膽囊癌外科治療的進(jìn)展和思考

劉晨鳴 董家銘 柴應(yīng)杰 魯葆春

膽囊癌是最常見(jiàn)的膽道惡性腫瘤之一，在全球消化道腫瘤中排名第6位[1]。膽囊癌發(fā)病率具有地理差異性，在北美的發(fā)病率較低，但在智利、印度和日本等國(guó)發(fā)病率相對(duì)較高，在中國(guó)發(fā)病率大約為（1.00～1.30）/10萬(wàn)[2-3]。據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer,AJCC）報(bào)道，晚期膽囊癌的5年生存率不足5%[4]。根治性手術(shù)切除是唯一能夠提供治愈機(jī)會(huì)的方式。然而，由于早期缺乏特異的臨床表現(xiàn)，大多數(shù)患者確診時(shí)已為晚期，從而喪失進(jìn)行根治性手術(shù)機(jī)會(huì)[5]。由于不同國(guó)家地區(qū)的醫(yī)療中心在診治膽囊癌水平和臨床經(jīng)驗(yàn)上存在差異，近年來(lái)關(guān)于外科治療方面存在很大熱議。筆者就近年來(lái)有關(guān)膽囊癌的外科治療上存在的熱議和爭(zhēng)議問(wèn)題作一綜述，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 基于第8版AJCC指南中不同T分期膽囊癌的治療進(jìn)展

1.1 Tis和T1a期 對(duì)于Tis或T1a期膽囊癌患者，單純膽囊切除是最佳的治療方法已成為國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家的共識(shí)，且治愈率超過(guò)90%，甚至接近100%，但在處理膽囊時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎小心以避免膽囊破裂使腫瘤播散。

1.2 T1b期 關(guān)于T1b期膽囊癌手術(shù)方式的選擇上，近年來(lái)爭(zhēng)議不斷。Yuza等[6]發(fā)現(xiàn)，只要進(jìn)行精確的組織病理學(xué)診斷，大多數(shù)T1b期膽囊癌為局部病變，若其浸潤(rùn)深度局限在肌層，且不涉及手術(shù)切緣，進(jìn)行單純性膽囊切除術(shù)即可，無(wú)需另外進(jìn)行根治性切除術(shù)。此外，有文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)顯示，對(duì)于此期患者，接受單純膽囊切除術(shù)與擴(kuò)大切除術(shù)相比，其中位生存期相似[7]。Lee等[8]對(duì)T1期膽囊癌相關(guān)研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，單純膽囊切除術(shù)是治療T1期膽囊癌的最佳方式，擴(kuò)大切除術(shù)與單純膽囊切除術(shù)對(duì)該期預(yù)后的影響無(wú)差異。

然而，也有研究成果表明，與單純性膽囊切除術(shù)相比，膽囊切除術(shù)加淋巴結(jié)清掃或膽囊癌根治術(shù)均能改善T1b期膽囊癌患者的預(yù)后[9]。由于此期已侵犯至膽囊壁肌層，若腫瘤位于肝側(cè)，而該側(cè)膽囊無(wú)漿膜層，癌細(xì)胞容易由膽囊靜脈回流進(jìn)入肝臟發(fā)生肝床的微轉(zhuǎn)移，故目前《膽囊癌診斷和治療指南（2019版）》建議對(duì)T1b期膽囊癌行距膽囊床2 cm以上的肝楔形切除術(shù)和區(qū)域淋巴結(jié)清掃，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南也支持T1b期膽囊癌的根治性切除和門(mén)脈淋巴結(jié)清掃[10]。

1.3 T2期 AJCC根據(jù)術(shù)前腫瘤位置對(duì)T2期膽囊癌進(jìn)行了分類(lèi)：腹膜側(cè)腫瘤（T2a）和肝臟側(cè)腫瘤（T2b）。近年來(lái)，多項(xiàng)研究報(bào)道腫瘤部位是影響預(yù)后的重要因素：T2b型直接經(jīng)肝內(nèi)靜脈或淋巴途徑引流，而T2a型通常經(jīng)肝包膜途徑引流[11]，這種引流路徑的解剖學(xué)差異可能是生存率存在差異的原因之一[12]。T2b型可向肝臟擴(kuò)散，建議行肝切除術(shù)以達(dá)到R0切緣；T2a型與肝臟分離，不需要肝切除術(shù)來(lái)達(dá)到陰性切緣[13]。

有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)該期患者，擴(kuò)大切除術(shù)與單純膽囊切除術(shù)相比對(duì)預(yù)后改善無(wú)明顯作用[14-15]。然而，加拿大的一項(xiàng)基于當(dāng)代人群的超大型隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于T2期患者，與單純膽囊切除術(shù)相比，擴(kuò)大切除術(shù)與總生存率提高相關(guān)，擴(kuò)大切除術(shù)可作為總體生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[16]。

近年來(lái)國(guó)內(nèi)外的爭(zhēng)議點(diǎn)主要集中在手術(shù)范圍的選擇上，包括肝楔形切除術(shù)和肝Ⅳb/Ⅴ段切除術(shù)，兩者優(yōu)劣尚不確定。一項(xiàng)對(duì)納入來(lái)自韓國(guó)、日本、智利和美國(guó)數(shù)家醫(yī)院共937例T2期膽囊癌患者的多中心研究發(fā)現(xiàn)，不論行肝楔形切除術(shù)還是行肝Ⅳb/Ⅴ段切除術(shù)，其5年無(wú)瘤生存率均相似（74.1%比71.5%，P＞0.05），而行Ⅳb/Ⅴ段切除術(shù)需要更廣泛的切除，甚至耗費(fèi)術(shù)者更多的時(shí)間和精力[17]。因此，若可以保證足夠的陰性切緣，楔形切除術(shù)似乎更加合理。德國(guó)和韓國(guó)指南均推薦行膽囊床周?chē)芯?～3 cm的楔形肝切除術(shù)[18-19]，但Chen等[20]在國(guó)內(nèi)開(kāi)展的一項(xiàng)回顧性多中心傾向匹配得分研究中發(fā)現(xiàn)，該期患者行肝Ⅳb/Ⅴ段切除術(shù)可顯著提高無(wú)瘤生存率，但卻與圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率更高和住院時(shí)間較長(zhǎng)相關(guān)。因此，手術(shù)醫(yī)師不僅應(yīng)考慮術(shù)后生存期，還應(yīng)考慮術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生及患者生存質(zhì)量等方面的問(wèn)題，應(yīng)綜合考慮權(quán)衡利弊后再?zèng)Q定手術(shù)方案。

1.4 T3～T4期 T3期膽囊癌浸潤(rùn)范圍超出漿膜層之外，極易直接浸潤(rùn)膽囊床附近肝實(shí)質(zhì)；同時(shí)，膽囊與肝臟之間的結(jié)締組織中存在數(shù)支小靜脈直接匯入肝臟，癌細(xì)胞可通過(guò)這些靜脈進(jìn)入肝實(shí)質(zhì)形成局限性肝轉(zhuǎn)移。目前我國(guó)最新指南建議，若未發(fā)生肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，肝Ⅳb/Ⅴ段切除即可達(dá)到R0切除，且安全有效，但仍需在大規(guī)模人群中進(jìn)一步驗(yàn)證其效益[21]。

T4期膽囊癌侵及門(mén)靜脈主干或肝動(dòng)脈或超過(guò)兩個(gè)肝外器官及組織，為達(dá)到R0切除常需進(jìn)行擴(kuò)大肝切除術(shù)甚至胰十二指腸切除術(shù)，但大范圍切除病灶和周?chē)K器對(duì)患者創(chuàng)傷較大，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較高，因此擴(kuò)大根治術(shù)在實(shí)際中不同程度受限。但也有相關(guān)研究表明T4期膽囊癌患者施行擴(kuò)大根治術(shù)仍有望獲得R0切除，且術(shù)后5年生存率顯著優(yōu)于非手術(shù)者[22]。

總之，若為此二期患者施行手術(shù)，術(shù)者應(yīng)全面評(píng)估、趨利避害、術(shù)前充分準(zhǔn)備（如門(mén)靜脈栓塞術(shù)或膽道引流術(shù)）并謹(jǐn)慎手術(shù)，應(yīng)以延長(zhǎng)患者生存時(shí)間和提高生活質(zhì)量為首要目的。

2 膽總管切除

Chikamoto等[23]提出T2期膽囊癌根治性切除術(shù)中肝外膽管整塊切除的概念，因?yàn)槌烁瓮饽懝苤車(chē)鷿{膜下層的淋巴管外，膽總管黏膜下層的淋巴管更有利于癌細(xì)胞的擴(kuò)散。

但有文獻(xiàn)表明，膽總管切除并不能改善預(yù)后。Gani等[24]指出，在接受膽囊癌手術(shù)的患者中，膽總管切除并沒(méi)有增加檢出的淋巴結(jié)數(shù)目，且未能顯著改善術(shù)后生存率。

近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究人員主張采用更理性的方法。例如，一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)10家三級(jí)機(jī)構(gòu)的肝外膽道惡性腫瘤數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)，接受膽總管預(yù)防性切除術(shù)的T2期膽囊癌患者3年總生存率與未接受膽總管切除術(shù)者相當(dāng)，且兩者的治療指數(shù)相當(dāng)；對(duì)于T3期患者，無(wú)論切除膽總管還是未切除膽總管，患者3年總生存率均未顯示出與淋巴結(jié)切除術(shù)的治療價(jià)值相關(guān)[25]。故常規(guī)切除膽總管與較多檢出淋巴結(jié)數(shù)目及改善生存率無(wú)關(guān)，這與最新AJCC指南相符。因此，根據(jù)治療指數(shù)，對(duì)于T2及T3期膽囊癌患者，常規(guī)切除膽總管是沒(méi)有必要的。

Kurahara等[26]發(fā)現(xiàn)，腫瘤位置是影響預(yù)后的一個(gè)關(guān)鍵因素，近端型腫瘤有較高神經(jīng)周?chē)址浮V泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能。施行膽總管切除術(shù)時(shí)，近端型腫瘤患者的術(shù)后生存率顯著提高。相反，膽總管切除對(duì)遠(yuǎn)端型腫瘤患者的預(yù)后沒(méi)有影響，原因可能與實(shí)現(xiàn)了R0切除和肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)清掃有關(guān)。因此，對(duì)于不同部位的腫瘤，在膽總管問(wèn)題處理上，術(shù)者應(yīng)結(jié)合腫瘤所在部位及手術(shù)切緣情況理性選擇，以最大程度改善患者預(yù)后。

3 意外膽囊癌（incidental gallbladder cancer,IGBC）的處理

IGBC是指術(shù)前診斷為良性膽囊疾病，如膽囊息肉、膽囊結(jié)石、膽囊炎等，在膽囊切除術(shù)中或術(shù)后確診的膽囊癌。由于解剖部位特殊性和癥狀不典型性，IGBC的早期診斷率和術(shù)前診斷率都不高。自腹腔鏡手術(shù)出現(xiàn)以來(lái)，接受腹腔鏡下膽囊切除術(shù)的患者數(shù)量不斷增加，IGBC病例數(shù)也相應(yīng)增加。因此，其臨床意義值得重視。IGBC接受再次手術(shù)主要基于以下兩個(gè)目的：消除殘留病變和準(zhǔn)確了解病變程度。對(duì)于前者，有必要切除可能殘存在周邊器官的病灶，如肝實(shí)質(zhì)或膽總管；施行淋巴結(jié)切除術(shù)，通常包括在手術(shù)過(guò)程中，為準(zhǔn)確的疾病分期奠定基礎(chǔ)[27]；再次切除范圍通常包括肝Ⅳb/Ⅴ段部分切除或全節(jié)段切除、楔形切除并切除肝十二指腸淋巴結(jié)[28]。那么，對(duì)于IGBC是否需要再次手術(shù)，國(guó)內(nèi)外報(bào)道各有不同意見(jiàn)。有多項(xiàng)研究報(bào)道T1a期IGBC患者通過(guò)單純膽囊切除術(shù)可獲得長(zhǎng)期生存。對(duì)于T1b、T2、T3期IGBC患者，目前指南建議若無(wú)明顯手術(shù)禁忌，應(yīng)在初次手術(shù)4～8周后再進(jìn)行手術(shù)[28]。多數(shù)學(xué)者報(bào)道T1b或T2期IGBC患者行再切除術(shù)后的5年無(wú)瘤生存期明顯優(yōu)于未行再手術(shù)的IGBC患者[27]。然而，Kim等[29]一項(xiàng)多中心研究比較了T1b期IGBC患者行單純膽囊切除術(shù)和擴(kuò)大切除術(shù)的手術(shù)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)兩種手術(shù)的5年生存率均超過(guò)90%。還有研究表明，對(duì)于T2和T3期膽囊癌患者，無(wú)論是否再次手術(shù)，其生存結(jié)局均明顯受腫瘤的組織學(xué)分化程度和既往膽囊切除術(shù)時(shí)發(fā)生膽汁溢漏這兩種獨(dú)立因素的影響[27]。這就要求外科醫(yī)師需根據(jù)實(shí)際情況謹(jǐn)慎地選擇手術(shù)方式，術(shù)中仔細(xì)操作。因此，IGBC患者的再次切除指征不僅應(yīng)由腫瘤分期決定，更應(yīng)關(guān)注首次行膽囊切除術(shù)時(shí)的病理表現(xiàn)和術(shù)中表現(xiàn)。

4 膽囊癌的治療是否可邁入微創(chuàng)時(shí)代

4.1 腹腔鏡技術(shù) 自腹腔鏡手術(shù)問(wèn)世以來(lái)，膽囊癌一直被列入腹腔鏡手術(shù)的禁忌證，然而，近年來(lái)已有多例腹腔鏡下膽囊切除術(shù)治療膽囊癌的報(bào)道，且結(jié)果顯示腹腔鏡手術(shù)較開(kāi)腹手術(shù)在治療早期膽囊癌的許多方面頗有優(yōu)勢(shì)。國(guó)內(nèi)多數(shù)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡組患者的總并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)中出血量及住院時(shí)間顯著低（短）于開(kāi)腹組，且兩組5年生存率及復(fù)發(fā)率均無(wú)明顯差異[30-31]，這與Agarwal等[32]研究結(jié)論相一致。由于腹腔鏡具有可以放大手術(shù)視野、多視角操作等微創(chuàng)技術(shù)優(yōu)勢(shì)，且對(duì)機(jī)體免疫功能、應(yīng)激反應(yīng)影響較小[33]，術(shù)者如果能熟練掌握腹腔鏡下各種外科基本操作技術(shù)并合理地選取病例，腹腔鏡技術(shù)是安全可行的。此外，國(guó)外的一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)腹腔鏡手術(shù)與開(kāi)腹手術(shù)在淋巴結(jié)清掃方面收益相似，所能切除的淋巴結(jié)中位數(shù)均為6個(gè)[34]，這與最新AJCC中建議所相符。雖然腹腔鏡手術(shù)具有這些優(yōu)勢(shì)，但由于其安全性和可行性的問(wèn)題，腹腔鏡手術(shù)仍處于緩慢發(fā)展階段，一個(gè)重要的原因是擔(dān)心由于對(duì)膽囊處理不當(dāng)、術(shù)中膽囊穿孔和CO2氣腹導(dǎo)致穿刺孔部位復(fù)發(fā)或腹膜播散[35]。因此，日本肝膽胰外科學(xué)會(huì)指南中建議，即使是早期患者也不建議進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)[36]。然而，近年來(lái)隨著術(shù)者手術(shù)操作水平的改善和手術(shù)理念的改良，譬如在腹腔鏡下肝切除術(shù)、腹腔鏡下胃癌D2根治術(shù)、腹腔鏡下胰十二指腸切除術(shù)后消化道重建等方面的經(jīng)驗(yàn)，腹腔鏡技術(shù)已有一定的可行性。近年來(lái)，隨著腹腔鏡技術(shù)的發(fā)展，切口轉(zhuǎn)移率下降到10.3%[37]，且Agarwal等[32]、Dou等[38]學(xué)者發(fā)現(xiàn)，所有接受腹腔鏡入路的患者術(shù)中若未發(fā)生膽囊破裂，則可有效降低復(fù)發(fā)和腹膜轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在膽囊癌的腹腔鏡手術(shù)中，通過(guò)謹(jǐn)慎細(xì)致的術(shù)中操作、常規(guī)的塑料袋標(biāo)本取出及合理控制腹腔氣壓，可以有效地將穿刺孔復(fù)發(fā)或腹膜播散的風(fēng)險(xiǎn)降低到可接受的水平。

4.2 機(jī)器人系統(tǒng)的應(yīng)用和發(fā)展 隨著微創(chuàng)外科技術(shù)的快速發(fā)展，從腹腔鏡手術(shù)到機(jī)器人手術(shù)，微創(chuàng)外科時(shí)代又向前邁進(jìn)了一步。盡管機(jī)器人系統(tǒng)在腫瘤手術(shù)中的應(yīng)用存在爭(zhēng)議，但機(jī)器人手術(shù)可以克服目前傳統(tǒng)腹腔鏡技術(shù)所面臨的障礙。最近，Goel等[39]比較了機(jī)器人輔助下膽囊擴(kuò)大切除術(shù)和開(kāi)放膽囊擴(kuò)大切除術(shù)，發(fā)現(xiàn)前者術(shù)中出血較少及住院時(shí)間較短。此外，機(jī)器人系統(tǒng)還具有以下固有優(yōu)勢(shì)：首先，與腹腔鏡器械相比，機(jī)器人手臂自由度極高，這非常有助于肝十二指腸韌帶周?chē)透骨挥覀?cè)進(jìn)行淋巴結(jié)清掃；其次，機(jī)械臂的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是穩(wěn)定性，這不僅可以避免醫(yī)源性損傷，而且可以當(dāng)機(jī)立斷處理潛在的致命出血；此外，機(jī)器人系統(tǒng)可以提供功能性圖像以指導(dǎo)手術(shù)，對(duì)于減少潛在的膽管損傷無(wú)疑是有用的[40]。據(jù)報(bào)道，機(jī)器人手術(shù)的學(xué)習(xí)曲線(xiàn)比腹腔鏡手術(shù)要短[41]。然而，與腹腔鏡器械類(lèi)似，機(jī)器人手術(shù)中在器械使用上也存在局限性，特別是在腹腔鏡肝切除術(shù)中廣泛使用的超聲手術(shù)吸引器等器械，目前還不能用于機(jī)器人手術(shù)[42]。相信通過(guò)改進(jìn)現(xiàn)有機(jī)器人系統(tǒng)現(xiàn)有的缺陷，并提高術(shù)者的操作水平，機(jī)器人輔助下手術(shù)有望成為膽囊癌治療非常有前景的方案。

5 小結(jié)

總之，近年來(lái)有關(guān)膽囊癌的外科治療發(fā)展雖有進(jìn)展，但進(jìn)展緩慢，在許多問(wèn)題上諸如手術(shù)方式等方面存在熱議，微創(chuàng)技術(shù)層面雖有所進(jìn)展，但效果仍需進(jìn)一步檢驗(yàn)。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步，結(jié)合靶向治療聯(lián)合免疫治療等新型治療技術(shù)的蓬勃發(fā)展，對(duì)膽囊癌患者實(shí)行個(gè)體化的精細(xì)治療，相信對(duì)改善膽囊癌預(yù)后獲益匪淺。