1例兒童難治性支原體肺炎合并腦炎的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

張瑤，胡占嵩，屠瑩，陳麗娟

(天津市胸科醫(yī)院藥劑科，天津 300222)

肺炎支原體(mycoplasma pneumoniae，MP)是學(xué)齡期兒童社區(qū)獲得性肺炎的常見病原體，大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的支原體感染更易有肺外表現(xiàn)，從而進(jìn)展為難治性支原體肺炎(refractory mycoplasma Pneumoniae pneumonia，RMPP)[1]。約25%患兒有其他系統(tǒng)累及，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)生率10%，最常見為腦炎[2]。對于8歲以下大環(huán)內(nèi)酯類藥效不佳的RMPP合并腦炎患兒，如何選擇抗感染治療的最佳方案，權(quán)衡藥物對中樞系統(tǒng)的影響，找到超說明書用藥風(fēng)險(xiǎn)利弊的平衡點(diǎn)，是處理該類問題的關(guān)鍵。臨床藥師參與1例RMPP合并腦炎患兒的治療過程，參與給藥方案的制定，監(jiān)測療效與不良反應(yīng)，為臨床提供有效的藥學(xué)服務(wù)。

1 病例概況

患兒，男，7歲，身高123 cm，體質(zhì)量25 kg。因“間斷發(fā)熱10 d”入院。患兒10 d前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高至38.5 ℃，伴干咳，無頭暈頭痛，無嘔吐，在家服用蒲地藍(lán)口服液治療后仍未見好轉(zhuǎn)，咳嗽較前加重，后至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就醫(yī)，行血常規(guī)檢查，白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)：12.37×109·L-1(↑)，中性粒細(xì)胞百分比(N%)：89.3%(↑)，給予頭孢呋辛0.75 g，bid，靜脈滴注，聯(lián)合阿奇霉素0.25 g，qd，po；間斷給予對乙酰氨基酚退熱以及補(bǔ)液等對癥處理，3 d后咳嗽稍好轉(zhuǎn)，體溫可降至37.5 ℃，后自行出院。3 d前再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39 ℃，伴頭痛，遂至我院急診，行血常規(guī)檢查，WBC：9.89×109·L-1，N%：74.7%，胸部X線片提示：雙肺散在斑片影，體檢未見陽性體征，給予阿奇霉素0.25 g，qd，靜脈滴注；聯(lián)合奧司他韋顆粒60 mg，bid，po，治療3 d未見明顯好轉(zhuǎn)，體溫最高38.3 ℃，于2021年7月18日由急診收入院治療。入院體檢：體溫 38 ℃，心率 110次·min-1，呼吸頻率 29次·min-1，神清，四肢肌力正常。神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見異常，全身皮膚黏膜未見皮疹，無鼻翼煽動，口唇無發(fā)紺，聽診雙肺呼吸音粗，未聞及啰音。入院診斷：肺炎。

2 主要治療經(jīng)過

患兒入院當(dāng)日完善相關(guān)檢查，WBC：6.82×109·L-1，N%：59.7%，降鈣素原(PCT)<0.05 ng·mL-1，C反應(yīng)蛋白(CRP)：46.5 mg·L-1(↑)，支原體-IgM 1：160，胸部CT平掃：雙側(cè)中下肺斑片狀低密度影。結(jié)合臨床表現(xiàn)、血常規(guī)特點(diǎn)及抗體滴度考慮支原體肺炎，予注射用阿奇霉素10 mg·kg-1(0.25 g)，qd，氨溴索注射液15 mg，bid，布地奈德1 mg，bid，霧化吸入以及退熱補(bǔ)液等對癥處理。

給藥7 d后患者體溫仍維持在約38 ℃，伴有咳嗽咯痰，CRP：68.6 mg·L-1(↑)，血沉(ESR)：38 mm·h-1(↑)，乳酸脫氫酶(LDH)：468 U·L-1(↑)，入院第8天患兒出現(xiàn)精神差及嗜睡，發(fā)熱時伴有譫語，神經(jīng)系統(tǒng)體檢：四肢肌力正常，腦膜刺激征陽性，考慮存在腦炎，加用阿昔洛韋0.25 g，q8h，聯(lián)合頭孢曲松0.5 g，qd，靜脈滴注，腰穿結(jié)果回報(bào)腦脊液：顱壓120 mmH2O(1 mmH2O=0.009 8 kPa)，腦脊液常規(guī)：腦脊液清亮，WBC 13×106·L-1，腦脊液生化：蛋白18 mg·dL-1，葡萄糖3.16 mmol·L-1，氯124 mmol·L-1，加用20%甘露醇注射液125 mL，q8h，降顱壓。腦脊液病毒抗體、抗酸染色、結(jié)明三項(xiàng)、結(jié)核感染T細(xì)胞檢測、墨汁染色均為陰性；血、腦脊液抗NMDA受體抗體(-)，血清和腦脊液相關(guān)病毒檢測均陰性，頭顱磁共振成像結(jié)果：腦實(shí)質(zhì)未見異常信號。

加用阿昔洛韋和頭孢曲松后，患兒仍間斷發(fā)熱，入院第9天患兒出現(xiàn)左下側(cè)肢體抽動，腦電圖示彌漫性慢波，考慮癲癇發(fā)作，給予左乙拉西坦0.25 g，q12h，復(fù)查胸部X線片顯示肺部滲出影較前擴(kuò)大，WBC：9.54×109·L-1，N%：65.7%，CRP：82 mg·L-1(↑)，血清支原體-IgM 1：640。入院第12天腦脊液支原體-IgM陽性，腦脊液支原體-PCR陽性，結(jié)合患兒臨床表現(xiàn)及腦電圖改變，診斷支原體腦炎，停用阿昔洛韋和頭孢曲松，加用甲潑尼龍1 mg·kg-1·d-1抑制免疫炎癥反應(yīng)，醫(yī)師考慮阿奇霉素耐藥的RMPP合并腦炎，停用阿奇霉素，換用左氧氟沙星10 mg·kg-1·d-1靜脈滴注，并告知家長用藥風(fēng)險(xiǎn)，簽署知情同意書?；純寒?dāng)日左氧氟沙星輸注過程中出現(xiàn)皮膚瘙癢，雙下肢皮疹，呈散在粟粒大小淡紅色丘疹，且患兒表現(xiàn)進(jìn)一步躁動不安。考慮患兒近期曾出現(xiàn)癲癇癥狀，藥師查閱相關(guān)文獻(xiàn)權(quán)衡利弊后，建議停用左氧氟沙星，換用多西環(huán)素片，首日2.2 mg·kg-1，q12h，繼以2.2 mg·kg-1，qd，再次告知家長用藥風(fēng)險(xiǎn)，并簽署知情同意書。

入院第19天，患兒體溫降至37.2 ℃，精神狀態(tài)恢復(fù)正常，復(fù)查WBC：8.97×109·L-1，N%：62%，CRP：30 mg·L-1(↑)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)：13 U·L-1，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)：18 U·L-1，再次行腰部穿刺化驗(yàn)?zāi)X脊液，顱內(nèi)壓80 mmH2O，腦脊液常規(guī)：WBC 2×106·L-1，腦脊液生化：蛋白、糖、氯化物均正常，停用甘露醇，加用丙種球蛋白400 mg·kg-1·d-1治療5 d。腦脊液支原體-IgM陰性，支原體-PCR陰性，入院第24天病理征轉(zhuǎn)為陰性，入院2 d復(fù)查腦電圖恢復(fù)正常，治療期間患兒肝功能、血常規(guī)正常，未出現(xiàn)牙齒皮膚變色、惡心嘔吐和精神癥狀，2周后停用多西環(huán)素，患兒平穩(wěn)出院，出院后11 d復(fù)查胸部X線片恢復(fù)正常，后對其階段性隨訪，未出現(xiàn)牙齒皮膚變色等不良反應(yīng)，生長發(fā)育正常。

3 討論

3.1阿奇霉素抗感染治療效果不佳的原因分析 目前國內(nèi)外均推薦大環(huán)內(nèi)酯類藥物阿奇霉素作為兒童支原體肺炎的一線藥物[1，3-4]。該患兒阿奇霉素連續(xù)治療超過2周，臨床癥狀和肺部影像學(xué)持續(xù)加重，提示其對阿奇霉素常規(guī)治療反應(yīng)較差，進(jìn)而確診為RMPP[1]。臨床藥師針對治療期間用藥情況，結(jié)合患兒發(fā)病特點(diǎn)及阿奇霉素的藥理學(xué)特性與機(jī)制，對其治療效果不佳的原因做出如下分析。

3.1.1阿奇霉素藥動學(xué)特點(diǎn)與療效的相關(guān)性 本病例中患兒自急診開始靜脈應(yīng)用阿奇霉素>14 d，仍持續(xù)發(fā)熱、咳嗽咯痰，胸部X線片提示肺部感染加重，并進(jìn)一步發(fā)展為支原體腦炎。支原體腦炎可分為早發(fā)型和晚發(fā)型。早發(fā)型多由支原體直接入侵腦組織所致，晚發(fā)型則為發(fā)熱后>7 d出現(xiàn)癥狀。該患兒在發(fā)熱后14 d出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，屬于晚發(fā)型，考慮免疫介導(dǎo)參與[5]。盡管阿奇霉素的免疫調(diào)節(jié)作用對于免疫介導(dǎo)參與的支原體腦炎具有一定優(yōu)勢，然而阿奇霉素治療中樞系統(tǒng)感染一直存在爭議。阿奇霉素的肺泡巨噬細(xì)胞濃度/血藥濃度>400%[6]，Vd=31 L·kg-1[7]，具有較高的生物利用度。盡管阿奇霉素的肺組織穿透性較強(qiáng)，其對炎性腦膜的相對穿透率僅為1%，通常被認(rèn)為不能透過血腦屏障，且阿奇霉素半衰期較長[8]，藥物進(jìn)入組織相對較慢，不常規(guī)用于中樞系統(tǒng)感染的治療，因此阿奇霉素在顱腦組織的分布可及性差與療效不佳有一定的相關(guān)性。由于支原體腦炎進(jìn)展迅速，若癥狀持續(xù)加重則嚴(yán)重影響患兒預(yù)后，故在長時間使用阿奇霉素治療效果不佳時，應(yīng)及時調(diào)整抗菌藥物，才能有效降低病死率，減少患兒后遺癥的發(fā)生。

3.1.2阿奇霉素耐藥的產(chǎn)生對療效的影響 近年來，大環(huán)內(nèi)酯類耐藥肺炎支原體發(fā)生率明顯增高，相對于歐美發(fā)達(dá)國家，我國呈現(xiàn)出更為嚴(yán)峻的耐藥形勢[9]。有學(xué)者研究北京耐大環(huán)內(nèi)酯類藥物MP的檢出率由2008年的68.9%升至2012年的97%[10]。亦有文獻(xiàn)報(bào)道患者近期MP感染情況以及不規(guī)律應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物與MP耐藥基因的產(chǎn)生也具有一定相關(guān)性[11]?，F(xiàn)已明確支原體耐藥菌株變異部位主要在23s rRNA基因V區(qū)[12-13]，可導(dǎo)致MP產(chǎn)生的黏附素表面抗原與抗菌藥物的親和力下降，導(dǎo)致受體甲基化或者藥物外排，引起大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療無效。A2063G和A2064G位點(diǎn)的突變與大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥和MIC變化相關(guān)，但對于四環(huán)素類、喹諾酮類藥物均不耐藥[13]。該患兒自急診應(yīng)用阿奇霉素時間>2周，依然效果不佳，臨床應(yīng)考慮不除外病原體本身對大環(huán)內(nèi)酯耐藥，或因小劑量長療程以及間斷給藥，誘導(dǎo)耐藥基因的產(chǎn)生。目前對四環(huán)素類和氟喹諾酮類藥物的獲得性耐藥在肺炎支原體臨床分離株中筆者未見報(bào)道，這也為阿奇霉素耐藥后治療方案的及時調(diào)整提供可能。

3.2阿奇霉素療效不佳時其他藥物的選擇

3.2.1左氧氟沙星的超說明書應(yīng)用與不良反應(yīng)監(jiān)護(hù) 參照《美國傳染病學(xué)會2008年版腦炎臨床診療指南》[14]，對于細(xì)菌性腦炎，肺炎支原體感染者可采用氟喹諾酮類藥物進(jìn)行抗菌治療。左氧氟沙星肺泡上皮襯液濃度/血藥濃度≥100%[6]，對炎性腦膜的相對穿透率為15%，Vd=1.3 L·kg-1[7]，具有快速殺菌、組織滲透性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)。然而由于在幼年動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)可引起關(guān)節(jié)和軟骨損傷，左氧氟沙星在兒童中的應(yīng)用受到限制。近年來隨著認(rèn)識的不斷深入，左氧氟沙星在兒童中的臨床應(yīng)用循證研究日益完善?！睹绹?011年嬰幼兒及兒童社區(qū)獲得性肺炎管理的臨床實(shí)踐指南》[4]指出對于支原體肺炎首選阿奇霉素，替代藥物可用左氧氟沙星，且文獻(xiàn)支持可用于兒童重癥RMPP，認(rèn)為喹諾酮類在疾病中的獲益超過輕微的短期關(guān)節(jié)毒性風(fēng)險(xiǎn)[15-16]?！斗Z酮類抗菌藥物在兒童應(yīng)用中的專家共識2018》[16]對于5～16歲兒童CAP，左氧氟沙星的推薦劑量為8～10 mg·kg-1，qd。但對于本例7歲患兒，左氧氟沙星的使用仍為超說明書應(yīng)用，因此在使用前臨床藥師建議充分權(quán)衡利弊風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)生也與家長進(jìn)行充分溝通，并簽署知情同意書。后患兒在輸注左氧氟沙星過程中出現(xiàn)皮疹，與用藥有明顯時間相關(guān)性，并進(jìn)一步出現(xiàn)躁動不安。因患兒近期曾有癲癇癥狀，考慮到皮疹不良反應(yīng)和躁動癥狀與左氧氟沙星使用的相關(guān)性，臨床藥師建議停用該藥。由于及時停用藥物，患兒的皮疹和躁動癥狀也隨之減輕，也充分提示，對于左氧氟沙星超說明書用藥治療之前，應(yīng)充分評估用藥獲益與風(fēng)險(xiǎn)，密切監(jiān)護(hù)兒童短期內(nèi)使用喹諾酮類藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及癲癇病史的患兒應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用，并在使用過程中嚴(yán)格控制劑量和時間，進(jìn)一步避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.2.2多西環(huán)素的超說明書應(yīng)用與監(jiān)測隨訪 多西環(huán)素的肺泡上皮襯液濃度/血藥濃度≥100%[6]，對炎性和非炎性腦膜的相對穿透率為25%，Vd=0.75 L·kg-1[7]，在兒童中的生物利用度為89.6%[17]，對肺部和腦組織穿透性較好?！渡８５驴刮⑸镏委熤改?48版)》[18]推薦用于腦炎治療，若考慮支原體感染，可選用多西環(huán)素。然而多西環(huán)素說明書中限制的適用年齡>8歲患兒，劑量為首日2.2 mg·kg-1，q12h，繼以2.2～4.4 mg·kg-1，qd，或2.2 mg·kg-1，q12h，本例7歲患兒用藥仍為超說明書使用。臨床藥師進(jìn)一步查閱LactMed數(shù)據(jù)庫，信息提示<8歲兒童使用多西環(huán)素在21 d的療程以內(nèi)是可以接受的?？紤]到目前患兒的病情需要和用藥選擇的困難性，臨床藥師進(jìn)一步查閱多西環(huán)素相關(guān)兒童用藥的循證研究。使用劑量方面：有研究收集47例兒童靜脈和口服給予多西環(huán)素(<8歲14例)的PK數(shù)據(jù)，建立群體藥動學(xué)模型[17]，研究發(fā)現(xiàn)2～8歲組和8～18歲組清除率和分布容積差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示低年齡組可以使用與高年齡組相同的劑量(首日2.2 mg·kg-1，q12h，繼以2.2 mg·kg-1·d-1，qd)。不良反應(yīng)方面：多西環(huán)素具有較低的螯合鈣能力，為四環(huán)素的1/4～1/3[19]，與米諾環(huán)素比較，產(chǎn)生的眩暈、皮膚組織色素沉著、光敏等不良反應(yīng)均相對較少[20]。有文獻(xiàn)研究38例平均年齡4.7歲的懷疑為中樞系統(tǒng)感染患兒[21]，其中確診病例中50%以上伴有腦炎或腦膜炎表現(xiàn)。多西環(huán)素維持劑量為5 mg·kg-1·d-1，治療中位時間12.5 d時，未檢出相關(guān)牙齒變化(包括發(fā)育中牙齒的四環(huán)素樣染色或釉質(zhì)發(fā)育不良)，而發(fā)育性牙齒缺陷和氟病樣低礦化表現(xiàn)均與多西環(huán)素?zé)o關(guān)。使用療程方面：在<8歲兒童中(新生兒期除外)，多西環(huán)素使用治療長達(dá)10 d，短期牙科染色的風(fēng)險(xiǎn)可忽略不計(jì)(<1%)[22]。臨床藥師綜合以上文獻(xiàn)，推薦該7歲患兒采用多西環(huán)素首日2.2 mg·kg-1，q12h，繼以2.2 mg·kg-1，qd，作為治療方案，同時告知家長用藥風(fēng)險(xiǎn)，并簽署知情同意書?；純哼B續(xù)使用1周后體溫降至正常，精神狀態(tài)恢復(fù)，密切對患兒進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，治療2周期間肝功能、血常規(guī)未出現(xiàn)異常，未出現(xiàn)惡心嘔吐和中樞系統(tǒng)癥狀，患兒出院后對其階段性隨訪，未出現(xiàn)牙齒變色等不良反應(yīng)，生長發(fā)育正常。

4 臨床藥師在治療過程中的經(jīng)驗(yàn)與啟示

在本例的治療過程中，臨床藥師全程參與患兒的病情評估。面對RMPP合并腦炎的8歲以下患兒，大環(huán)內(nèi)酯類藥效不佳時抗菌藥物如何選擇這一治療矛盾，臨床藥師通過查閱相關(guān)資料，權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)利弊，給出了較為合理的治療方案和調(diào)整建議，并進(jìn)行全程化藥學(xué)監(jiān)護(hù)，同時也為今后遇到此類病例提供經(jīng)驗(yàn)與啟示。

RMPP患者病情進(jìn)展迅速，由于支原體的細(xì)胞膜脂質(zhì)抗原與宿主細(xì)胞有共同的抗原成分，機(jī)體在刺激下產(chǎn)生自身抗體，極易引起肺外組織累及，特別是累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)[23]。無論是支原體直接侵襲的早發(fā)型腦炎還是免疫介導(dǎo)的晚發(fā)型腦炎，均應(yīng)予以積極地抗生素治療，且應(yīng)選用可兼顧肺部感染和顱腦感染的抗菌藥物。阿奇霉素仍為8歲以下兒童支原體感染的首選治療藥物，若阿奇霉素效果不佳時，應(yīng)充分考慮藥物是否達(dá)到感染部位的有效濃度，并不除外耐藥基因誘導(dǎo)產(chǎn)生的可能性。對于支原體肺炎合并腦炎患兒的治療，阿奇霉素效果不佳時，使用喹諾酮類和四環(huán)素類藥物前應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)/利益評估，關(guān)注可能的不良反應(yīng)。依照相關(guān)指南與循證證據(jù)，在權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)利弊后謹(jǐn)慎使用，并嚴(yán)格控制劑量和時間，避免長期用藥，同時密切注意短期可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)(如骨骼變化、中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響等)，并對肝腎功能、血常規(guī)進(jìn)行及時監(jiān)測，作為超說明書用藥務(wù)必告知家屬簽署知情同意書，應(yīng)用前提示用藥風(fēng)險(xiǎn)，過程中監(jiān)測不良反應(yīng)，并對患兒的遠(yuǎn)期預(yù)后以及生長發(fā)育情況定期隨訪。

5 結(jié)束語

本例梳理臨床藥師參與RMPP合并腦炎患兒治療的全過程，并進(jìn)行實(shí)踐總結(jié)。該例充分發(fā)揮臨床藥師運(yùn)用藥學(xué)知識分析解決臨床問題的能力，對患兒進(jìn)行較為全面的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，并在藥物選擇與使用的過程中，充分權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)利弊，在保證臨床用藥有效、安全中發(fā)揮一定的作用。