射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭的藥物治療進(jìn)展*

崔小嬌，謝波，易小清，陳祝君，雷洋，黃雪飛，邊原

(1.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院/電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部·個(gè)體化藥物治療四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610072；2.成都市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院·成都市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，成都 610000)

據(jù)《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2020概要》報(bào)告，我國(guó)目前心力衰竭(heart failure，HF)的患病人數(shù)為890萬(wàn)例[1]。根據(jù)左室射血分?jǐn)?shù)(ejection fraction，EF)的不同，目前將慢性HF分為3類：①射血分?jǐn)?shù)降低型HF(HFrEF)：EF≤40%；②輕度射血分?jǐn)?shù)降低的HF(HFmrEF)：EF 40%～49%；③射血分?jǐn)?shù)保留型HF(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)：EF≥50%[2]。現(xiàn)已明確，以“血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥(ACEI)/血管緊張素受體抑制藥(ARB)/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI)、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2)抑制劑”為基礎(chǔ)的“新四聯(lián)”療法能夠改善HFrEF患者預(yù)后[2-4]；然而，50%患者HFpEF因病理生理機(jī)制復(fù)雜[5]，包括應(yīng)激、炎癥、血管內(nèi)皮功能障礙、心肌細(xì)胞向心性肥大、心肌纖維化、左心室僵硬度增加等多因素[6-7]，治療策略有限[2]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，20%的HFpEF患者在出院后30 d內(nèi)再入院，>50%的HFpEF患者在出院后1年內(nèi)再入院，HFpEF患者的生活質(zhì)量與HFrEF一樣差或更差[8-10]。筆者對(duì)HFpEF的藥物治療研究進(jìn)展綜述如下。

1 SGLT-2抑制劑

SGLT-2抑制劑最初作為降糖藥物開發(fā)，但鑒于DAPA-HF、EMPEROR-Reduced研究先后證實(shí)達(dá)格列凈、恩格列凈可以降低合并或不合并糖尿病HFrEF患者的心血管死亡、HF住院率[11-12]，指南已將達(dá)格列凈、恩格列凈作為治療HFrEF的1類推薦[2]。令人興奮的是，近期針對(duì)HFpEF治療的部分研究顯示，SGLT-2抑制劑有望用于HFpEF領(lǐng)域，為HFpEF患者帶來(lái)獲益[13-20]。

1.1恩格列凈 EMPEROR-Preserved研究[13]是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行、安慰藥對(duì)照、事件驅(qū)動(dòng)的試驗(yàn)，旨在評(píng)價(jià)恩格列凈對(duì)HFpEF患者的療效。共納入心功能Ⅱ-Ⅳ級(jí)、EF>40%的慢性HF伴或不伴有2型糖尿病患者5 988例，隨機(jī)分為恩格列凈組(n=2 997，HF常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合恩格列凈10 mg，qd)和對(duì)照組(n=2 991，HF常規(guī)治療聯(lián)合安慰藥)，主要終點(diǎn)為心血管死亡或因HF入院的復(fù)合終點(diǎn)。中位隨訪時(shí)間26.2個(gè)月，恩格列凈和對(duì)照組主要事件發(fā)生率分別為13.8%(415/2 997)和17.1%(511/2 991)，提示恩格列凈可降低主要復(fù)合終點(diǎn)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)21%[HR= 0.79；95%CI(0.69，0.90)，P<0.001]；恩格列凈組HF再入院例數(shù)(n=407)低于對(duì)照組(n=541)，降低因HF再入院率27%[HR=0.73；95%CI(0.61，0.88)，P<0.001]。研究顯示，不管患者基礎(chǔ)是否合并2型糖尿病，恩格列凈組均可獲益。不良反應(yīng)方面，恩格列凈組非復(fù)雜的生殖器或尿路感染、低血壓發(fā)生率較對(duì)照組有所增加。該研究為首個(gè)以心血管事件為終點(diǎn)的SGLT-2抑制劑用于HFpEF的研究，結(jié)果表明，對(duì)于HFpEF患者，無(wú)論是否合并糖尿病，恩格列凈可降低心血管死亡或因HF再入院的復(fù)合風(fēng)險(xiǎn)。

1.2達(dá)格列凈 NCT03030235為一項(xiàng)多中心、隨機(jī)試驗(yàn)。將HFpEF患者324例按照1：1隨機(jī)分為達(dá)格列凈或安慰藥組，隨訪12周，主要終點(diǎn)為堪薩斯城心肌病問卷臨床總結(jié)評(píng)分(KCCQ-CS)改善；次要終點(diǎn)包括6 min步行試驗(yàn)(6MWT)、堪薩斯城心肌病問卷總分(KCCQ-OS)、KCCQ-CS和KCCQ-OS有臨床意義的變化，以及體質(zhì)量、鈉尿肽、糖化血紅蛋白和收縮壓的變化情況。結(jié)果顯示，達(dá)格列凈可改善KCCQ總癥狀評(píng)分(KCCQ-CS9)[效應(yīng)大小5.8分；95%CI(2.3，9.2)，P=0.001]，達(dá)到預(yù)定的主要終點(diǎn)，主要是由于改善KCCQ-TS[5.8分；95%CI(2.0，9.6)，P=0.003]和身體限制評(píng)分[5.3分；95%CI(0.7，10.0)，P=0.026]；同時(shí)，還改善6MWT、KCCQ-OS，使KCCQ-OS改善5分。且與安慰藥比較，達(dá)格列凈組并不增加不良事件發(fā)生率。該研究表明，聯(lián)合達(dá)格列凈治療12周可顯著改善HFpEF患者癥狀、身體限制和運(yùn)動(dòng)功能，并且對(duì)慢性HFpEF的耐受性良好。該研究提示達(dá)格列凈用于治療HFpEF的可能[14]，但該研究隨訪時(shí)間較短，并沒有直接以心血管事件為主要終點(diǎn)。

DELIVER研究(NCT03619213)是一項(xiàng)正在進(jìn)行國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲、平行組、事件驅(qū)動(dòng)的試驗(yàn)，旨在評(píng)估達(dá)格列凈用于HFpEF以及HFmrEF的有效性和安全性[15]。該研究于2021年1月21日完成招募，來(lái)自20個(gè)國(guó)家353個(gè)注冊(cè)點(diǎn)的6263例患者，主要終點(diǎn)是第一次心血管死亡或HF事件惡化(因HF住院或急性HF就診)的時(shí)間。目前該研究處于隨訪過程中，期待該研究最終結(jié)果的公布。該研究結(jié)果或?qū)檫_(dá)格列凈治療HFpEF提供更多循證證據(jù)。

1.3卡格列凈 CANONICAL研究是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)平行組對(duì)照研究，旨在比較卡格列凈與標(biāo)準(zhǔn)糖尿病治療對(duì)老年2型糖尿病合并HFpEF患者心功能的影響[16]。共納入2型糖尿病合并HFpEF患者82例，隨機(jī)分為卡格列凈組(100 mg·d-1)或標(biāo)準(zhǔn)治療組，治療24周。主要終點(diǎn)是體質(zhì)量和B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)濃度的變化。24周時(shí)，卡格列凈組患者體質(zhì)量明顯低于標(biāo)準(zhǔn)治療組?？ǜ窳袃艚M患者第4周BNP降低程度明顯高于標(biāo)準(zhǔn)治療組，但在24周時(shí)，兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究結(jié)果顯示，卡格列凈可降低HFpEF合并 2型糖尿病患者的體質(zhì)量，但與標(biāo)準(zhǔn)治療組比較，治療24周后血漿BNP濃度無(wú)顯著降低，卡格列凈是否對(duì)2型糖尿病合并HFpEF帶來(lái)獲益，需要進(jìn)一步大樣本隨機(jī)研究。

CHIEF-HF研究[17]是一項(xiàng)完全去中心化、使用移動(dòng)設(shè)備的“虛擬”臨床試驗(yàn)，旨在觀察卡格列凈能否改善心力衰竭患者的癥狀。入選標(biāo)準(zhǔn)為有心力衰竭病史、能自己使用手機(jī)、愿意佩戴Fitbit以及KCCQ-OS≤80。排除標(biāo)準(zhǔn)為3個(gè)月內(nèi)使用SGLT-2抑制劑、1型糖尿病、腎小球?yàn)V過率(eGFR)≤30 mL·min-1·(1.73 m2)-1。最終448例HF患者入選，其中HEpEF占比59%，平均年齡64歲。隨機(jī)分為卡格列凈組222例和安慰藥組226例，卡格列凈組給予卡格列凈100 mg，隨訪12周。在入組時(shí)及第2，4，6和12周，采用KCCQ問卷調(diào)查患者健康狀況，主要觀察終點(diǎn)是12周時(shí)KCCQ-TS的變化。結(jié)果顯示，與安慰藥比較，12周時(shí)，卡格列凈組KCCQ-TS改善4.3分(P= 0.016)。研究表明，無(wú)論是否合并糖尿病及EF水平，卡格列凈均可改善HF患者生活質(zhì)量。

2 ARNI

沙庫(kù)巴曲纈沙坦是由腦啡肽酶抑制劑沙庫(kù)巴曲和血管緊張素受體阻滯劑纈沙坦按摩爾比1：1組成的新型單一共晶體，為全球首個(gè)ARNI，已成為HFrEF治療的基礎(chǔ)藥物之一[2]。PARAGON-HF[21]、PARABLE研究[22]分別進(jìn)一步探究ARNI在HFpEF、無(wú)癥狀的臨床前HFpEF中的療效。

PARAGON-HF研究[21]共入組EF≥45%的心功能Ⅱ-Ⅳ級(jí)HF患者4822例，隨機(jī)分為ARNI組2419例和纈沙坦組2403例，中位隨訪時(shí)間為35周，主要終點(diǎn)為因HF住院和心血管死亡，次要終點(diǎn)包括NYHA心功能分級(jí)改變、腎功能惡化、KCCQ-CS。結(jié)果顯示，與纈沙坦比較，ARNI有降低心血管事件的趨勢(shì)(降低主要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)13%、心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)5%、HF住院風(fēng)險(xiǎn)15%)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。預(yù)設(shè)的亞組分析顯示，針對(duì)EF≤57%的患者，ARNI較纈沙坦減少主要終點(diǎn)22%[RR=0.78；95%CI(0.64，0.95)]；針對(duì)女性患者，主要終點(diǎn)減少27%[RR=0.73；95%CI(0.59，0.90)]。研究次要終點(diǎn)顯示：用藥8個(gè)月后，與纈沙坦比較，ARNI更能改善KCCQ-CS[組間差異1分；95%CI(0.0，2.1)]、NYHA心功能分級(jí)[OR=1.45；95%CI(1.13，1.86)]，降低腎功能惡化風(fēng)險(xiǎn)[HR=0.50；95%CI(0.33，0.77)]。基于該研究結(jié)果，美國(guó)食品藥品管理局(FDA)已批準(zhǔn)ARNI用于HFpEF的治療，國(guó)內(nèi)HFpEF治療專家共識(shí)也對(duì)ARNI進(jìn)行推薦[23]；但由于研究主要終點(diǎn)為中性，ESC心力衰竭指南尚未推薦ARNI用于HFpEF的治療[2]。就作者單位目前臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)及國(guó)內(nèi)小樣本研究結(jié)果，ARNI能夠?yàn)镠FpEF患者帶來(lái)獲益[24-26]，期待更多國(guó)內(nèi)相關(guān)循證證據(jù)。

與PARAGON-HF研究不同，PARABLE研究[22]納入無(wú)癥狀的臨床前HFpEF患者250例?；颊吣挲g>40歲，平均71.8 歲，男性占61.6% ，患有高血壓和(或)糖尿病、BNP水平異常(BNP水平為20～280 pg·mL-1或N端B型利鈉肽(NT-proBNP)水平 100～1000 pg·mL-1)，左心房容積指數(shù)異常[>28 mL·(m2)-1]；按照1：1的比例隨機(jī)分為ARNI組122例和纈沙坦組128例。ARNI組開始劑量50 mg，bid，增至200 mg，bid；纈沙坦組開始劑量40 mg，bid，增至160 mg，bid。中位隨訪時(shí)間為16.9個(gè)月。磁共振成像結(jié)果顯示ARNI組最大左心房容積指數(shù)的變化大于纈沙坦組，分別為6.9 和0.7 mL·(m2)-1(P<0.000 1)，ARNI組左室舒張末期容量指數(shù)變化大于纈沙坦組，分別為7.1和1.4(P<0.01)；ARNI組降壓幅度優(yōu)于纈沙坦(24 h脈壓變化-4.2 和-1.2 mmHg，P<0.001)、NT-proBNP改善情況優(yōu)于纈沙坦(17.6%和9.4%，P<0.001)。該研究提示，在臨床前HFpEF中，ARNI較纈沙坦更能改善心臟結(jié)構(gòu)和功能指標(biāo)。然而，由于該研究為單中心、小樣本研究，仍需要多中心、大樣本研究證實(shí)ARNI在無(wú)癥狀臨床前HFpEF中的療效。

3 抗纖維化藥物

心肌纖維化是HFpEF的重要機(jī)制之一[6]，且研究表明，心肌纖維化機(jī)制和肺纖維化機(jī)制部分重疊，這為肺纖維化藥物用于心血管領(lǐng)域提供理論依據(jù)[27]。吡非尼酮是一種不影響血流動(dòng)力學(xué)的口服抗纖維化藥物，目前FDA已批準(zhǔn)用于治療特發(fā)性肺纖維化。臨床前研究表明，吡非尼酮具有抗心肌纖維化作用[28]。近期開展的一項(xiàng)雙盲Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT02932566)旨在評(píng)價(jià)吡非尼酮對(duì)HFpEF治療有效性和安全性[29]。共招募心力衰竭、EF≥45%、BNP水平升高的患者47例，符合條件的患者接受心血管磁共振成像檢查，有心肌纖維化跡象的患者(心肌細(xì)胞外體積≥27%)被隨機(jī)分為吡非尼酮組或安慰藥組，為期52周。主要轉(zhuǎn)歸是心肌細(xì)胞外體積從基線到52周的變化。與安慰藥比較，吡非尼酮減少心肌細(xì)胞外體積[組間差異-1.21%；95%CI(-2.12，-0.31)，P=0.009]，符合預(yù)定的主要結(jié)果。吡非尼酮組12例(26%)和安慰藥組14例(30%)經(jīng)歷一次或多次嚴(yán)重不良事件。吡非尼酮組最常見的不良反應(yīng)是惡心、失眠和皮疹。上述結(jié)果顯示，在HFpEF和心肌纖維化患者中，吡非尼酮治療52周可減少心肌纖維化。該研究提示抗纖維化藥物用于HFpEF的可能，為HFpEF治療提供新的方向。但該研究樣本量小，且沒有對(duì)心血管事件進(jìn)行研究，吡非尼酮對(duì)HFpEF患者的效果還需要在未來(lái)的試驗(yàn)中證實(shí)。

4 抗炎藥物

炎癥因素在HFpEF發(fā)生發(fā)展中起重要作用[6]，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明促炎因子白細(xì)胞介素-1 (IL-1)可誘導(dǎo)心臟收縮和舒張功能的改變[30]。D-HART Pilot[31]研究發(fā)現(xiàn)，IL-1阻滯劑阿那白質(zhì)素治療HFpEF合并C反應(yīng)蛋白(CRP)升高14 d，可顯著降低患者全身炎癥反應(yīng)，提高其有氧運(yùn)動(dòng)能力。然而，DHART2研究結(jié)果與上述研究部分矛盾[32]。該研究共納入CRP>2 mg·L-1的HFpEF患者31例，隨機(jī)分為阿那白質(zhì)素組(每日皮下注射100 mg，n=21)或安慰藥組(n=10)，持續(xù)12周，監(jiān)測(cè)4，12和24周時(shí)耗氧量峰值(Vo2)、通氣效率(VE/Vco2斜率)、高敏CRP和NT-proBNP水平。結(jié)果顯示，治療12周后不能改善患者的Vo2和VE/Vco2斜率，但可以降低高敏感性CRP和NT-proBNP水平[32]。因此，阿那白質(zhì)素對(duì)HFpEF是否具有臨床價(jià)值，尚需進(jìn)一步研究。

5 可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(soluble guanylate cyclase，sGC)激動(dòng)劑

sGC是一氧化氮(nitric oxide，NO)信號(hào)通路中的一種重要酶。當(dāng)NO與sGC結(jié)合時(shí)，該酶催化細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)的合成，cGMP是第二信使，在調(diào)節(jié)血管張力、心臟收縮力和心臟重塑中發(fā)揮作用。sGC產(chǎn)生cGMP不足可能通過心臟、血管和外周等機(jī)制促進(jìn)HFpEF的病理生理過程[33-34]。既往認(rèn)為，與其他靶向cGMP通路的藥物不同，sGC的直接激動(dòng)劑具有不依賴NO的能力來(lái)提高sGC的活性，并認(rèn)為這可能是一種具有前景的治療HFpEF的藥物[31]。然而，近期臨床研究結(jié)果卻令人失望[35-36]，VITALITY-HFpEF研究[32]發(fā)現(xiàn)，在伴有近期失代償?shù)腍FpEF患者中，與安慰藥比較，無(wú)論是以15 mg·d-1，還是以10 mg·d-1劑量的Vericiguat治療24周，并沒有改善KCCQ活動(dòng)受限評(píng)分。同樣，在CAPACITY -HFpEF研究[33]中，與安慰藥比較，經(jīng)sGC激動(dòng)劑Praliciguat治療12周，HFpEF患者從基線到第12周并沒有顯著改善Vo2，該研究結(jié)果不支持在HFpEF患者中使用Praliciguat。

6 其他

缺鐵在HFpEF中非常普遍，且與較差的運(yùn)動(dòng)能力相關(guān)[37]。FAIR-HFpEF研究(NCT03074591)為正在進(jìn)行的旨在評(píng)估靜脈補(bǔ)鐵是否可以安全有效地提高HFpEF合并缺鐵、伴或不伴有貧血的患者運(yùn)動(dòng)能力、改善癥狀的研究[38]，最終結(jié)果有待公布。ZHANG等[39]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可通過激活去乙?；?、降低Smad3乙?；娃D(zhuǎn)錄活性，對(duì)HFpEF小鼠模型的不良心臟重構(gòu)具有保護(hù)作用；ESPOSITO等[40]發(fā)現(xiàn)降糖藥西格列汀對(duì)保留射血分?jǐn)?shù)的心力衰竭大鼠模型具有減少炎癥、纖維化和保留舒張功能的作用。