基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析腫瘤患者帕博利珠單抗聯(lián)合用藥特征

孫曉利 白萬(wàn)軍 馮曉杰 劉紅 高書(shū)萍 杜文力 馮銳

程序性細(xì)胞死亡受體(programmed cell death-1,PD-1)與程序性細(xì)胞死亡配體(programmed cell death ligand-1,PD-L1)構(gòu)成的信號(hào)通路成為了藥物作用靶點(diǎn)，腫瘤細(xì)胞可以過(guò)量表達(dá)PD-L1，而PD-L1與PD-1的結(jié)合會(huì)阻礙細(xì)胞毒T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，促進(jìn)腫瘤的免疫逃逸。帕博利珠單抗通過(guò)與活化T細(xì)胞表面的PD-1受體結(jié)合，阻斷腫瘤細(xì)胞表達(dá)的PD-L1與PD-1的結(jié)合，從而恢復(fù)機(jī)體T淋巴細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的殺傷功能，促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡[1]。本文通過(guò)對(duì)使用帕博利珠單抗患者的基本情況，不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，了解帕博利珠單抗合并用藥特征，以期望對(duì)臨床合理應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 利用河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院(本部)的醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)查詢從2020年1月至2021年8月使用帕博利珠單抗的患者，將患者的基本信息、適應(yīng)證、用法用量、與藥物的聯(lián)用情況及用藥后的不良反應(yīng)收錄在EXCEL中。

1.2 方法 使用EXCEL軟件收錄患者數(shù)據(jù)信息，利用Clementine 12.0軟件進(jìn)行Apriori分析，探究患者使用帕博利珠抗與其他藥物聯(lián)用之間的關(guān)系。根據(jù)《中國(guó)藥典》(2015版)對(duì)醫(yī)囑用藥進(jìn)行規(guī)范化處理，本文中均使用藥物的化學(xué)名，為便于統(tǒng)計(jì)，將所有藥品納入合并用藥信息統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，即將化學(xué)成分相同但劑型不同的藥品劃分為一種藥物。如紫杉醇白蛋白注射液，紫杉醇脂質(zhì)體，為便于統(tǒng)計(jì)，均稱(chēng)其為紫杉醇[2]。

2 結(jié)果

2.1 帕博利珠單抗患者的基本情況 在本次數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)中，共統(tǒng)計(jì)患者179例，收錄410例次患者數(shù)據(jù)，其中男性患者74.86%，女性患者占25.14%。179例患者平均年齡60歲；年齡分布在60～69歲的患者占44.69%；肺癌患者81例，占總數(shù)的45.25%；食管癌29例，占總數(shù)的16.20%；肝癌患者11例，占總數(shù)的6.15%。見(jiàn)表1。

表1 179例患者帕博利珠單抗患者基本情況

2.2 醫(yī)囑規(guī)范性 本次統(tǒng)計(jì)179例患者共使用帕博利珠單抗410例次，根據(jù)帕博利珠單抗注射液說(shuō)明書(shū)提示，溶媒為0.9%氯化鈉注射液或5%的葡萄糖注射液，制備最終濃度應(yīng)為1～10 mg/ml的稀釋液，輸注時(shí)間應(yīng)>30 min。本次統(tǒng)計(jì)中使用溶媒均為0.9%氯化鈉注射液，410例次的帕博利珠單抗使用中，有406例次的單抗藥物濃度為1～2 mg/ml，有4例患者輸注時(shí)濃度不合理，僅為0.8 mg/ml。410例次帕博利珠單抗在輸注前后都有沖管操作，沖管率為100%。

2.3 不良反應(yīng) 本次統(tǒng)計(jì)使用帕博利珠單抗179例患者中，有4例病歷中描述出現(xiàn)了帕博利珠單抗相關(guān)不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為免疫相關(guān)性甲狀腺炎、免疫相關(guān)性肺炎，繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退，皮疹、瘙癢，無(wú)力、血壓降低。見(jiàn)表2。

表2 帕博利珠單抗治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)

2.4 與化療藥聯(lián)用情況 本次統(tǒng)計(jì)中，帕博利珠單抗無(wú)聯(lián)合用藥186例次，占45.37%。帕博利珠單抗與靜脈輸注化療藥，包括紫杉醇、順鉑、卡鉑、洛鉑、奧沙利鉑、培美曲塞、吉西他濱、多西他賽、氟尿嘧啶、伊立替康，依托泊苷等11種聯(lián)用179例次，占43.66%；與口服靶向藥物包括侖伐替尼、安羅替尼、克唑替尼、吉非替尼、阿帕替尼、阿昔替尼等6種聯(lián)用32例；與口服靶向藥物和化療藥聯(lián)用8例。見(jiàn)表3。

表3 病患使用帕博利珠單抗聯(lián)合用藥情況表

2.5 Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.5.1 帕博利珠單抗合并使用藥物支持度：本次統(tǒng)計(jì)考察了使用頻次前二十的合并使用藥物。410例次合并帕博利珠單抗使用的藥物中，支持度大于20%的為苯海拉明、維生素B6、地塞米松、雷貝拉唑、紫杉醇、肝素、甲氧氯普安、甲磺酸多拉司瓊，其中苯海拉明的支持度最高，支持度54.60%。見(jiàn)表4。

表4 帕博利珠單抗合并使用藥物支持度情況

2.5.2 帕博利珠單抗合并使用化療藥物支持度關(guān)聯(lián)分析：采用 Clementine 12.0軟件建立關(guān)聯(lián)規(guī)則，分析化療患者使用帕博利珠單抗的聯(lián)合用藥情況，將最小支持度設(shè)置為 2.0%，最小置信度設(shè)置為 10.0%，得到關(guān)聯(lián)規(guī)則。帕博利珠單抗聯(lián)合化療方案最常用的是紫杉醇+鉑類(lèi)藥物，支持度均為49.14%。見(jiàn)表5。

表5 帕博利珠單抗聯(lián)用化療藥關(guān)聯(lián)規(guī)則表

2.5.3 帕博利珠單抗合并多種藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則：采用 Clementine 12.0軟件建立關(guān)聯(lián)規(guī)則，分析化療患者使用帕博利珠單抗的合并多種藥物用藥情況，將最小支持度設(shè)置為10.0%，最小置信度設(shè)置為60.0%，提升度>1。410份病歷中，除去傳統(tǒng)化療藥，與帕博利珠單抗聯(lián)用兩種藥品支持度最高的是維生素B6+苯海拉明和維生素B6+地塞米松(支持度為38.44%)，聯(lián)用兩種藥品關(guān)聯(lián)規(guī)則見(jiàn)表6。聯(lián)用三種藥品支持度最高的是地塞米松+苯海拉明+維生素B6(支持度為31.38%)。帕博利珠單抗合并網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)圖中線段粗細(xì)表示兩種藥物同時(shí)使用是否密切，線段越粗，表示該藥物同時(shí)出現(xiàn)的可能性越大。見(jiàn)表6、7，圖1。

圖1 帕博利珠單抗合并多種用藥網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)圖

表6 帕博利珠單抗聯(lián)用兩種藥品關(guān)聯(lián)規(guī)則表

3 討論

帕博利珠單抗為PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑，我國(guó)批準(zhǔn)的帕博利珠單抗適應(yīng)證：用于一線治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療；聯(lián)合培美曲塞和鉑類(lèi)化療藥物一線治療EGFR和ALK陰性的轉(zhuǎn)移非鱗狀非小細(xì)胞肺癌，單藥治療TPS≥1%非小細(xì)胞肺癌的一線治療，聯(lián)合卡鉑和紫杉醇用于鱗狀非小細(xì)胞肺癌的一線治療；帕博利珠單抗單藥二線治療食管癌。本調(diào)查結(jié)果顯示，約35.2%的患者存在超藥品說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證用藥。雖然FDA已獲批適應(yīng)證有黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、典型性霍奇金淋巴瘤，結(jié)腸癌等12種瘤種。但超藥品說(shuō)明書(shū)要有合理的醫(yī)學(xué)證據(jù)支持且經(jīng)醫(yī)院相關(guān)部門(mén)批準(zhǔn)備案，并充分尊重患者知情同意，同時(shí)做好藥物監(jiān)測(cè)及跟蹤觀察。帕博利珠單抗在臨床可以單藥使用，也可以同步化療，既往使用化療藥物可能會(huì)影響人體免疫功能，可能會(huì)對(duì)帕博利珠單抗導(dǎo)致嚴(yán)重ADR結(jié)果有一定影響。

表7 帕博利珠單抗聯(lián)用三種藥品關(guān)聯(lián)規(guī)則表

帕博利珠單抗為高選擇性的人源化抗PD-1單克隆抗體，能阻斷PD-1/PD-L1 相互作用，激活T淋巴細(xì)胞使其能夠繼續(xù)殺傷腫瘤細(xì)胞，但由于腫瘤抗原與自身抗原之間潛在的交叉反應(yīng)，低選擇性過(guò)度激活的免疫系統(tǒng)可能會(huì)通過(guò)多種方式誘導(dǎo)自身免疫性炎性，在提高T細(xì)胞免疫應(yīng)答的同時(shí)也可能會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫過(guò)度而出現(xiàn)免疫相關(guān)不良事件[3,4]。免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)生可能與巨噬細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞之間的PD-1/PD-L1信號(hào)通路被阻斷，效應(yīng)T細(xì)胞過(guò)度活化而引起肺損傷等有關(guān)[5]。免疫相關(guān)性毒性反應(yīng)通常會(huì)累及全身多個(gè)系統(tǒng)，影響范圍廣，有時(shí)可出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，必須引起臨床醫(yī)生的重視。本次調(diào)查統(tǒng)計(jì)到帕博利珠單抗引起免疫相關(guān)甲狀腺炎合并免疫相關(guān)性肺炎1例。免疫相關(guān)性甲狀腺炎在接受帕博利珠單抗治療的癌癥患者中很常見(jiàn)，可逆或不可逆破壞性甲狀腺炎和明顯的甲狀腺功能減退是最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)[6]。建議臨床醫(yī)生在患者使用單抗前應(yīng)檢查甲狀腺功能，并每4～6周進(jìn)行一次甲狀腺功能檢查，隨時(shí)監(jiān)測(cè)甲狀腺功能[7]。

PD-1抑制劑與傳統(tǒng)化學(xué)藥物相互作用的理解不同，故臨床中對(duì)其聯(lián)合應(yīng)用順序呈現(xiàn)出不同意見(jiàn)[8]。在聯(lián)合應(yīng)用方面，抗PD-1治療可以增強(qiáng)對(duì)化療的正向免疫調(diào)節(jié)作用又能抑制化療對(duì)機(jī)體的負(fù)向免疫調(diào)節(jié)抑制，故PD-1抑制劑聯(lián)合化療是一種可行的治療方式[9]。在本次調(diào)查中，帕博利珠單抗無(wú)聯(lián)合用藥(186例，45.37%)和聯(lián)合化療(179例， 43.66%)占多數(shù)，聯(lián)合口服靶向藥物治療共40例，但與EGFR抑制劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)需謹(jǐn)慎，有可能增加間質(zhì)性肺炎的不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[10]。免疫聯(lián)合抗血管生成治療具有協(xié)同增效作用[11]，本次統(tǒng)計(jì)的與抗VEGF藥物聯(lián)用共1例，占0.24%。帕博利珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗可用于治療局部晚期或出現(xiàn)耐藥的HER-2陽(yáng)性乳腺癌晚期患者，對(duì)于PD-L1陽(yáng)性并且高度間質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的患者，療效顯著且安全[12]，本文統(tǒng)計(jì)的帕博利珠單抗與曲妥珠單抗聯(lián)用共2例,占0.49%。帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼一線治療肝癌在Ⅰb期研究中也初步顯示出較好的安全性和療效，2019年ESMO報(bào)道了該研究的最新結(jié)果，67例患者ORR為 46.3%，mPFS和mOS分別為9.7個(gè)月和20.4個(gè)月[13]。阿昔替尼為激酶抑制劑，用于治療腎細(xì)胞癌，帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼聯(lián)合用藥用于治療腎癌。與傳統(tǒng)化療方案聯(lián)合應(yīng)用，最常用的是紫杉醇+鉑類(lèi)藥物，有研究報(bào)道帕博利珠單抗聯(lián)合卡鉑、白蛋白紫杉醇三聯(lián)方案治療NSCLC的ORR為51.28%，有顯著療效，且安全性可控[14]。本品聯(lián)合卡鉑、紫杉醇/白蛋白結(jié)合型紫杉醇化療用于轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌的一線治療，批準(zhǔn)的用法用量均為帕博利珠單抗200 mg，每3周給藥1次，如果與化療藥在同一天聯(lián)用時(shí)，應(yīng)先給予帕博利珠單抗[15]。

由于腫瘤治療中合并使用用藥種類(lèi)多，分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，帕博利珠單抗常與鎮(zhèn)吐藥(甲磺酸多拉司瓊、昂丹司瓊、托烷司瓊、帕洛諾司瓊、甲氧氯普安)、抗過(guò)敏藥(苯海拉明)、糖皮質(zhì)激素類(lèi)(地塞米松、氫化潑尼松)、質(zhì)子泵抑制劑(雷貝拉唑、艾司奧美拉唑)、營(yíng)養(yǎng)支持藥(醋酸鈉林格注射液、復(fù)方氨基酸、維生素B6、維生素C)、中藥類(lèi)(升血調(diào)元顆粒)藥物合用。其中，化療患者中，聯(lián)合應(yīng)用最多的為止吐藥、抑制胃酸分泌藥最多，與苯海拉明、維生素B6、地塞米松、雷貝拉唑、甲氧氯普安、甲磺酸多拉司瓊聯(lián)用支持度最高。為防止發(fā)生化療嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，治療前給予地塞米松和苯海拉明，此類(lèi)藥物可有效減少因化療產(chǎn)生的惡心、嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生。如地塞米松抑制中樞前列腺素的合成、減弱其介導(dǎo)的炎性反應(yīng)相關(guān)，或者與其影響中樞 5-HT 的代謝有關(guān)，地塞米松單用或與其他藥物聯(lián)合使用能降低 CINV 的發(fā)生率，且其抗嘔吐作用強(qiáng)于抗惡心作用，故對(duì)于嘔吐明顯的患者推薦與其他止吐藥物聯(lián)合使用[16-19]。甲磺酸多拉司瓊能夠迅速緩解腫瘤患者化療后的惡心、嘔吐癥狀，安全性高。在化療方案中地塞米松磷酸鈉、甲磺酸多拉司瓊及質(zhì)子泵抑制劑等聯(lián)合應(yīng)用，用于預(yù)防、緩解化療產(chǎn)生的惡心、嘔吐等不良反應(yīng)[20，21]。5-HT3是與CINV關(guān)系最為密切的神經(jīng)遞質(zhì)之一，因此5-HT3受體拮抗劑是目前臨床應(yīng)用最廣的止吐藥，臨床上常見(jiàn)的5-HT3受體拮抗劑為昂丹司瓊、托烷司瓊、多拉司瓊及帕洛諾司瓊[22-25]。

本次統(tǒng)計(jì)樣本量較小，在深入挖掘帕博利珠單抗聯(lián)用藥物合理性時(shí)，需進(jìn)一步基于單藥的安全性和有效性數(shù)據(jù)進(jìn)行適當(dāng)?shù)穆?lián)合用藥劑量的探索以初步評(píng)價(jià)聯(lián)合用藥的安全性，有效性、合理性，以不良反應(yīng)發(fā)生率來(lái)考慮聯(lián)合用藥順序方法有待進(jìn)一步研究證實(shí)。