麻醉藥物對(duì)缺血-再灌注損傷導(dǎo)致腸道屏障功能障礙的保護(hù)作用研究進(jìn)展

王玥，汪小海，葛衛(wèi)紅，王東進(jìn)

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院1.心胸外科；2.麻醉科；3.藥學(xué)部，南京 210008)

腸道缺血性疾病是圍手術(shù)期威脅生命的嚴(yán)重疾病之一。搶救腸道組織的關(guān)鍵是盡快恢復(fù)腸道組織血供，然而在恢復(fù)血供后，可能會(huì)面臨另一個(gè)更為嚴(yán)重的并發(fā)癥——腸道缺血-再灌注(ischemia/reperfusion，IR)損傷[1]。腸道IR損傷是一種具有串聯(lián)和級(jí)聯(lián)特點(diǎn)的復(fù)雜的病理生理反應(yīng)，由缺血觸發(fā)，隨后發(fā)生血流再灌注，導(dǎo)致缺血區(qū)域氧化應(yīng)激、細(xì)菌移位、炎癥，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞程序性應(yīng)答，如凋亡、自噬和壞死[2]。氧化應(yīng)激是由細(xì)胞內(nèi)活性氧的積累引起，如過氧化氫和羥基自由基。積累的活性氧破壞細(xì)胞脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA，破壞腸上皮黏膜屏障，最終誘導(dǎo)細(xì)胞死亡[3]。腸道細(xì)菌移位是指腸道細(xì)菌或內(nèi)毒素從腸腔向腸系膜淋巴結(jié)和遠(yuǎn)端器官等腸外組織的移位[4]。腸組織的IR不僅會(huì)引起局部組織損傷，還可誘導(dǎo)黏膜屏障功能的破壞，導(dǎo)致其通透性增加，從而觸發(fā)腸道微生物和內(nèi)毒素透過腸道黏膜向近端組織或遠(yuǎn)端器官的移位，最終導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，甚至多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)。圍手術(shù)期是發(fā)生腸道IR損傷的常見環(huán)節(jié)，常見于器官移植、各種休克復(fù)蘇、心肺轉(zhuǎn)流術(shù)等。然而研究發(fā)現(xiàn)，由于眾多麻醉藥物對(duì)IR所致腸道屏障功能損傷具有保護(hù)作用，圍手術(shù)期腸道IR損傷的發(fā)病率及病死率低于預(yù)期值?？梢姡沂竞土私饴樽硭幬飳?duì)圍手術(shù)期腸道IR損傷的保護(hù)機(jī)制對(duì)臨床預(yù)防腸道IR損傷進(jìn)而降低其并發(fā)癥的發(fā)病率及致死率具有重要指導(dǎo)意義。筆者圍繞近年來麻醉藥物對(duì)IR損傷所致腸道屏障功能障礙的保護(hù)研究進(jìn)行綜述，并深入探討麻醉藥物合理應(yīng)用對(duì)腸IR損傷的保護(hù)作用，報(bào)道如下。

1 靜脈麻醉藥

丙泊酚、依托咪酯、氯胺酮和咪達(dá)唑侖等為臨床常用的靜脈麻醉藥。研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚、依托咪酯和氯胺酮等對(duì)腸道IR損傷可能具有保護(hù)作用。

1.1丙泊酚 丙泊酚又名異丙酚，是一種常見的靜脈麻醉藥，其作用不僅僅局限于全身麻醉的誘導(dǎo)與維持，近年來，其非麻醉作用的治療效果逐漸引起臨床醫(yī)師的關(guān)注。研究表明，丙泊酚可抑制腦梗死模型大鼠小膠質(zhì)細(xì)胞的活化和增殖，降低白細(xì)胞介素(IL)-6和腫瘤壞死因子(TNF)-α的表達(dá)，從而減輕神經(jīng)元炎性損傷[5]；此外，還可以通過調(diào)控域蛋白NLRP3炎癥小體，誘導(dǎo)胱冬肽酶-1(caspase-1)依賴性巨噬細(xì)胞凋亡，降低IL-1β和IL-6水平[6]。一項(xiàng)對(duì)比研究顯示，丙泊酚可抑制肺癌患者圍手術(shù)期炎癥反應(yīng)，促進(jìn)患者恢復(fù)[7]，對(duì)于胃癌患者和乳腺癌小鼠模型，丙泊酚也表現(xiàn)出良好的抗炎功能[8-9]。丙泊酚還能抑制內(nèi)毒素引起的促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，減少中性粒細(xì)胞的肺浸潤，減輕酸中毒[10]。有研究證明，激活的肥大細(xì)胞通過增加遞質(zhì)的釋放促進(jìn)IR損傷，而氧化應(yīng)激在肥大細(xì)胞的激活中起重要作用，丙泊酚類似于抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸(NAC)，通過減弱IR誘導(dǎo)的還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶過表達(dá)，抑制活性氧介導(dǎo)的肥大細(xì)胞的激活，從而減輕IR損傷[11]。WU等[12]在研究中證實(shí)，丙泊酚可能通過調(diào)節(jié)核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)通路，對(duì)腸IR損傷產(chǎn)生一定的保護(hù)作用。這個(gè)結(jié)果類似于LI等[13]的報(bào)道，他們發(fā)現(xiàn)丙泊酚通過抑制p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)/NF-κB信號(hào)通路降低炎癥因子的釋放，從而減輕和治療大鼠腸道IR損傷。然而進(jìn)一步研究證實(shí)，丙泊酚可能通過抑制microRNA (miR)-155的表達(dá)來抑制NF-κB通路的激活，減少炎癥細(xì)胞因子分泌對(duì)腸道黏膜屏障產(chǎn)生保護(hù)作用，從而有效抑制腸道IR損傷時(shí)的細(xì)菌移位[14]。

1.2氯胺酮 氯胺酮是一種非競(jìng)爭性阻斷N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體的腸外麻醉藥。CAMARA等[15]發(fā)現(xiàn)氯胺酮可以糾正腸IR引起的腸轉(zhuǎn)運(yùn)延遲，并且在再灌注24 h后，基本電節(jié)律(basic electrical rhythm，BER)頻率沒有任何變化，首次證明氯胺酮麻醉可減少IR誘導(dǎo)的腸黏膜損傷。小劑量氯胺酮預(yù)處理可抑制氧自由基的產(chǎn)生，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，對(duì)小腸IR損傷產(chǎn)生保護(hù)作用[16]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，小劑量非麻醉濃度的氯胺酮可通過抗氧化作用，劑量依賴性地改善大鼠心肌IR損傷所致的心功能障礙、恢復(fù)心電圖指標(biāo)的改變、降低再灌輸性心律失常的發(fā)生率、減少心肌梗死面積、改善心肌組織病理性損傷[17]；還可通過抑制Toll樣受體-4(Toll-like receptor 4，TLR-4)和NF-κB的表達(dá)，抑制心肌IR引發(fā)的炎癥反應(yīng)[18]，從而對(duì)心肌IR損傷的心功能產(chǎn)生保護(hù)作用。氯胺酮還通過激活A(yù)kt/mTOR信號(hào)通路，減少炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕肺組織病理變化，保護(hù)肺組織免受IR損傷[19]；通過抑制NF-κB p65蛋白的表達(dá)，改善腦IR損傷的炎癥反應(yīng)，對(duì)腦組織產(chǎn)生保護(hù)作用[20]。

1.3依托咪酯 依托咪酯屬于超短效、催眠、非巴比妥類靜脈麻醉藥，具有安全性高、無明顯蓄積、對(duì)呼吸功能和循環(huán)系統(tǒng)影響輕等優(yōu)點(diǎn)。依托咪酯具有抗炎抗應(yīng)激、保護(hù)不同物種器官免受IR損傷的作用，其作用機(jī)制主要包括抑制氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)。在脛骨骨折患者的IR損傷中，應(yīng)用依托咪酯維持麻醉鎮(zhèn)靜的同時(shí)可有效降低IR損傷后血清超氧化物歧化酶(SOD)水平并抑制炎癥因子釋放[21]。在心肌IR損傷中，依托咪酯可通過抑制其纖維化、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等發(fā)揮作用[22]。依托咪酯能通過降低氧化應(yīng)激、抑制NF-κB p65的磷酸化激活，從而呈劑量依賴性地對(duì)心肌IR損傷產(chǎn)生保護(hù)作用[23]。陳彰強(qiáng)等[24]證實(shí)依托咪酯通過激活沉默信息調(diào)節(jié)因子1(Sirt1)，下調(diào)乙?；骖^框轉(zhuǎn)錄因子O亞族1(forkhead box O1，F(xiàn)OXO1)的表達(dá)，進(jìn)而改善線粒體功能障礙，抑制氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡，對(duì)心肌IR損傷產(chǎn)生保護(hù)作用；還可以通過抑制核蛋白NF-κB活性，抑制炎癥反應(yīng)，減輕肺IR損傷[25]。此外，依托咪酯可以通過后處理，抑制Fas/FasL信號(hào)通路表達(dá)，減輕大鼠肢體IR造成的肺損傷[26]；可以通過上調(diào)神經(jīng)元凋亡抑制蛋白(neuronal apoptosis inhibitory protein，NAIP)的表達(dá)，抑制半胱氨酸蛋白酶(caspase-3)的活化，對(duì)大鼠腦IR急性期腦損傷產(chǎn)生保護(hù)作用[27]。根據(jù)依托咪酯對(duì)下肢及心肺腦IR損傷的保護(hù)作用，推測(cè)其對(duì)腸道IR損傷應(yīng)該或可能具有較好的保護(hù)作用。

2 阿片類藥物

2.1瑞芬太尼 眾所周知，阿片受體激動(dòng)劑參與保護(hù)器官免受IR損傷。瑞芬太尼除可保護(hù)心臟、肝臟、和大腦免受IR損傷；還可通過預(yù)處理，降低脂質(zhì)過氧化和白細(xì)胞浸潤，顯著減輕腸道IR損傷。在腸IR損傷中，活性氧的產(chǎn)生及細(xì)胞凋亡的增加都顯著促進(jìn)上皮損傷，Bcl-2具有抗凋亡、抗氧化特性，啟動(dòng)子Bax促進(jìn)活性氧產(chǎn)生和凋亡，瑞芬太尼能夠增加Bcl-2的表達(dá)，同時(shí)減少Bax的表達(dá)，預(yù)防IR損傷誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化升高，進(jìn)而減少組織損傷和凋亡，產(chǎn)生腸道保護(hù)作用。此外，在腸IR損傷時(shí)，MAPK受到細(xì)胞外損傷信號(hào)刺激，發(fā)生磷酸化，激活細(xì)胞內(nèi)下游轉(zhuǎn)錄因子p65(NF-κB最常見的異源二聚體)發(fā)生核轉(zhuǎn)位，以活化型半胱氨酸蛋白酶(cleaved caspase-3)的活化為最終步驟，誘導(dǎo)炎癥因子和細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。這與汪婷婷等[28]研究一致，提示瑞芬太尼可通過促進(jìn)細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)活化，抑制腸IR大鼠腸上皮細(xì)胞凋亡，從而對(duì)腸道屏障功能產(chǎn)生保護(hù)作用。

2.1舒芬太尼 近年來，一些臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，舒芬太尼對(duì)IR損傷具有保護(hù)作用。舒芬太尼具有良好的抗炎作用，可保護(hù)肝臟免受IR損傷[29]。舒芬太尼通過激活ERK1/2信號(hào)通路或miR-125a/DRAM2軸來減輕心肌IR損傷[30]。一項(xiàng)臨床研究還表明，舒芬太尼可以減輕冠心病患者IR損傷[31]。在大鼠腦IR損傷模型中，WANG等[32]通過舒芬太尼預(yù)處理，減輕大腦中動(dòng)脈閉塞大鼠的神經(jīng)損傷、腦梗死和腦水腫，抑制腦IR損傷引起的過度炎癥，減弱血腦屏障的破壞，抑制腦組織的凋亡，對(duì)腦IR損傷起到保護(hù)作用。因此，推測(cè)舒芬太尼對(duì)腸IR損傷有治療作用。

3 吸入麻醉藥

異氟醚和七氟醚等是臨床廣泛應(yīng)用的吸入麻醉藥，具有強(qiáng)大的抗炎、抗氧化應(yīng)激和抗凋亡作用。PI3K/Akt通路在細(xì)胞凋亡調(diào)控中發(fā)揮重要作用。PI3K是一種重要的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子，通過磷酸化激活A(yù)kt，激活的 Akt通過磷酸化凋亡前蛋白Bad，為 14-3-3蛋白創(chuàng)造結(jié)合位點(diǎn)，阻止Bad與Bcl-2和Bcl-xL結(jié)合，從而阻斷細(xì)胞凋亡。Bcl-2和Bcl-xL阻斷凋亡前蛋白Bax向線粒體移位，維持線粒體膜電位，阻止細(xì)胞色素C從線粒體釋放及凋亡。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，在動(dòng)物模型中，吸入性麻醉劑可通過多種機(jī)制保護(hù)心臟、腦、肝、腸等多種器官免受IR損傷。異氟醚后處理可防止大鼠腸道IR損傷和多器官功能障礙[33]。七氟醚可在大鼠缺血前、缺血中或缺血后減輕IR誘導(dǎo)的腸道損傷，在這一過程中，PI3K/Akt通路、蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)和線粒體ATP敏感鉀通道被激活，從而對(duì)大鼠腸IR損傷產(chǎn)生保護(hù)作用[34]。然而，PI3K、PKC或線粒體ATP敏感鉀的抑制劑只能部分逆轉(zhuǎn)七氟醚的保護(hù)作用，提示可能涉及其他機(jī)制。此外，在體外循環(huán)開始前，對(duì)患者采用七氟醚預(yù)處理，減少心肌肌鈣蛋白I的產(chǎn)生，降低了血管活性藥物的使用，從而對(duì)心肌IR損傷產(chǎn)生保護(hù)作用[35]。進(jìn)一步研究表明，七氟醚可能是通過激活PPARγ/NF-κB通路，對(duì)IR誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡產(chǎn)生抗炎作用[2]。因此，七氟醚和異氟醚的保護(hù)作用可能為治療或預(yù)防圍手術(shù)期腸IR損傷提供臨床有用的治療干預(yù)。

4 其他麻醉藥

右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)是一種具有鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛作用的高選擇性α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，在臨床實(shí)踐中常用于短期鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛。最近，DEX已被確認(rèn)對(duì)多器官IR損傷有保護(hù)作用。LIU等[36]研究表明DEX的抗炎作用與抑制p38 MAPK介導(dǎo)的凋亡和促炎級(jí)聯(lián)反應(yīng)有關(guān)。另一項(xiàng)研究表明，DEX可能通過抑制TLR4/ MyD88/NF-kB信號(hào)通路介導(dǎo)的抗炎作用，對(duì)腸道IR損傷產(chǎn)生保護(hù)作用，并且在體內(nèi)外均能降低炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生[37]。KONIG等[38]研究表明，DEX對(duì)馬實(shí)驗(yàn)性小腸缺血有保護(hù)作用。此外，DEX對(duì)腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)患者以及老年腸道手術(shù)患者的機(jī)體免疫和腸道黏膜屏障功能均產(chǎn)生保護(hù)作用[39-40]。以上結(jié)果說明，DEX在預(yù)防和減輕腸道IR損傷方面具有較好的應(yīng)用前景。

5 總結(jié)與展望

IR損傷是腸缺血、心肌梗死、腦缺血卒中等多種疾病的病理過程，是臨床導(dǎo)致死亡和致殘的最常見的原因之一。一些臨床常用麻醉藥物的合理應(yīng)用可對(duì)腸IR損傷產(chǎn)生保護(hù)作用，保護(hù)腸道黏膜的結(jié)構(gòu)和功能，減少內(nèi)毒素移位，降低腸黏膜功能受損引起的膿毒癥、SIRS 、MODS及其他重要臟器繼發(fā)性損傷的發(fā)生率，從而有效解決術(shù)后由IR損傷導(dǎo)致的嚴(yán)重并發(fā)癥及病死率。盡管近年來臨床實(shí)踐中已經(jīng)有許多新的麻醉藥物投入使用，諸如中長鏈丙泊酚、甲磺酸瑞馬唑侖、艾司氯胺酮、納布啡、地氟醚、羅哌卡因等，然而，到目前為止筆者尚未見關(guān)于其腸道IR損傷方面的相關(guān)研究報(bào)道，這有待于做更深入研究和探討。