治療24周，羅匹尼羅緩釋劑能顯著減少“關(guān)”期時(shí)間[8]。

1.6 羅替戈汀

羅替戈汀是一種非麥角類的多巴胺能受體激動(dòng)劑，選擇性激動(dòng)多巴胺D3/D2/D1受體。世界上首個(gè)治療帕金森病的羅替戈汀透皮貼劑由德國(guó)施瓦茨公司于2006年上市，商品名為Neupro?。我國(guó)未見羅替戈汀透皮貼劑產(chǎn)品批準(zhǔn)上市的報(bào)道?！巴砥谂两鹕』颊咂绽怂骱土_替戈汀透皮效果：一項(xiàng)雙盲，雙模擬，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”中204例患者被隨機(jī)分配接受羅替戈汀，201例患者接受普拉克索，101例患者接受安慰劑，結(jié)果表明：對(duì)有波動(dòng)癥狀的帕金森病患者持續(xù)的給予羅替戈汀透皮貼片可獲得與口服普拉克索近似的療效，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）[9]。

1.7 伊曲茶堿

伊曲茶堿是一種選擇性腺苷A2A受體拮抗劑，在“腺苷A2A受體拮抗劑伊曲茶堿減少帕金森氏病每日關(guān)期時(shí)間”研究試驗(yàn)中，共有373名受試者被隨機(jī)分配接受安慰劑（n=126），伊曲茶堿20mg/d（n=123），或伊曲茶堿40mg/d（n=124），結(jié)果表明對(duì)有運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的PD患者，伊曲茶堿能減少每日“關(guān)”期時(shí)間[10]。

2 運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的侵入性治療

持續(xù)多巴胺能刺激（CDS）是治療晚期PD運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和異動(dòng)癥的最新概念。目前，CDS的策略主要通過三種方式來實(shí)現(xiàn)：持續(xù)應(yīng)用左旋多巴以改變左旋多巴的劑型和給藥途徑，如使用控釋劑和持續(xù)靜脈灌注； 持續(xù)腸道給藥：經(jīng)皮胃造口術(shù)植入十二指腸或空腸管，外接一個(gè)微泵，持續(xù)輸入復(fù)方左旋多巴的混懸液（卡比多巴 /左旋多巴）；持續(xù)DA受體刺激：如靜脈持續(xù)泵入或皮下注射阿撲嗎啡。如下侵入性治療方案可能會(huì)使患者受益：（1）阿撲嗎啡持續(xù)皮下注射；（2）左旋多巴-卡比多巴十二指腸持續(xù)泵入（Duodopa）；（3）深部腦刺激術(shù)（DBS）。

2.1 阿撲嗎啡

阿撲嗎啡（apomorphine）是一種水溶性D1/D2多巴胺能激動(dòng)劑，可有效改善UPDRS，迅速控制最嚴(yán)重的癥狀波動(dòng)，而不會(huì)加重異動(dòng)癥。近期有研究表明：皮下注射阿樸嗎啡對(duì)改善運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)障礙時(shí)間能分別達(dá)到50%～85%和43%～64%[11]。

2.2 Duodopa（凝膠型左旋多巴-卡比多巴）

Duodopa是一種具有高溶解性藥物，可以迅速到達(dá)小腸[12]。該制劑的臨床優(yōu)點(diǎn)是它避免了不穩(wěn)定的吸收[13]。該藥被批準(zhǔn)在某些歐洲國(guó)家，目前在美國(guó)的Ⅱ期研究。采用經(jīng)皮內(nèi)鏡下胃造瘺術(shù)，Duodopa可由一個(gè)便攜式注射泵連接造瘺軟管直接泵入到靠近空腸的位置。最近的一項(xiàng)多中心研究表明，Duodopa經(jīng)空腸持續(xù)輸注可有效減少晚期PD患者的關(guān)期時(shí)間[14-15]，并對(duì)晚期PD患者非運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥有益，包括心血管、胃腸道、泌尿癥狀、睡眠和疲勞、記憶和痛苦[16]。

2.3 深部腦刺激術(shù)

深部腦刺激術(shù)（DBS）是一種功能性神經(jīng)外科治療技術(shù)。目前對(duì)姿勢(shì)和步態(tài)的神經(jīng)解剖學(xué)知之甚少，但一些重要的證據(jù)表明，在腦干的腦橋核及鄰近地區(qū)對(duì)其起主要作用。最近的一項(xiàng)雙盲研究報(bào)道，對(duì)有步態(tài)和姿勢(shì)異常的帕金森病患者，丘腦底核神經(jīng)刺激（DBS）療效顯著[17]。

3 非運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的治療

3.1 癡呆

卡巴拉汀是一種膽堿酯酶抑制劑，一項(xiàng)雙盲隨機(jī)研究對(duì)臨床診斷帕金森病的輕中度癡呆患者（至少2年）隨機(jī)分配接受安慰劑或卡巴拉汀（3～12mg/d）連續(xù)治療24周，結(jié)果表明與安慰劑組相比，可明顯改善癡呆癥狀，但同時(shí)惡心、震顫的發(fā)生率增高[18]。

3.2 幻覺和精神病

視幻覺是晚期的PD患者最常見的精神病癥狀，氯氮平和喹硫平是僅有的兩個(gè)新的抗精神病藥物。有豐富的證據(jù)證明氯氮平治療PD的臨床療效，但其頻繁的血液測(cè)試限制了它的應(yīng)用（最初6個(gè)月內(nèi)需要每周1次的血液測(cè)試）。與氯氮平相比，喹硫平不需要血細(xì)胞計(jì)數(shù)監(jiān)測(cè)，是抑制幻覺和精神病大多數(shù)患者一個(gè)更實(shí)際的選擇[19]。近期研究表明匹莫范色林可有效改善帕金森患者的精神異常[20]。

3.3 抑郁和焦慮

抑郁癥影響的40%～60%PD患者，三環(huán)類（TCA）、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）和5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）都是有效的，但是明顯局限在晚期患者。據(jù)報(bào)道，“S-腺苷甲硫氨酸”作為甲基供體的天然分子參與許多代謝活動(dòng)，是一個(gè)有效的抗抑郁藥物[21]。

3.4 直立性低血壓

直立性低血壓被定義為在站立3 min內(nèi)收縮壓下降低于20mm Hg，舒張壓下降 10mm Hg。避免用力排尿或排便是必不可少的管理。液體的攝入，特別是在早上，水應(yīng)保持在2 L左右 ，每日至少8 g氯化鈉以確保充分水化。血栓彈力襪和腹部粘結(jié)劑是有益的。更加嚴(yán)重時(shí)，擴(kuò)容和應(yīng)用血管活性藥物，如鹽酸米多君也是必要的[22]。

3.5 睡眠障礙

睡眠障礙發(fā)生在幾乎所有晚期的PD患者，莫達(dá)非尼可有效改善患者白天嗜睡。近期一項(xiàng)研究表明，多慮平（10mg/d）能顯著改善帕金森病患者失眠癥狀[23]。

3.6 疼痛

疼痛和感覺異?？赡苁嵌喟桶纺芩幬锊蛔闼?，但必須排除內(nèi)科和骨科疾病。在某些情況下，布洛芬，加巴噴丁和普瑞巴林，甚至嗎啡衍生物鎮(zhèn)痛治療可能對(duì)緩解神經(jīng)性疼痛有效[24]。

4 支持治療

非中晚期PD患者支持治療應(yīng)包括物理和康復(fù)治療，職業(yè)治療，言語治療，社會(huì)工作，護(hù)理。個(gè)人康復(fù)治療應(yīng)每周進(jìn)行兩到三次，每次時(shí)長(zhǎng)30～40min，這些服務(wù)可以大大延長(zhǎng)晚期患者的利益和減少并發(fā)癥如疼痛，褥瘡[25]。

5 展望

晚期帕金森病患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，極大地影響他們的生活質(zhì)量。這些并發(fā)癥包括運(yùn)動(dòng)波動(dòng)，運(yùn)動(dòng)障礙，藥物耐受差，中風(fēng)，癡呆，幻覺，睡眠障礙，抑郁癥，精神病。新近的侵入性和非侵入性治療方案可改善晚期帕金森病患者運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥。支持治療，包括物理和康復(fù)干預(yù)，言語治療，職業(yè)治療，護(hù)理，在疾病的晚期階段同樣至關(guān)重要。

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（收稿日期：2015-10-20）