唑來膦酸誘發(fā)甲狀腺功能亢進(jìn)危象1例*

彭少林，楊水冰，陸小玉，張美彪

(1.湖南省懷化市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，懷化 418000；2.國家代謝性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心懷化分中心，懷化 418000；3.國家標(biāo)準(zhǔn)化代謝性疾病管理中心懷化分中心，懷化 418000；4.海南省第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，五指山 572299)

1 病例介紹

患者，女，49歲。因腰背痛1年余，加重1周，于2021年1月28日入院。1年前無明顯誘因出現(xiàn)腰背疼痛，鈍痛為主，久坐及久站時(shí)加重，伴有抽筋、乏力癥狀，未重視及特殊處理。3 d前上述癥狀加重，以夜間為主。入院診斷骨質(zhì)疏松癥。既往于16年前體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)甲狀腺瘤行手術(shù)治療(自訴為良性，具體不詳)，術(shù)后規(guī)律復(fù)查甲狀腺功能未見異常。否認(rèn)食物藥物過敏史，否認(rèn)其他腫瘤性疾病病史。否認(rèn)吸煙史、飲酒史。47歲絕經(jīng)，絕經(jīng)后未補(bǔ)鈣，日常外出活動(dòng)較少。家族史無特殊。體檢：體溫36.1 ℃，脈搏100次·min-1，呼吸20 次·min-1，血壓134/97 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清醒，無突眼，眼瞼無腫脹、充血，眼球活動(dòng)可。頸部前區(qū)下部可見倒T型手術(shù)瘢痕，咽不充血，扁桃體不腫大。甲狀腺無腫大，質(zhì)軟，吞咽時(shí)上下活動(dòng)，無壓痛，甲狀腺未聞及血管雜音。心、肺、腹部無明顯陽性體征。脊柱椎旁肌肉有壓痛，直腿抬高試驗(yàn)未見異常。

入院后體檢：雙能X線骨密度檢查L1-L4腰椎骨密度0.744 g·(cm2)-1，T值-2.8；左側(cè)股骨頸骨密度0.560 g·(cm2)-1，T值-2.7。甲狀腺功能提示游離三碘甲狀腺原氨酸4.12 pg·mL-1、游離甲狀腺素1.54 ng·dL-1，正常，促甲狀腺激素0.18 mU·L-1，偏低，其他指標(biāo)基本正常。甲狀腺超聲：甲狀腺實(shí)質(zhì)彌漫性病變。

初步診斷考慮骨質(zhì)疏松、亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥(簡稱：甲亢)，監(jiān)測心率波動(dòng)在70～85次·min-1，血壓(110～130)/(80～88) mmHg。無明顯雙膦酸鹽藥物禁忌證，于2021年1月3 0日14：30予以唑來膦酸注射液(商品名：依固，正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批號(hào)：201205116)5 mg，靜脈滴注，輸注前予以0.9%氯化鈉注射液500 mL水化、口服美洛昔康片7.5 mg，輸注時(shí)間30 min，同時(shí)聯(lián)合碳酸鈣顆粒 0.25 g，tid；維生素D滴劑800 U，qd。2021年1月31日7：00出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38.7 ℃，伴肌肉酸痛、乏力，考慮唑來膦酸不良反應(yīng)，予以物理降溫、補(bǔ)液處理。13：00出現(xiàn)乏力加重，伴肢端麻木、胸悶、惡心，嘔吐胃內(nèi)容物1次，體溫39.4 ℃，脈搏130 次·min-1，呼吸28次·min-1，血壓122/77 mmHg，隨機(jī)指尖血糖13 mmol·L-1。此時(shí)已經(jīng)停用并未再使用唑來膦酸藥物。靜脈血血生化：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)78 U·L-1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)68 U·L-1，總蛋白58.5 g·L-1，白蛋白39 g·L-1，尿素3.27 mmol·L-1，肌酐46 μmol·L-1，尿酸270 μmol·L-1，鉀3.95 mmol·L-1，鈉137.7 mmol·L-1，氯100.6 mmol·L-1，鈣1.95 mmol·L-1，C反應(yīng)蛋白35.3 mg·L-1。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.7×109·L-1，粒細(xì)胞群百分率85.9%，淋巴細(xì)胞群百分率21.5%。予以0.9%氯化鈉注射液500 mL+10%葡萄糖酸鈣注射液20 mL靜脈滴注、護(hù)胃、物理降溫處理。14：00體溫進(jìn)一步升高至40.9 ℃，出現(xiàn)焦慮不安、大汗，仍有惡心、嘔吐，心率170次·min-1，血壓105/69 mmHg，心電圖：竇性心動(dòng)過速，不完全性右束支傳導(dǎo)阻滯。考慮患者出現(xiàn)甲亢危象。立即臥床休息、吸氧、物理降溫，丙硫氧嘧啶片 500 mg；鹽酸普萘洛爾片40 mg；注射用氫化可的松琥珀酸鈉300 mg，靜脈滴注；注射用泮托拉唑鈉40 mg靜脈滴注；補(bǔ)液維持電解質(zhì)平衡等處理。15：20使用復(fù)方碘溶液20滴。16：00患者體溫降至37.2 ℃，無明顯惡心、嘔吐及出汗，乏力較前改善，心率108次·min-1，血壓126/78 mmHg。19：00患者體溫37.3 ℃，仍有乏力、肌肉酸痛，心率109次·min-1，血壓124/70 mmHg。23：00患者體溫36.8 ℃，心率90次·min-1，血壓126/70 mmHg，無嘔吐、焦慮、大汗，乏力好轉(zhuǎn)。繼續(xù)補(bǔ)鈣、維生素D、護(hù)肝、維持水電解質(zhì)平衡等處理，但患者仍有肢端麻木感。2021年2月3日查血生化：ALT 48 U·L-1，AST 38 U·L-1，總蛋白57.3 g·L-1，白蛋白39.1 g·L-1，尿素5.27 mmol·L-1，肌酐55 μmol·L-1，尿酸250 μmol·L-1，C反應(yīng)蛋白8.9 mg·L-1，鉀3.53 mmol·L-1，鈉137.9 mmol·L-1，氯 100.9 mmol·L-1，鈣1.66 mmol·L-1，提示低鈣，予以10%葡萄糖注射液100 mL+10%葡萄糖酸鈣注射液20 mL靜脈滴注及口服碳酸鈣、維生素D。2月4日查電解質(zhì)：鉀3.87 mmol·L-1，鈉143.9 mmol·L-1，氯108.5 mmol·L-1，鈣2.35 mmol·L-1。

患者經(jīng)過上述治療后，病情穩(wěn)定，體溫較前逐漸下降，繼續(xù)予以丙硫氧嘧啶片250 mg ，q4h，po；鹽酸普萘洛爾片20 mg，q4h，po；注射用氫化可的松琥珀酸鈉100 mg，q 8 h，患者神志、怕熱等情況好轉(zhuǎn)，1 d后停用糖皮質(zhì)激素，2 d后調(diào)整丙硫氧嘧啶片100 mg ，q8h，po；鹽酸普萘洛爾片20 mg，q8h，po；連續(xù)1周無發(fā)熱。肢端麻木癥狀消失，無明顯怕熱、出汗、胸悶、心悸、乏力癥狀。病情好轉(zhuǎn)出院。出院后1個(gè)月復(fù)查患者血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)正常，甲狀腺功能仍然提示亞臨床甲亢，予以小劑量甲巰咪唑治療。

2 討論

本例患者既往有甲狀腺瘤手術(shù)史(具體不詳)，術(shù)后多次復(fù)查甲狀腺功能未見異常，此次入院后查甲狀腺功能為亞臨床甲亢，甲狀腺相關(guān)抗體指標(biāo)偏高，甲狀腺彩超異常，但患者無明顯高代謝臨床癥狀。根據(jù)《2016年美國甲狀腺協(xié)會(huì)對甲狀腺功能亢進(jìn)癥和甲狀腺毒癥其他原因的診斷和管理指南》，亞臨床甲亢根據(jù)促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)水平可分為兩級：1級(血清TSH水平0.1～0.39 mU·L-1)和2級(TSH<0.1 mU·L-1)，該患者為1級，可隨訪觀察，根據(jù)病情選擇藥物干預(yù)治療與否[1]。故該患者在入院時(shí)并未使用抗甲狀腺藥物治療?；颊呷朐寒?dāng)日存在明顯腰背疼痛，基礎(chǔ)心率偏高可能與當(dāng)時(shí)疼痛有關(guān)，入院后予以鎮(zhèn)痛等對癥處理后疼痛好轉(zhuǎn)，監(jiān)測的心率(發(fā)生病情變化之前)基本波動(dòng)在70～85次·min-1。治療早期患者開始出現(xiàn)發(fā)熱及心率增快癥狀，根據(jù)體溫變化與心率的關(guān)系，當(dāng)時(shí)考慮為急性期反應(yīng)，后出現(xiàn)高熱(體溫最高40.9 ℃)、大汗、譫妄(中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀)、惡心嘔吐(胃腸功能異常癥狀)、心動(dòng)過速(心血管系統(tǒng)異常，心率170次·min-1)等癥狀，根據(jù)Burch和Wartofsky提出甲亢危象評分標(biāo)準(zhǔn)[2]，該患者評分>45分，考慮甲亢危象，予以甲亢危象處理后病情明顯改善。患者入院后除補(bǔ)充口服藥物鈣劑及維生素D外，并未使用其他藥物，可排除其他藥物所致不良反應(yīng)?；颊呋A(chǔ)疾病為亞臨床甲亢，使用唑來膦酸之前患者并未出現(xiàn)明顯甲亢高代謝表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)也未見明顯亞臨床甲亢加重趨勢，單獨(dú)基礎(chǔ)疾病引發(fā)病情變化可能性不大。該患者出現(xiàn)甲亢危象與唑來膦酸使用存在時(shí)間關(guān)聯(lián)，諾氏不良反應(yīng)評估量表[3]評分為5分，提示兩者“很可能”有關(guān)，故判斷甲亢危象為使用唑來膦酸導(dǎo)致。同時(shí)注意到該患者發(fā)生甲亢危象經(jīng)過對癥處理后，其臨床癥狀的改善較彌漫性毒性甲狀腺腫所致甲亢危象癥狀改善快一些，考慮與其基礎(chǔ)甲狀腺激素水平不是很高、使用非甾體抗炎藥物進(jìn)行唑來膦酸急性反應(yīng)預(yù)處理、積極抗甲亢危象治療等有關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲狀腺疾病、甲亢是發(fā)生高骨轉(zhuǎn)換繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥重要原因，是發(fā)生脆弱性骨折易感因素[4]。絕經(jīng)后女性雌激素缺乏會(huì)導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子1α的積累，激活成骨細(xì)胞、發(fā)生骨質(zhì)流失[5-6]。該患者絕經(jīng)后未補(bǔ)充鈣劑及維生素D，存在發(fā)生骨質(zhì)疏松高風(fēng)險(xiǎn)，雙能X線提示骨密度降低；既往有甲狀腺瘤手術(shù)史，有亞臨床甲亢，甲狀腺過氧化物酶抗體和促甲狀腺受體抗體高，進(jìn)一步促進(jìn)骨質(zhì)疏松發(fā)生。

唑來膦酸為治療高轉(zhuǎn)換骨質(zhì)疏松的優(yōu)選藥物，其說明書上記載最常見癥狀包括發(fā)燒(18.1%)、肌痛(9.4%)、流感樣癥狀(7.8%)、關(guān)節(jié)痛(6.8%)、頭痛(6.5%)，絕大多數(shù)在用藥1～3 d發(fā)生。本例患者用藥后首先出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、肌肉酸痛，考慮為其急性期反應(yīng)，但后來出現(xiàn)癥狀加重伴高熱大汗、 消化道癥狀及神經(jīng)系統(tǒng)亢奮表現(xiàn)，難以單一采用急性期反應(yīng)解釋，臨床上考慮甲亢危象。同時(shí)值得注意的是，本例患者用藥物后血鈣水平明顯下降，考慮唑來膦酸快速對骨轉(zhuǎn)換起效，發(fā)生一過性低鈣血癥，提示臨床上需注意常規(guī)補(bǔ)鈣及維生素D治療。

唑來膦酸誘發(fā)甲亢危象機(jī)制可能為：①唑來膦酸與執(zhí)行固有免疫功能的T細(xì)胞γδT細(xì)胞受體具有同源性，用藥后γδT細(xì)胞淋巴細(xì)胞形成具有效應(yīng)記憶性T細(xì)胞，進(jìn)而產(chǎn)生白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子等炎性遞質(zhì)及細(xì)胞因子[7-8]；后者介導(dǎo)急性期反應(yīng)，刺激甲狀腺組織產(chǎn)生釋放過多甲狀腺激素而加重甲亢癥狀，誘發(fā)甲亢危象。②甲狀腺激素可調(diào)節(jié)Wnt信號(hào)通路活性激活成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞，唑來膦酸有可能通過Wnt信號(hào)通路途徑作用于甲狀腺組織而導(dǎo)致病情變化[9-10]。

唑來膦酸導(dǎo)致甲亢危象雖然已經(jīng)有報(bào)道，但出現(xiàn)嚴(yán)重急性期反應(yīng)仍然是值得關(guān)注的事件，雖然說明書中未提及甲亢患者使用注意事項(xiàng)，醫(yī)務(wù)人員在合并甲狀腺疾病的骨質(zhì)疏松患者中使用雙膦酸鹽類藥物抗骨質(zhì)疏松治療時(shí)需提高警惕，仔細(xì)詢問病史，評估甲狀腺功能及相關(guān)情況，盡量避免不良事件發(fā)生。