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    PD-1抑制劑治療左腎透明細(xì)胞癌致重癥心肌炎1例

    2023-04-05 09:54:30郭麗敏郭瑩潔李來有郄曉景史寧
    河北醫(yī)藥 2023年2期
    關(guān)鍵詞:左心尼龍心肌炎

    郭麗敏 郭瑩潔 李來有 郄曉景 史寧

    免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)是繼手術(shù)、放化療、靶向治療后,臨床應(yīng)用最廣泛的腫瘤免疫治療方式,ICIs是通過抗體抑制免疫檢查點(diǎn)的活性,恢復(fù)并提高T細(xì)胞的功能,調(diào)動機(jī)體免疫系統(tǒng),增強(qiáng)抗腫瘤免疫能力,從而起到抑制和殺傷腫瘤的作用[1]。目前上市的ICIs有兩種:程序性細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)及配體PD-L1抑制劑,細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原 4(CTLA4)抑制劑。在臨床應(yīng)用較多的PD-1抑制劑包括:特瑞普利單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗等[2]。目前,ICIs被廣泛應(yīng)用于晚期腫瘤患者,有研究表明:ICIs可明顯改善惡性腫瘤患者的預(yù)后[3]。但隨之而來的是免疫治療相關(guān)的不良反應(yīng)(irAE),常見于皮膚、呼吸系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng),也可見于神經(jīng)、內(nèi)分泌、血液、腎臟及心血管系統(tǒng)等[4];其中心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率低,但死亡率高[5],嚴(yán)重威脅患者的生命,應(yīng)在臨床工作中引起高度關(guān)注。我科于2021年3月成功救治1例左腎透明癌患者應(yīng)用PD-1抑制劑導(dǎo)致重癥心肌炎病例,報(bào)道如下。

    1 病例資料

    患者,女,60歲,主因喘憋2 d于2021年3月31日入院,既往患者無高血壓、心臟病史。1個(gè)月前診斷為左腎透明細(xì)胞癌(T3N0M1),于2021年2月28日給予靜注特瑞普利單抗240 mg,并予口服“培唑帕尼800 mg 1次/d”治療。后出現(xiàn)發(fā)熱、全身皮疹、口腔潰瘍,在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院對癥治療后緩解?;颊哂?021年3月28日無明顯誘因出現(xiàn)喘憋,活動后加重,伴乏力、咳嗽、雙下肢水腫,夜間不能平臥。急診收入我科,查體:體溫:36.3℃;脈搏:98次/min;呼吸20次/min;血壓141/108 mm Hg。高枕臥位、神清語利、查體合作。雙下肺可聞及少量濕啰音,心律齊、心尖部第一心音低鈍、未聞及雜音。腹平軟無壓痛。雙下肢輕度指凹性水腫。肌鈣蛋白I(cTnI)0.047 μg/L(0.010~0.023 μg/L),B型鈉尿肽前體(NT-proBNP)32 100 μg/L(300~900 μg/L)。血沉75.10 mm/h(正常)、C-反應(yīng)蛋白81.30 mg/L(正常)、血常規(guī)、電解質(zhì)、肝、腎功能未見明顯異常。心電圖示:竇性心律,廣泛導(dǎo)聯(lián)T波低平、倒置。心臟超聲:左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)33%,左心增大合并二尖瓣大量返流,左心室壁彌漫性運(yùn)動減低 左心收縮、舒張功能中度受損。冠狀動脈CTA報(bào)告:符合動脈粥樣硬化征象,前降支近端管腔輕度狹窄。初步診斷: 急性心力衰竭免疫性重癥型心肌炎。入院后當(dāng)日給予利尿劑、重組人腦利鈉肽、坎地沙坦酯等改善心功能治療;持續(xù)監(jiān)測中心靜脈壓,準(zhǔn)確記錄液體出入量以積極有效液體管理;嚴(yán)密監(jiān)測心率、節(jié)律變化,防止電解質(zhì)紊亂導(dǎo)致心律失常的發(fā)生。第2天開始(2021年4月1日)給予糖皮質(zhì)激素治療,首次給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉500 mg微量泵注射沖擊,4月2日~4日注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg/d,同時(shí)給予抑制胃酸分泌、保護(hù)胃黏膜等對癥支持治療。自4月4日患者喘憋癥狀明顯緩解,復(fù)查cTnI(0.047 μg/L降至0.036 μg/L)、NT-proBNP (32 100 μg/L降至3 940 μg/L)下降。心臟超聲:LVEF升至50%,左心室壁彌漫性運(yùn)動減低 左心收縮功能正常低限、舒張功能減低。心電圖:T波倒置較前恢復(fù)。2021年4月5日~4月7日調(diào)整注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg/d,4月8日改為甲潑尼龍片口服50 mg/d,復(fù)查cTnI、NT-proBNP逐漸恢復(fù)正常,心臟超聲;左心大小恢復(fù)正常,LVEF 64%,左心心舒張功能輕度減低?;颊甙Y狀明顯好轉(zhuǎn)于4月9日出院,共住院10 d。根據(jù):(1)既往1個(gè)月前因左腎癌給予免疫及靶向藥物治療史;(2)癥狀體征及輔助檢查提示心肌受損、心功能明顯下降;(3)排除冠心病、心肌病等心臟疾患;(4)糖皮質(zhì)激素治療后患者癥狀體征迅速改善。出院診斷:免疫性重癥型心肌炎 急性心力衰竭。囑患者注意休息,避免勞累,繼續(xù)口服藥物:甲潑尼龍片(每周減5 mg)同時(shí)服用坎地沙坦酯片、抑制胃酸分泌、保護(hù)胃黏膜藥物,并且指導(dǎo)患者激素減藥期間每周復(fù)查cTnI、NT-proBNP、心電圖。

    2 討論

    PD-1抑制劑是一種重要的免疫抑制分子,對免疫反應(yīng)起負(fù)性調(diào)節(jié)作用,通過阻止PD-1與PD-L1結(jié)合,使T淋巴細(xì)胞恢復(fù)活性,激活人體免疫系統(tǒng),抑制腫瘤細(xì)胞生長,但活化的T淋巴細(xì)胞對正常組織產(chǎn)生過度免疫反應(yīng),使健康組織受到攻擊,從而導(dǎo)致如肝炎、肺炎、心肌炎等一系列自身免疫性并發(fā)癥發(fā)生[6]。

    有文獻(xiàn)報(bào)道,ICIs 治療后免疫性心肌炎的發(fā)生率為0.09%~2.40%,病死率高達(dá)27%~60%,因而ICIs相關(guān)性心肌炎成為最危險(xiǎn)的irAE[7]。Moslehi等[8]發(fā)現(xiàn)心肌炎的發(fā)病多在ICIs治療后早期,中位發(fā)病時(shí)間為用藥后27 d,最短為用藥后5 d,并且病死率高達(dá)46%。ICIs相關(guān)心肌炎治療的首選藥物是糖皮質(zhì)激素,國內(nèi)共識指出:早期、足量的糖皮質(zhì)激素可明顯改善心肌炎患者的臨床表現(xiàn)及疾病的預(yù)后[1]。有研究發(fā)現(xiàn),治療ICIs相關(guān)心肌炎使用糖皮質(zhì)激素劑量越大,Cln升高程度越低,主要心血管事件發(fā)生比例也越低[9]。由此,專家共識推薦對ICIs相關(guān)心肌炎使用甲潑尼龍 1~2 mg·kg-1·d-1,重癥或難治患者建議靜脈給予甲潑尼龍 500~1 000 mg/d,直至臨床情況穩(wěn)定[10]。本例患者既往無任何心血管病史。1個(gè)月前診斷為左腎透明細(xì)胞癌(T3N0M1),免疫治療1個(gè)月后患者突發(fā)喘憋、不能平臥等癥狀,入院檢查心電圖、心臟彩超及化驗(yàn)檢查均提示急性心肌損害。在排除其他原因所致的心功能不全及cTnI和NT-proBNP升高情況后,初步考慮符合ICIs相關(guān)心肌炎的表現(xiàn)。給予糖皮質(zhì)激素治療后,心肌損傷標(biāo)記物逐漸降至正常,左室射血分?jǐn)?shù)及心電圖均恢復(fù)正常,患者臨床表現(xiàn)明顯緩解,最終明確診斷:ICIS導(dǎo)致免疫性重癥型心肌炎。

    糖皮質(zhì)激素治療期間需要加強(qiáng)對患者的全程管理,出院前指導(dǎo)患者在激素減量期間及激素停用后的半個(gè)月內(nèi)每周隨訪1次[1],必要時(shí)復(fù)查心臟彩超。重組人腦利鈉肽,目前被廣泛應(yīng)用于急性失代償心力衰竭患者的治療,具有利尿、擴(kuò)張血管、降低心臟前后負(fù)荷,增加心輸出量的作用,并迅速減輕心衰患者的呼吸困難和全身癥狀[11]。應(yīng)用中要注意配置的濃度、給藥方法、藥物配伍禁忌,避免與其他藥物同時(shí)輸入;還要觀察藥不良反應(yīng),嚴(yán)密監(jiān)測生命體征和24 h尿量;最常見的藥物不良反應(yīng)是低血壓,其他多表現(xiàn)為頭暈頭痛、惡心嘔吐、室速、血肌酐升高等。

    早期發(fā)現(xiàn)和及時(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是降低ICIs導(dǎo)致心臟毒性的關(guān)鍵。但由于免疫性心肌炎臨床癥狀、體征不太典型,往往就診時(shí)病情嚴(yán)重。在ICIs治療前以及治療期間全面評估和監(jiān)測心血管的危險(xiǎn)因素,提高醫(yī)務(wù)人員對心臟毒性的早期識別、診斷和治療水平[12]。本病例的治療經(jīng)驗(yàn)提示,在ICIs治療過程中及治療后,一旦發(fā)現(xiàn)與心血管相關(guān)的臨床表現(xiàn)、癥狀及體征,應(yīng)立即啟動心臟的全面評估與監(jiān)測,早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)識別,對于重癥心肌炎患者早期、足量的糖皮質(zhì)激素治療,用藥過程中嚴(yán)密觀察心肌炎的嚴(yán)重程度及進(jìn)展情況用藥效果及不良反應(yīng),做好患者出院后的全程管理,尤其強(qiáng)調(diào)出院后的復(fù)查;同時(shí)在臨床工作中,要重視患者的任何不適及主訴,警惕部分患者可能同時(shí)出現(xiàn)多個(gè)器官免疫相關(guān)的不良反應(yīng)[13,14]。

    總之,ICIs劑在臨床日益廣泛應(yīng)用,通過多學(xué)科合作,積極預(yù)防、嚴(yán)密監(jiān)測、及時(shí)治療,全程管理,降低ICIs相關(guān)心肌炎的發(fā)生率和病死率,從而最大限度保證患者用藥安全。

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