45例藥物致急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病特征分析

周娜，高婷婷，周小勇，覃莉 ，陳柳青

(1.江漢大學，武漢 430056；2.武漢市第一醫(yī)院皮膚科，武漢 430022)

急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病(acute generalized exanthematous pustulosis，AGEP)是一種罕見的嚴重皮膚不良反應，屬于重癥藥疹的范疇，每年發(fā)病率為1～5人次·(100萬人)-1，超過90%患者由藥物因素所致[1]。AGEP的臨床進展迅速，主要特征為皮膚彌漫性紅斑基礎上出現(xiàn)非毛囊性、無菌性膿皰。約20%患者可發(fā)生多器官受累，包括淋巴結腫大、肝功能不全、急性腎功能不全、呼吸衰竭或骨髓抑制所致的中性粒細胞減少癥等，該病致死率約為5%[1]。筆者對45例AGEP患者的病因、臨床特點、治療經(jīng)過和臨床轉(zhuǎn)歸進行回顧性分析，為AGEP的預防與治療提供臨床指導。

1 資料與方法

1.1臨床資料 2012年1月—2020年12月收入武漢市第一醫(yī)院皮膚科確診AGEP的住院患者共45例。男24例(53.33%)，女21例(46.67%)，發(fā)病年齡5～86歲，平均(37.04±20.20)歲。35例患者(77.78%)在AGEP發(fā)生時合并有感染，其中上呼吸道感染28例(62.22%)，皮膚感染3例(6.67%)，耳道感染2例(4.44%)，泌尿系統(tǒng)感染2例(4.44%)，所有患者均否認銀屑病病史。

1.2研究方法 回顧性分析45例AGEP住院患者起病前是否合并感染、用藥史、潛伏期、一般情況、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、治療及轉(zhuǎn)歸等。

2 結果

2.1誘因與用藥史 45例AGEP患者起病前均有明確的用藥史。存在合并用藥27例(60.0%)，最常見的是林可酰胺類藥物聯(lián)合其他類抗生素，如喹諾酮類(左氧氟沙星1例)、大環(huán)內(nèi)酯類(羅紅霉素1例)、硝基咪唑類(甲硝唑2例)，或與抗病毒藥物(利巴韋林2例)、中藥制劑(炎琥寧注射液4例、清開靈注射液1例、止咳寶注射液1例)。單獨用藥13例(28.89%)，其中β-內(nèi)酰胺類抗生素6例(13.33%)，包含青霉素類4例(阿莫西林2例、氨芐西林1例、氨曲南1例)和頭孢菌素類2例，林可酰胺類3例(6.67%)，為克林霉素2例、林可霉素1例，四環(huán)素類(四環(huán)素)、大環(huán)內(nèi)酯類(紅霉素)各1例。使用中成藥或草藥4例(8.89%)，1例(2.22%)使用情況不詳。

2.2臨床表現(xiàn)及實驗室檢查 患者藥物潛伏期0.5～10 d，平均(2.58±3.47)d，住院天數(shù)3～12 d，中位時間6.5 d。5例有明確藥敏史(β-內(nèi)酰胺類3例，林可酰胺類2例)，AGEP潛伏期為0.5～2 h。12例(26.67%)有前驅(qū)癥狀，主要表現(xiàn)為咽痛、乏力、全身肌肉酸痛。病程中，23例(51.11%)出現(xiàn)不同程度的發(fā)熱，體溫最高達40.2 ℃，1～5 d內(nèi)體溫恢復正常。4例(8.89%)患者合并口腔黏膜損害。

實驗室檢查結果：①28例(62.22%)白細胞計數(shù)升高[(9.57～29.84)×109·L-1，正常參考值：(3.5～9.5)×109·L-1]，21例(46.67%)中性粒細胞百分比升高(75.1%～88.4%，正常參考值：40%～75%)，7例(15.56%)嗜酸性粒細胞計數(shù)升高[(0.57～3.26)×109·L-1，正常參考值：(0.02～0.52)×109·L-1]；② 37例(82.22%)出現(xiàn)C反應蛋白(CRP)升高(5.5～175 mg·L-1，正常參考值：0～5 mg·L-1)；③8例(17.78%)紅細胞沉降率(ESR)升高(22～64 mm·h-1，正常參考值：0～15 mm·h-1)；④ 6例(13.33%)患者血清總IgE升高(211.3～2194 U·mL-1，正常參考值：0.1～200 U·mL-1)；⑤ 3例(6.67%)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高(71～135 U·L-1，正常參考值：9～60 U·L-1)，2例(4.44%)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高(47～72 U·L-1，正常參考值：15～40 U·L-1)。

2.3治療和轉(zhuǎn)歸 治療的首要原則是立即撤除可疑的致敏藥物。17例患者住院期間給予中等劑量甲潑尼龍注射劑(30～60 mg·d-1)靜脈注射，治療3～10 d。1例患者使用復方倍他米松注射劑2 mg，肌內(nèi)注射。合并呼吸道、泌尿系統(tǒng)感染者聯(lián)合使用抗生素治療。皮損處以對癥支持治療為主，膿皰和糜爛處給予高錳酸鉀清洗，外用紫草油。干燥脫屑處給予強效外用糖皮質(zhì)激素及硅油乳膏外用。44例患者痊愈出院，1例患者病情好轉(zhuǎn)回當?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療。

3 討論

AGEP屬于重癥藥疹的范疇，>90%病例由藥物引起。以抗生素(如β-內(nèi)酰胺類、林可酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類)最常見，其次為抗瘧藥(如羥氯喹)、抗真菌藥物(如伊曲康唑、特比萘芬)及鈣離子通道阻滯劑(如地爾硫芯卓)[1-5]，少數(shù)病例由EB病毒、細小病毒B19、衣原體、巨細胞病毒和柯薩奇B4等感染或接觸汞劑等重金屬及昆蟲叮咬誘發(fā)[6-10]。

本研究中，單獨或聯(lián)合使用β-內(nèi)酰胺類是誘發(fā)AGEP最常見的藥物種類，其次為林可酰胺類，這與國內(nèi)外報道一致?；颊叱霈F(xiàn)皮膚不良反應前0.5 h～10 d均有明確的用藥史。既往有β-內(nèi)酰胺類或林可酰胺類藥敏史的5例患者，再次接觸同類抗生素后，2 h內(nèi)迅速出現(xiàn)紅斑，膿皰，其中4例患者伴有高熱。所有患者停用可疑致敏藥物后，給予對癥治療后2周內(nèi)皮疹均能完全消退。值得注意的是，本研究中有5例兒童(最小年齡5歲)因上呼吸道感染系統(tǒng)使用林克酰胺類(克林霉素4例)和β-內(nèi)酰胺類藥物(頭孢菌素類1例)誘發(fā)AGEP。

AGEP起病急、患者病情多呈自限性，15 d內(nèi)皮膚膿皰可基本消退[14]。多數(shù)患者急性期可伴有發(fā)熱，實驗室檢查中外周血白細胞計數(shù)、中性粒細胞、C反應蛋白、轉(zhuǎn)氨酶等均可升高。30%患者可出現(xiàn)嗜酸性粒細胞增高[15-16]。本研究有6例患者血清總IgE水平顯著升高，提示AGEP的易感因素可能與特應性體質(zhì)有關。

AGEP治療的首要原則是立即撤除可疑致敏藥物。皮膚局部外用糖皮質(zhì)激素，膿皰期可使用消毒劑[17]。糖皮質(zhì)激素治療主要用于重癥患者，暫無證據(jù)證實糖皮質(zhì)激素的使用可縮短病程[18-19]，繼發(fā)感染嚴重者可危及生命[20]，故需慎重制定治療方案。無明顯感染指征者應避免系統(tǒng)使用抗生素。本研究中40%重癥患者短期系統(tǒng)使用中等劑量的中效糖皮質(zhì)激素，60%患者僅對癥治療，97.78%患者病情痊愈出院。4例患者出現(xiàn)黏膜損傷隨病情好轉(zhuǎn)而好轉(zhuǎn)，未進行特殊處理。除此之外，AGEP患者皮損部位的清潔護理、床旁紫外線消毒對積極預防感染也至關重要。

本研究結果顯示，誘發(fā)AGEP最常見的藥物類別仍是抗生素，再次接觸同類致敏藥物的患者可于半小時內(nèi)迅速發(fā)生AGEP。因此，抗生素的慎重選擇，個體用藥前的充分評估包括藥敏史、特應性體質(zhì)等可有效降低AGEP的發(fā)生風險。由于AGEP罕見，目前大多限于樣本量較小的觀察性報道或病例報告[20]，未來還需多中心、大樣本量的研究以進一步探索AGEP的發(fā)病機制與預防。