非小細(xì)胞肺癌免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療病人癥狀評(píng)估量表的構(gòu)建

伍泳欣，劉曉華，吳瑩嘉，張玉嬌，張旭輝，侯斌斌，郭素萍，黃家蓮，梅碧琪*

1.廣東藥科大學(xué)，廣東 510310；2.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院；3.中山大學(xué)腫瘤防治中心;4.廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

2020 年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，肺癌發(fā)病率居第2 位，發(fā)病例數(shù)為220.7 萬(wàn)例[1]。其中，非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占 所 有 肺 癌 的85%[2]。中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局于2018 年批準(zhǔn)首個(gè)用于肺癌治療的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，此后以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為主的免疫治療作為晚期NSCLC 一線及二線的標(biāo)準(zhǔn)治療被廣泛應(yīng)用，進(jìn)一步改善了NSCLC 病人的生存結(jié)局[3-4]。然而，免疫治療帶來(lái)生存獲益的同時(shí)也會(huì)伴有免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse events，irAEs）的發(fā)生，可影響內(nèi)分泌系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等，最常見(jiàn)的irAEs 多累及胃腸道、肺臟、皮膚和骨骼肌肉系統(tǒng)等，irAEs 發(fā)生率為22.0%～68.6%[5-6]，irAEs加重了病人的癥狀負(fù)擔(dān)，進(jìn)而影響其生活質(zhì)量和社會(huì)功能[7]。irAEs 與放化療、靶向治療等治療方式產(chǎn)生的癥狀有異同之處。目前，常見(jiàn)的NSCLC病人癥狀測(cè)評(píng)工具是記憶癥狀評(píng)估量表（Memorial Symptom Assessment Scale，MSAS）[8]、埃德蒙頓癥狀評(píng)估系統(tǒng)（Edmonton Symptom Assessment System，ESAS）[9]及安德森癥狀評(píng)估量表（M.D.Anderson Symptom Inventory，MDASI）[10]，這些量表以往研究多用于評(píng)估NSCLC 化療或同步放化療病人[11-13]。然而，這些量表不能全面涵蓋NSCLC免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療病人所有癥狀（如皮疹、肌肉疼痛等），因此，本研究旨在構(gòu)建NSCLC 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療癥狀評(píng)估量表，為實(shí)施有效、全面的癥狀管理提供依據(jù)。

1 NSCLC 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療病人癥狀評(píng)估量表構(gòu)建的理論基礎(chǔ)

NSCLC 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療伴有irAEs 發(fā)生，可影響內(nèi)分泌、呼吸及循環(huán)等系統(tǒng)，本研究在此基礎(chǔ)參考Armstrong[14]提出的癥狀體驗(yàn)?zāi)Ｐ屠碚摽蚣?，該模型包括發(fā)生頻率、嚴(yán)重程度、困擾程度及意義4 個(gè)維度，考慮到“意義”維度不適合進(jìn)行量化評(píng)估，故在該模型指導(dǎo)下，本研究每個(gè)癥狀條目的評(píng)估維度包括發(fā)生頻率、嚴(yán)重程度和困擾程度3 個(gè)方面。此外，本研究irAEs 主要是根據(jù)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局與中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市的NSCLC 領(lǐng)域常見(jiàn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)品進(jìn)行檢索及構(gòu)建癥狀評(píng)估量表。

2 研究方法

2.1 成立課題小組 課題小組包括從事NSCLC 臨床醫(yī)學(xué)專家1 名，從事NSCLC 護(hù)理專家1 名，從事護(hù)理教育專家1名，熟悉量表制作專家1名，護(hù)理碩士研究生1名，共5 名成員。課題小組主要工作任務(wù)為條目指標(biāo)篩選，指導(dǎo)并制訂2 輪函詢問(wèn)卷，遴選函詢專家，專家意見(jiàn)匯總分析與反饋。本研究于2022 年4 月1 日在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)（注冊(cè)號(hào)：ChiCTR2200058184），并通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：B2022-101-01）。

2.2 初步構(gòu)建NSCLC 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療病人癥狀評(píng)估量表 以中文檢索詞：“非小細(xì)胞肺癌/免疫檢查點(diǎn)抑制劑/納武利尤單抗/帕博利珠單抗/卡瑞麗珠單抗/度伐利尤單抗/信迪利單抗/西米普利單抗/阿特珠單抗/伊匹木單抗/特瑞普利單抗/免疫相關(guān)不良反應(yīng)/癥狀”，英文檢索詞：“non-small cell lung cancer*/immune checkpoint inhibitor* /nivolumab/pembrolizumab/camrelizumab/durvalumab/sintilimab /cemiplimab/atezolizumab/ipilimumab/toripalimab/immune-related adverse events/irAEs/symptoms”,采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式在中國(guó)知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed 和Web of Science 等 數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，檢索時(shí)限自建庫(kù)至2021 年12 月1 日，檢索內(nèi)容為NSCLC 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療病人癥狀相關(guān)文獻(xiàn)及癥狀評(píng)估工具條目，同時(shí)結(jié)合我國(guó)的文化背景，經(jīng)課題組反復(fù)討論后初步擬定量表?xiàng)l目池，量表?xiàng)l目池共包括49 個(gè)條目。本研究每個(gè)癥狀條目包括發(fā)生頻率、嚴(yán)重程度及困擾程度3 個(gè)方面，發(fā)生頻率維度采用Likert 5 級(jí)評(píng)分法，0～4 分別代表從不發(fā)生、偶爾發(fā)生、有時(shí)發(fā)生、經(jīng)常發(fā)生、持續(xù)發(fā)生；嚴(yán)重程度及困擾程度維度采用0～10 級(jí)評(píng)分法，嚴(yán)重程度0～10 級(jí)代表完全不嚴(yán)重至非常嚴(yán)重，困擾程度0～10 級(jí)代表完全沒(méi)有至非常大，所有條目均為正向計(jì)分。每個(gè)癥狀條目得分為該癥狀發(fā)生頻率、嚴(yán)重程度和困擾程度得分相加的平均值。

2.3 進(jìn)行德?tīng)柗茖＜液冃纬蒒SCLC 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療病人癥狀評(píng)估量表

2.3.1 遴選函詢專家 根據(jù)研究目的及德?tīng)柗品ǖ奶攸c(diǎn)[15]，確定函詢專家入選標(biāo)準(zhǔn)：①在NSCLC 領(lǐng)域有較高學(xué)術(shù)水平的臨床醫(yī)學(xué)專家、護(hù)理專家或臨床藥學(xué)專家，副高級(jí)及以上職稱，對(duì)于NSCLC 護(hù)理專家可放寬至中級(jí)；②本科及以上學(xué)歷；③從事肺癌臨床相關(guān)工作10 年及以上；④對(duì)NSCLC 癥狀研究有興趣且具備豐富的臨床知識(shí)；⑤具有一定積極性，自愿參與本研究；⑥具有嚴(yán)謹(jǐn)、求真務(wù)實(shí)的科學(xué)態(tài)度。本研究共納入22 名專家。

2.3.2 實(shí)施專家函詢 2022 年1 月—5 月共實(shí)施2 輪函詢咨詢，采用現(xiàn)場(chǎng)和電子郵件的方式進(jìn)行發(fā)放和回收問(wèn)卷。問(wèn)卷內(nèi)容包括：①致專家信，向?qū)＜医榻B本研究的課題背景和填表說(shuō)明，使專家對(duì)本研究有初步的了解。②專家的基礎(chǔ)信息表，包括性別、年齡、工作年限、職稱、學(xué)歷等一般資料以及專家的判斷依據(jù)與對(duì)咨詢內(nèi)容的熟悉程度。③NSCLC 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療病人癥狀評(píng)估量表專家函詢表，各級(jí)指標(biāo)的重要性采用Likert 5 級(jí)計(jì)分法，即“不重要”到“非常重要”分別計(jì)1～5 分，并在每個(gè)指標(biāo)后有“建議增加”“建議刪除”“修改意見(jiàn)”欄，以供專家提供修改意見(jiàn)。NSCLC 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療病人癥狀條目專家判斷矩陣分析（優(yōu)序圖法）[16]，在第2 輪專家函詢中，為了解各系統(tǒng)、各癥狀間的相對(duì)重要性，采用優(yōu)序圖法得出每個(gè)系統(tǒng)及癥狀的權(quán)重系數(shù)。本研究依據(jù)量表?xiàng)l目重要性賦值均數(shù)＞3.5 分、變異系數(shù)＜0.25 為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行條目的篩選[17]。根據(jù)第1 輪統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果和專家意見(jiàn)，結(jié)合課題小組討論，對(duì)條目進(jìn)行刪減、修改、增加及合并后形成第2 輪專家函詢問(wèn)卷；附第1 輪專家意見(jiàn)匯總和反饋、各條目的重要性賦值均數(shù)和中位數(shù)等，進(jìn)行第2 輪函詢，請(qǐng)專家參考反饋內(nèi)容再次對(duì)條目進(jìn)行評(píng)判。經(jīng)過(guò)2 輪專家函詢后，函詢專家意見(jiàn)基本統(tǒng)一，結(jié)束調(diào)查后形成最終量表。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0 和Excel 2021 進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入、處理及分析。符合正態(tài)分布的定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，定性資料采用頻數(shù)和百分比（%）表示。專家積極程度采用函詢問(wèn)卷的回收率和專家提建議率表示；專家意見(jiàn)集中程度采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；專家的權(quán)威程度采用專家的權(quán)威系數(shù)（Cr）表示；專家意見(jiàn)的協(xié)調(diào)程度采用變異系數(shù)和肯德?tīng)柡椭C系數(shù)表示。應(yīng)用優(yōu)序圖法確定每個(gè)條目的權(quán)重[16]。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 專家基本情況 本研究邀請(qǐng)了廣東、浙江、河南、吉林、湖北、河北、上海7 個(gè)省市12 所三級(jí)甲等醫(yī)院放射治療科、化療科、腫瘤科或藥學(xué)部的22 名專家。專家年齡（44.59±5.61）歲,工作年限（22.32±8.14）年。專家的基本信息見(jiàn)表1。

表1 專家基本情況（n=22）

3.2 專家積極程度 專家的積極程度是指專家對(duì)課題的關(guān)心支持程度，一般采用問(wèn)卷回收率及專家提建議率來(lái)表示。第1 輪發(fā)放函詢問(wèn)卷22 份，回收有效問(wèn)卷22 份，有效回收率為100.00%，其中有15 名（68.18%）函詢專家對(duì)癥狀條目提出修改意見(jiàn)。第2輪發(fā)放函詢問(wèn)卷22 份，回收有效問(wèn)卷22 份，有效回收率為100.00%，其中有4 名（18.18%）函詢專家對(duì)癥狀條目提出修改意見(jiàn)，表明函詢專家對(duì)本研究有較高的積極性。

3.3 專家權(quán)威程度 專家的權(quán)威程度采用Cr 表示，通過(guò)專家對(duì)函詢內(nèi)容作出判斷的依據(jù)即判斷系數(shù)（Ca）、專家對(duì)函詢內(nèi)容的熟悉系數(shù)（Cs）計(jì)算，Cr=（Ca+Cs）/2，Cr 越大，表明專家的權(quán)威程度越高。本研 究 中2 輪 函 詢 專 家 的Cr 均 為0.90，Ca 均 為0.93，Cs均為0.86，說(shuō)明專家的權(quán)威程度較高。

3.4 專家意見(jiàn)協(xié)調(diào)程度 專家意見(jiàn)的協(xié)調(diào)程度采用變異系數(shù)和肯德?tīng)柡椭C系數(shù)來(lái)表示，取值范圍為0～1，越接近1，則說(shuō)明專家意見(jiàn)的協(xié)調(diào)程度越高。本研究2輪專家函詢中條目重要性賦值的變異系數(shù)分別為0.12～0.35 和0.07～0.25；專家意見(jiàn)的肯德?tīng)柡椭C系數(shù)分別是0.301 和0.373，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，說(shuō)明專家對(duì)各條目的評(píng)價(jià)較統(tǒng)一，專家意見(jiàn)的協(xié)調(diào)程度較高；第2 輪條目重要性賦值的變異系數(shù)均≤0.25，說(shuō)明專家意見(jiàn)的離散程度較小，函詢結(jié)果可靠。

3.5 專家意見(jiàn)集中程度 2 輪函詢各條目的重要性評(píng)分分別為2.91～4.59 分和3.32～4.86 分；標(biāo)準(zhǔn)差分別為0.50～1.13 分和0.35～0.85 分。本研究納入的各條目的重要性評(píng)分均在3.50 分及以上，說(shuō)明專家意見(jiàn)的集中程度較高。

3.6 專家函詢結(jié)果 第1 輪專家函詢后，根據(jù)條目的篩選標(biāo)準(zhǔn)和專家意見(jiàn)，結(jié)合課題小組討論，對(duì)條目進(jìn)行如下修改。①刪除了18 個(gè)條目，包括“易激動(dòng)”“大便粘液”等16 個(gè)不符合統(tǒng)計(jì)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的條目和專家建議刪除的發(fā)生率較低的“咯血”“血尿”2 個(gè)條目。②修改了5 個(gè)條目，包括“肢體水腫”修改為“下肢水腫”，“黃疸”修改為“黃疸（肝功能損害）”，“惡心”修改為“惡心/嘔吐”，“血管瘤”修改為“血管瘤（反應(yīng)性皮膚血管增生癥）”，“口腔潰瘍”修改為“口腔黏膜潰瘍”。③合并了8 個(gè)條目，包括將“胸悶”和“氣促”合并為“胸悶/氣促”，“心絞痛”和“胸痛”合并為“心絞痛/胸痛”，“多飲”和“多尿”合并為“多飲/多尿”，“關(guān)節(jié)痛”和“關(guān)節(jié)腫痛”合并為“關(guān)節(jié)腫痛”。④增加了2 個(gè)條目，包括“黑便”和“腹痛”，經(jīng)過(guò)課題組討論，將增加的條目“黑便”與“便血”合并為“便血/黑便”，條目“腹痛”與“腹脹”合并為“腹脹/腹痛”。⑤3 名專家建議按照人體系統(tǒng)分類癥狀條目維度，采納專家意見(jiàn)，并于第2 輪專家函詢時(shí)按照解剖部位對(duì)條目進(jìn)行調(diào)整分類。第2 輪專家函詢后，根據(jù)條目的篩選標(biāo)準(zhǔn)和專家意見(jiàn)，結(jié)合課題小組討論，對(duì)條目進(jìn)行如下修改。①刪除了4 個(gè)不符合統(tǒng)計(jì)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的條目，包括“下肢水腫”“多飲/多尿”“肢體麻木或刺痛”“記憶力下降”。②增加了1 個(gè)條目，即“肌力下降”。最終確定的NSCLC 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療病人癥狀評(píng)估量表，包括6 個(gè)維度、25 個(gè)癥狀條目。應(yīng)用優(yōu)序圖法確定各維度及癥狀條目的權(quán)重，見(jiàn)表2。

表2 NSCLC 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療病人癥狀評(píng)估量表函詢結(jié)果

4 討論

4.1 構(gòu)建的NSCLC 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療病人癥狀評(píng)估量表具有較好的科學(xué)性與可靠性 德?tīng)柗品ㄒ蚱渚哂袑I(yè)性、匿名性、反饋性及統(tǒng)計(jì)推斷性的特點(diǎn)，目前已經(jīng)成為各領(lǐng)域公認(rèn)的、成熟的條目篩選方法[18]。該方法結(jié)合了定性與定量的分析方法，研究結(jié)果具有一定的可靠性，廣泛應(yīng)用于指標(biāo)構(gòu)建的相關(guān)研究中[19]。本研究在量表構(gòu)建階段，以前期文獻(xiàn)檢索本研究相關(guān)內(nèi)容和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ)，結(jié)合2 輪專家函詢結(jié)果，課題組反復(fù)討論修訂量表?xiàng)l目，最終確定了包括6 個(gè)維度、25 個(gè)癥狀條目的NSCLC 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療病人癥狀評(píng)估量表。此外，本研究還運(yùn)用優(yōu)序圖法確定各維度及條目的權(quán)重，將專家的主觀判斷進(jìn)行量化分析，研究方法及結(jié)果具有較好的科學(xué)性。函詢專家的“質(zhì)量”能直接影響研究結(jié)果的質(zhì)量[20]。本研究遴選的22 名專家來(lái)自7 個(gè)省市12 所三級(jí)甲等醫(yī)院，地域涉及范圍較廣，函詢專家的臨床工作年限均在10 年及以上，包含了臨床醫(yī)學(xué)、臨床護(hù)理和臨床藥學(xué)3 個(gè)方面，專家對(duì)本研究領(lǐng)域有較深的理論知識(shí)和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，其中碩士及以上學(xué)歷的專家達(dá)到50%，專家意見(jiàn)具有較好的權(quán)威性和代表性。2 輪函詢問(wèn)卷的有效回收率均為100%，其中第1 輪回收問(wèn)卷中有68.18%、第2 輪回收問(wèn)卷中有18.18%的專家提出修改意見(jiàn)，說(shuō)明專家對(duì)本研究具有較高的參與度和積極性。2 輪函詢專家的Cr 為0.90，說(shuō)明專家的權(quán)威程度較高。第2輪專家函詢中條目重要性賦值的變異系數(shù)為0.07～0.25，2 輪函詢專家意見(jiàn)的肯德?tīng)柡椭C系數(shù)分別是0.301 和0.373，說(shuō)明函詢專家意見(jiàn)協(xié)調(diào)程度和一致性較高，函詢結(jié)果具有較好的可靠性。

4.2 量表的內(nèi)容與權(quán)重分析

4.2.1 呼吸-循環(huán)系統(tǒng) 免疫治療心臟系統(tǒng)的不良反應(yīng)發(fā)生率（0.4%）較低[21]，但有研究發(fā)現(xiàn)一旦發(fā)生嚴(yán)重心臟irAEs，病死率高達(dá)46%[22]，以心肌炎最常見(jiàn)，其常見(jiàn)癥狀為呼吸困難、心悸、胸痛等[23-24]。本研究呼吸-循環(huán)系統(tǒng)的權(quán)重（0.311 4）最大，專家認(rèn)為該系統(tǒng)的癥狀為NSCLC 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療病人最重要、最緊急且需馬上進(jìn)行處理的癥狀[22,25]，因此權(quán)重也最高。其中呼吸困難權(quán)重為0.070 6，在全部癥狀條目中權(quán)重最大，與其他癌癥相比，NSCLC 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療肺癌病人更易發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎甚至3 級(jí)及以上免疫相關(guān)性肺炎，免疫相關(guān)性肺炎發(fā)生率為 1.3%～3.6%，3 級(jí)以上免疫相關(guān)性肺炎發(fā)生率為0.4%～1.1%[26]，最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為呼吸困難和干咳等[27]。該維度中的心絞痛/胸痛、胸悶/氣促、心悸癥狀權(quán)重（0.066 5，0.064 2，0.055 3）位于全部癥狀條目權(quán)重賦值的第2 位～第4 位。免疫相關(guān)性肺炎和免疫相關(guān)性心肌炎的總體發(fā)生率雖然不高，但有研究發(fā)現(xiàn)免疫相關(guān)性肺炎、免疫相關(guān)性心肌炎分別占程序性死亡蛋白-1和程序性死亡分子配體-1（PD-1/PD-L1）免疫檢查點(diǎn)抑制物相關(guān)死亡的35%、8%[28]，提示護(hù)理人員在臨床中需警惕發(fā)生率不高但致死率高的不良反應(yīng)。

4.2.2 消化系統(tǒng) 消化道irAEs 主要表現(xiàn)為腹瀉和結(jié)腸炎，腹瀉、惡心、嘔吐發(fā)生率分別5.0%～14.3%、5.0%～9.7%、2.0%～2.6%[29-30]。肝臟irAEs 的發(fā)生率為2.0%～7.6%[31]，肝毒性的發(fā)生較隱匿，可不伴隨明顯的臨床表現(xiàn)，因此，用藥后需定期監(jiān)測(cè)肝功能。消化系統(tǒng)權(quán)重為0.195 6，該系統(tǒng)中便血/黑便權(quán)重為0.049 6，腹脹/腹痛權(quán)重為0.045 7，腹瀉權(quán)重為0.045 2，黃疸權(quán)重為0.045 1，惡心/嘔吐的權(quán)重為0.036 7，權(quán)重排在全部癥狀的第5 位～第8 位及第12 位。值得注意的是，消化道irAEs 最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是腹瀉，但依據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)[32]，根據(jù)癥狀從輕微到嚴(yán)重分為1～5 級(jí)，便血及嚴(yán)重嘔吐兩個(gè)癥狀均有可能導(dǎo)致5 級(jí)不良反應(yīng)，即發(fā)生與不良反應(yīng)相關(guān)的死亡，因此臨床上應(yīng)注意以便血、腹瀉、腹痛或發(fā)熱為癥狀的免疫相關(guān)性腸炎不良反應(yīng)[33]，及早識(shí)別及診斷，一旦發(fā)生不良反應(yīng)要根據(jù)相應(yīng)的分級(jí)進(jìn)行處理。

4.2.3 內(nèi)分泌系統(tǒng) 內(nèi)分泌系統(tǒng)權(quán)重（0.153 4）在維度指標(biāo)中排第3 位，內(nèi)分泌毒性發(fā)生率（12.9%）較高，以甲狀腺功能異常、垂體炎常見(jiàn)[34]，其中多見(jiàn)甲狀腺功能減退。本研究只納入了黏液性水腫，權(quán)重為0.025 2，為免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療誘發(fā)嚴(yán)重甲狀腺功能減退的臨床表現(xiàn)，發(fā)生率較低，因黏液性水腫可提示黏液水腫危象的出現(xiàn)，其可表現(xiàn)為面部彌漫性水腫，眼眶及舌頭腫脹[35]，一旦出現(xiàn)應(yīng)及時(shí)檢測(cè)病人的甲狀腺功能。內(nèi)分泌毒性首發(fā)癥狀多為體重下降、心動(dòng)過(guò)速或多汗（由于其癥狀特異性不強(qiáng)，因此該量表未納入此癥狀），大多數(shù)病人臨床表現(xiàn)輕微。

4.2.4 神經(jīng)-運(yùn)動(dòng)系統(tǒng) 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療神經(jīng)系統(tǒng)irAEs 發(fā)生率約為7.18%[36]，以垂體炎及炎性肌病常見(jiàn)，常見(jiàn)癥狀為頭痛、疲勞、上瞼下垂和肌肉疼痛。骨骼肌毒性最常見(jiàn)的癥狀是關(guān)節(jié)腫痛（4%～5%）和肌肉疼痛（2%～3%）[29,37]。神經(jīng)-運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)權(quán)重（0.129 9）在維度指標(biāo)中排第4 位，該系統(tǒng)癥狀分別為有上瞼下垂、肌力下降、關(guān)節(jié)腫痛及肌肉疼痛，權(quán)重排在第13 位、第18 位和第19 位。神經(jīng)系統(tǒng)irAEs 可導(dǎo)致嚴(yán)重的后遺癥或死亡，病人若出現(xiàn)上瞼下垂、肌肉疼痛等癥狀，需完善血清肌酸激酶檢查，同時(shí)要警惕是否出現(xiàn)呼吸肌受累，密切監(jiān)測(cè)血氧飽和度。

4.2.5 皮膚系統(tǒng) 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療皮膚系統(tǒng)irAEs 發(fā)生率（37.4%）較高，主要臨床表現(xiàn)為皮疹（7%）、瘙癢（7%）等[29]。皮膚系統(tǒng)權(quán)重為0.129 9，4 個(gè)癥狀權(quán)重排在第15 位～第17 位及第22 位，相較于呼吸-循環(huán)系統(tǒng)及消化系統(tǒng)，該系統(tǒng)的癥狀輕微，可治可控，其癥狀識(shí)別率高（特異性高），可根據(jù)病人情況給予口服抗組胺藥物或局部糖皮質(zhì)激素治療。

4.2.6 一般情況癥狀 一般情況癥狀條目的發(fā)生可歸因于不同的系統(tǒng)，發(fā)生時(shí)缺乏系統(tǒng)特異性。一般情況癥狀權(quán)重為0.079 8，該系統(tǒng)中癥狀權(quán)重最大的是發(fā)熱（0.042 6），發(fā)熱為免疫相關(guān)性肺炎、腸炎及神經(jīng)系統(tǒng)疾病等致死性高的不良反應(yīng)的相關(guān)癥狀[38-40]，因此，出現(xiàn)該癥狀時(shí)需注意甄別，根據(jù)具體涉及的系統(tǒng)給予相應(yīng)的干預(yù)措施。頭痛的權(quán)重為0.036 9，在所有癥狀中排在第11 位，該癥狀的出現(xiàn)可提示免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病或免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病[40-41]，在臨床護(hù)理中需鑒別診斷及進(jìn)行相應(yīng)的輔助檢查來(lái)明確診斷。

4.3 NSCLC 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療病人癥狀評(píng)估量表具有較高的臨床價(jià)值 有效的癥狀評(píng)估是高效癥狀管理的前提和關(guān)鍵。免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療所導(dǎo)致的免疫系統(tǒng)功能紊亂，進(jìn)而引發(fā)的irAEs 需要得到重視。目前，針對(duì)NSCLC 病人的癥狀評(píng)估多采用MSAS、ESAS、MDASI 等普適性評(píng)估量表[8-10]，這些量表中與化療相關(guān)的不良反應(yīng)如排尿困難、冒汗及脫發(fā)等癥狀在免疫治療中發(fā)生率較低，而免疫治療所導(dǎo)致的irAEs 可累及全身各個(gè)系統(tǒng)[42]，如呼吸-循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚系統(tǒng)等，使用現(xiàn)有的普適性量表進(jìn)行癥狀評(píng)估不能完全涵蓋NSCLC 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療病人出現(xiàn)的癥狀。本研究綜合NSCLC 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療各個(gè)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，參考美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)[32]對(duì)癥狀進(jìn)行梳理，關(guān)注病人發(fā)生率高、亟需處理的和對(duì)病人影響大的癥狀條目。3 個(gè)普適性量表除重復(fù)癥狀外共有45 個(gè)條目[8-10]，而本研究構(gòu)建的癥狀評(píng)估量表25 個(gè)癥狀條目中有13 個(gè)與之不同，這些不同的癥狀條目反映了免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療可能發(fā)生癥狀的主要特征，同時(shí)涵蓋了該治療方法的常見(jiàn)癥狀。目前，PD-1/PD-L1 抑制劑聯(lián)合化療成為驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期病人一線的標(biāo)準(zhǔn)方案，量表中也涵蓋了化療常見(jiàn)癥狀條目。因此，病人若進(jìn)行化療聯(lián)合免疫治療，可采用本研究構(gòu)建的量表進(jìn)行評(píng)估，并根據(jù)癥狀的發(fā)生率和權(quán)重進(jìn)行針對(duì)性護(hù)理。irAEs 的發(fā)生可貫穿于免疫治療的全過(guò)程，及早評(píng)估發(fā)現(xiàn)、及早治療是關(guān)鍵，本研究構(gòu)建的癥狀評(píng)估量表有利于對(duì)NSCLC 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療病人進(jìn)行全面的癥狀評(píng)估及高效的癥狀管理，具有臨床實(shí)用性。

5 小結(jié)

本研究在全面查閱國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)基礎(chǔ)上，結(jié)合我國(guó)的文化背景，運(yùn)用德?tīng)柗品ň幹屏税? 個(gè)維度、25 個(gè)癥狀條目的NSCLC 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療病人癥狀評(píng)估量表。該量表具有較高的權(quán)威性和科學(xué)性，可為NSCLC 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療提供癥狀評(píng)估工具。下一步研究會(huì)將該量表應(yīng)用于臨床實(shí)踐，繼續(xù)收集數(shù)據(jù)信息，進(jìn)一步評(píng)價(jià)量表并進(jìn)行信效度檢驗(yàn)，對(duì)癥狀條目進(jìn)行深入地修改和完善，使癥狀評(píng)估量表的條目更為客觀、全面。