針刺治療尿毒癥瘙癢有效性及安全性的系統(tǒng)評價

黎瑜　王靜

【摘要】目的 評價針刺療法治療尿毒癥瘙癢的有效性及安全性。方法 采用計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)字化系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊服務(wù)平臺，收集針刺療法治療尿毒癥瘙癢的臨床隨機對照研究，對納入文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價。結(jié)果 研究共納入10篇文獻(xiàn)，共612例患者。Cochrane偏倚風(fēng)險評估顯示納入的10篇研究以偏倚風(fēng)險不清楚為主，總體屬于低質(zhì)量研究。本次分析發(fā)現(xiàn)針刺治療尿毒癥瘙癢有一定療效，且不良反應(yīng)少，但在對改良DUO瘙癢評分、甲狀腺旁激素（PTH）、磷（P）等指標(biāo)上未發(fā)現(xiàn)差異存在統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論 聯(lián)合針刺比單獨血液透析或者血液灌流的對照組治療尿毒癥瘙癢可能更有效。所納入的大部分文獻(xiàn)研究不存在發(fā)表偏倚，個別文獻(xiàn)考慮存在發(fā)表偏倚。但由于納入的文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評估以不清楚為主，仍需要更大樣本量、高質(zhì)量的臨床隨機對照試驗進(jìn)一步證實聯(lián)合針刺治療尿毒癥瘙癢的臨床療效。

【關(guān)鍵詞】針灸；尿毒癥瘙癢；血液透析；系統(tǒng)評價

中圖分類號：R692 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：2096-2665.2023.24.0.05

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2023.24.045

隨著腎臟替代治療方法的技術(shù)進(jìn)步（血液透析、腹膜透析、腎移植），盡管尿毒癥患者的壽命得到了顯著的延長，但各種并發(fā)癥的危害是造成此類患者生活質(zhì)量不能明顯改善的重要原因。尿毒癥相關(guān)的瘙癢癥（uremic pruritus，UP）是慢性腎臟病患者，尤其是規(guī)律血液透析或者腹膜透析患者常見的臨床并發(fā)癥之一，63%～72%的血液透析患者出現(xiàn)瘙癢癥狀[1]，有瘙癢癥狀的患者存在行動能力減少、失眠、社交能力差和生活質(zhì)量下降等不良影響[2]，并伴有更高的死亡率[3]。Duo[4]對6例頑固性尿毒癥瘙癢患者采用電針治療，瘙癢癥狀在電針刺激期間或之后得到明顯改善。Chou等[5]比較了針刺曲池穴和針刺非穴位點對尿毒癥瘙癢的改善情況，結(jié)果表明針刺曲池穴能夠顯著降低患者的瘙癢評分。梁超等[6]發(fā)現(xiàn)針灸刺激不但能明顯緩解小鼠模型瘙癢評分，而且具有抗組胺作用。為了進(jìn)一步肯定針刺療法在治療UP上的有效性，本研究運用循證醫(yī)學(xué)薈萃分析評價方法，對中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫上公開發(fā)表的關(guān)于針刺治療UP的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊服務(wù)平臺、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫等中文數(shù)據(jù)庫，以“尿毒癥瘙癢”為主題詞，以尿毒癥瘙癢、透析瘙癢、血液透析瘙癢等為關(guān)鍵詞進(jìn)行全文搜索；以隨機對照試驗、臨床研究、療效、療效評價、臨床觀察等為主題詞進(jìn)行全文檢索；以針刺、針灸等為主題詞檢索2000年1月1日至2022年12月30日的文獻(xiàn)，用“AND”布爾邏輯將上面檢索結(jié)果進(jìn)行關(guān)聯(lián)后得出最終結(jié)果。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究對象：均為尿毒癥瘙癢患者，無論年齡、性別、地區(qū)、種族，診斷標(biāo)準(zhǔn)均參照《版慢性瘙癢管理指南（2018版）》[7]。研究類型：隨機對照試驗、半隨機對照試驗或者只要有說明隨機字樣而未說明具體隨機方法的臨床試驗，不論是否使用盲法，各對照組間均衡性好。干預(yù)措施：對照組以中藥、西藥、理療或者中西藥結(jié)合治療（具體藥物和理療方法不作要求）；治療組除對照組所做治療外只增加梅花針扣刺治療。結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為總有效率，次要結(jié)局指標(biāo)包括頭發(fā)生長評分、不良反應(yīng)等。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非RCT研究；②動物實驗研究、文獻(xiàn)綜述及非隨機對照研究；③重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；④研究結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.3 文獻(xiàn)篩選 首先將初步檢索得到的文獻(xiàn)導(dǎo)入ENDNOTE 5.3軟件，通過剔重功能，剔除重復(fù)文獻(xiàn)及重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。然后，由兩名篩選者通過閱讀文獻(xiàn)題目及摘要，剔除非RCT文獻(xiàn)。最后兩名篩選者分別仔細(xì)閱讀全文，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，決定最后納入的文獻(xiàn)，如有分歧則通過討論或者由第三名篩選者共同決定是否納入。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 本次文獻(xiàn)質(zhì)量評價采用Cochrane系統(tǒng)推薦的偏倚風(fēng)險評估工具對納入的RCT進(jìn)行評價。Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具包括以下內(nèi)容：①隨機方法；②分配隱藏；③對試驗對象采取盲法；④對結(jié)局測量者采用盲法；⑤數(shù)據(jù)完整性；⑥選擇性報道試驗結(jié)果；⑦其他偏倚來源。兩名評價人員使用相同的數(shù)據(jù)表格，分別對上述七條做出“低度偏倚”“高度偏倚”“不確定偏倚”的判斷，獨立進(jìn)行質(zhì)量評價，對有分歧的判斷由第三位評價人員協(xié)助評價。偏倚風(fēng)險評估由Revman 5.3軟件完成。

1.5 數(shù)據(jù)提取 兩名評價者分別采用同意電子數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，提取內(nèi)容包括：作者、發(fā)表時間、隨機方法、統(tǒng)計學(xué)方法、療效標(biāo)準(zhǔn)、盲法運用、干預(yù)措施、治療組和對照組病例數(shù)及有效例數(shù)、結(jié)論等。初步提取完成后，如有分歧則由第三名評價者介入討論，并紅銅決定最后數(shù)據(jù)。對于有失訪的數(shù)據(jù)的研究，根據(jù)ITT原則，如果是治療組出現(xiàn)失訪或脫落，則歸為治療無效，如為對照組出現(xiàn)失訪或脫落，則歸為治療有效。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析 首先對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，采用Q檢驗，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。并采用I2進(jìn)行異質(zhì)性的定量分析，I2范圍在0%～100%之間，I2=0%則代表研究間具有同質(zhì)性，數(shù)值越大代表異質(zhì)性越高。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊9.5.2，本研究采用P>0.05，I2<50%代表文獻(xiàn)研究間存在輕度異質(zhì)性。然后根據(jù)Q檢驗結(jié)果選擇統(tǒng)計模型：若研究間異質(zhì)性較小時，采用固定效應(yīng)模型；若異質(zhì)性較高時，采用隨機效應(yīng)模型。此次研究采用二分類計數(shù)資料，故合并效應(yīng)量選擇相對危險度（RR）及其90%可靠區(qū)間。發(fā)表偏倚的檢測則通過漏斗圖進(jìn)行分析，根據(jù)漏斗圖的對稱性及向Y軸集中程度判斷是否存在發(fā)表偏倚。此次薈萃分析使用Mantel-Haenzsal方法，所有操作均通過Revman 5.3軟件進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 此次系統(tǒng)評價共檢索出206篇文章，全部為中文文獻(xiàn)，其中CNKI有157篇，VIP數(shù)據(jù)庫有21篇，萬方數(shù)據(jù)庫28篇；Endnote剔重后剩有163篇；通過瀏覽標(biāo)題及摘要，剔除142篇非隨機臨床研究；通過仔細(xì)閱讀、分析文獻(xiàn)研究，剔除結(jié)局指標(biāo)無參考來源1篇，數(shù)據(jù)重新發(fā)表1篇，最后納入10篇文獻(xiàn)[8-17]，見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征 所納入的10篇臨床研究基本特征，見表1。納入10篇文獻(xiàn)研究樣本量在40～90之間，均采用隨機數(shù)字表法。10篇研究中，主要使用血磷（P）、血甲狀旁腺激素（PTH）、改良DUO瘙癢評分、視覺模擬量表（VAS）疼痛評分作為主要結(jié)局指標(biāo)。納入研究主要不良反應(yīng)在低血壓及針刺引起疼痛難以耐受，不良反應(yīng)率較低。

2.3 基線分析和質(zhì)量評價 納入的10篇文獻(xiàn)均對患者的性別、年齡、病程等一般資料進(jìn)行簡單描述。其中，8篇文獻(xiàn)進(jìn)行詳細(xì)統(tǒng)計學(xué)的均衡性檢驗，顯示治療組與對照組年齡、性別、透齡等差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。2篇文獻(xiàn)只是描述差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但未提出所運用的統(tǒng)計學(xué)方法。

按照Cochrane系統(tǒng)評價手冊的偏倚風(fēng)險評估工具對納入的文獻(xiàn)研究進(jìn)行質(zhì)量評價。把納入的研究基本特征輸入Revman 5.3。納入的11篇文獻(xiàn)中，均報告對研究對象進(jìn)行隨機分組，其中4篇文獻(xiàn)報告了采用簡單數(shù)字隨機表方法進(jìn)行隨機分組，屬于低風(fēng)險（Low Risk）；1篇文獻(xiàn)報告采用SAS軟件進(jìn)行隨機分組，屬于低風(fēng)險（Low Risk）；5篇文獻(xiàn)只報告了隨機分組，并沒描述采用何種隨機方法，屬于不清楚（Unclear Risk）。10篇文獻(xiàn)均未報道是否實施分配隱藏，屬于不清楚（Unclear Risk）。因針刺屬于操作，無法對研究者進(jìn)行盲法設(shè)定，屬于高風(fēng)險（High Risk）。10篇文獻(xiàn)均未描述是否對結(jié)局指標(biāo)測量進(jìn)行盲法設(shè)定，屬于不清楚（Unclear Risk）。3篇文獻(xiàn)報道有患者退出治療，并沒有進(jìn)行意向性治療分析等統(tǒng)計學(xué)方法，屬于高風(fēng)險（High Risk）。3篇文獻(xiàn)報道出現(xiàn)病例脫落或失訪，屬于高風(fēng)險（High Risk）。10篇文獻(xiàn)測量結(jié)局指標(biāo)均在試驗前進(jìn)行詳細(xì)描述，選擇性報道評價為低風(fēng)險（Low Risk）。10篇文獻(xiàn)均無法判斷是否有其他偏倚來源，屬于不清楚（Unclear Risk）。偏倚風(fēng)險評估結(jié)果詳見圖2、圖3。概括來說，納入的研究以偏倚風(fēng)險不清楚為主，總體屬于低質(zhì)量研究，使得本次系統(tǒng)評價的可信度降低。

2.4 薈萃分析結(jié)果

2.4.1 有效率 共有5篇文獻(xiàn)進(jìn)行針刺治療UP的有效率評價，由于干預(yù)措施不一致及所采用的有效率評判標(biāo)準(zhǔn)不一致，不進(jìn)行合并性分析，僅進(jìn)行描述性評價。概括來說，針刺作為干預(yù)手段與血液透析（HD）、血液透析濾過（HDF）、血液灌流（HP）等傳統(tǒng)手段對于UP治療相比較，存在一定療效。

2.4.2 改良DUO瘙癢評分 改良DUO瘙癢評分采用連續(xù)變量評價，連續(xù)性變量的數(shù)據(jù)處理采用“Change From Base-line”方法，即最后輸入Revman 5.3軟件的效應(yīng)均數(shù)X=│X1-X2│；效應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)差（治療前均數(shù)=X1；治療后均數(shù)=X2；治療前標(biāo)準(zhǔn)差S1；治療后標(biāo)準(zhǔn)差S2；常數(shù)R=0.5，數(shù)據(jù)精確到小數(shù)點后兩位）。

共有4個研究對改良DUO瘙癢評分進(jìn)行了臨床觀察，2個研究觀察針刺+血液透析與血液透析相比較（針刺+HD VS HD），但劉成福研究中僅進(jìn)行瘙癢分布范圍、發(fā)作頻率、嚴(yán)重程度、睡眠影響的數(shù)據(jù)統(tǒng)計，未嚴(yán)格按照DUO瘙癢評分進(jìn)行評價，故不進(jìn)行合并分析，僅做描述性分析。其中有2個研究觀察針刺+血液灌流+血液透析與血液灌流+血液透析比較（針刺+HP+HD VS HP+HD），合并分析發(fā)現(xiàn)在改善患者改良DUO瘙癢評分上，針刺+HP+HD治療組與HP+HD對照組比較，納入的研究數(shù)據(jù)合并異質(zhì)性較大（P=0.04，I2=77%），故選擇隨機效應(yīng)模型，合并效應(yīng)值MD=3.19，95%CI=[-2.01，8.40]。從上述數(shù)據(jù)可以得出，在改善尿毒癥瘙癢患者改良DUO評分上，針刺+HP+HD與HP+HD兩組相比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=1.20，P=0.23>0.05），見下圖4。

2.4.3 PTH 10個研究均對尿毒癥瘙癢患者的血清PTH水平進(jìn)行了臨床觀察，其中劉、范觀察了針刺+HD與單純常規(guī)HD比較，合并分析發(fā)現(xiàn)在降低尿毒癥瘙癢患者血清學(xué)PTH水平上，針刺+HD治療組與HD對照組比較，納入的研究數(shù)據(jù)合并異質(zhì)性低（P=0.54，I2=0%），故選擇固定效應(yīng)模型，合并效應(yīng)值MD=-6.04，95%CI=[-37.53，25.46]。從上述數(shù)據(jù)可以得出，在降低尿毒癥瘙癢患者PTH上，針刺+HD與HD兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=0.38，P=0.71>0.05）。

2個研究觀察針刺+HP+HD VS HP+HD降低尿毒癥瘙癢患者血清學(xué)PTH水平上的效果，合并分析發(fā)現(xiàn)針刺+HP+HD治療組與HP+HD對照組比較，納入的研究數(shù)據(jù)合并異質(zhì)性低（P=0.86，I2=0%），故選擇固定效應(yīng)模型，合并效應(yīng)值MD=-19，83，95%CI=[-51.65，11.99]。從上述數(shù)據(jù)可以得出，在降低尿毒癥瘙癢患者血清PTH上，針刺+HP+HD與HP+HD兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=1.22，P=0.22>0.05）見圖5、圖6。

2.4.4 血磷P 9個研究均對尿毒癥瘙癢患者的血清P水平進(jìn)行了臨床觀察，其中2個研究觀察了針刺+HD與單純常規(guī)HD相比較，合并分析發(fā)現(xiàn)在降低尿毒癥瘙癢患者P水平上，針刺+HD治療組與HD對照組比較，納入的研究數(shù)據(jù)合并異質(zhì)性低（P=0.92，I2=0%），故選擇固定效應(yīng)模型，合并效應(yīng)值MD=-0.02，95%CI=[-0.31，0.28]。從上述數(shù)據(jù)可以得出，在降低尿毒癥瘙癢患者血清磷上，針刺+HD與HD兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=0.11，P=0.91>0.05）。

2個研究觀察針刺+HP+HD VS HP+HD降低尿毒癥瘙癢患者P水平上的效果，對其進(jìn)行合并分析，發(fā)現(xiàn)針刺+HP+HD治療組與HP+HD對照組比較，納入的研究數(shù)據(jù)合并異質(zhì)性低（P=0.64，I2=0%），故選擇固定效應(yīng)模型，合并效應(yīng)值MD=0.08，95%CI=[-0.01，0.18]。從上述數(shù)據(jù)可以得出，在降低尿毒癥瘙癢患者P上，針刺+HP+HD與HP+HD兩組比較，差異比較無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=1.72，P=0.09>0.05）見圖7、圖8。

2.4.5 不良反應(yīng) 有4篇文獻(xiàn)描述針刺治療尿毒癥瘙癢的不良反應(yīng)。其中2個研究描述針刺過程中無不良反應(yīng)出現(xiàn)。2個研究分別報道患者針刺過程中出現(xiàn)低血壓（3例）及疼痛無法忍受（4例）導(dǎo)致患者脫落，可見透析過程中進(jìn)行針刺不良反應(yīng)較少，無嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)。

3 討論

本次薈萃分析共納入10個研究，共612例患者，納入的文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評估以不清楚為主。本次分析發(fā)現(xiàn)針刺治療UP有一定療效，且不良反應(yīng)少，但在對改良DUO瘙癢評分、PTH、P等指標(biāo)上為差異存在統(tǒng)計學(xué)意義。納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)且樣本量較小，雖然納入的研究均為隨機對照試驗，但有些研究采用不合理隨機方法或者并未說明隨機方法，且盲法使用及分配隱藏情況不明確，療效評判標(biāo)準(zhǔn)不一致，從而導(dǎo)致選擇、測量、發(fā)表等偏倚的產(chǎn)生，導(dǎo)致納入的文獻(xiàn)研究質(zhì)量評價較低，影響本次META分析的論證強度及可信度。仍需要經(jīng)過嚴(yán)格設(shè)計的大樣本量隨機對照試驗來進(jìn)一步證實。

Napadow等針灸可以通過調(diào)節(jié)阿片類物質(zhì)的釋放抑制傳入神經(jīng)纖維的作用，從而發(fā)揮緩解疼痛的療效[18]；有學(xué)者也發(fā)現(xiàn)，針灸可以通過抑制組胺和肥大細(xì)胞的作用緩解疼痛；針灸能減少組胺、5-HT、前列腺素等局部炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，通過改善人體內(nèi)環(huán)境代謝環(huán)境，調(diào)節(jié)動態(tài)平衡，通過多環(huán)節(jié)多層次多渠道調(diào)節(jié)作用而達(dá)到緩解疼痛的治療效果[19]。目前UP的發(fā)病機制仍未明確，內(nèi)源性阿片系統(tǒng)的失衡[20]、代謝紊亂[21]、免疫反應(yīng)失調(diào)[22]等環(huán)節(jié)可能參與UP的發(fā)病。組胺、5-羥色胺（5-HT） 、乙酰膽堿、緩激肽、P物質(zhì)、前列腺素、白細(xì)胞介素、阿片肽等介質(zhì)在尿毒癥瘙癢患者體內(nèi)出現(xiàn)異常改變[23]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎衰竭透析患者的證候演變是長時間病情進(jìn)展和逐漸惡化的結(jié)局，透析人群已到氣血陰陽俱虛階段，正氣不足，虛邪賊風(fēng)侵襲，此時病機更為復(fù)雜多變，本虛、邪實貫穿始終。針刺作為中醫(yī)重要的治療手段之一，能夠發(fā)揮疏通經(jīng)絡(luò)、扶正祛邪、調(diào)和陰陽的良性調(diào)節(jié)作用。

從本次薈萃分析可以看出，針刺治療UP有一定療效，尤其是在對改良DUO瘙癢評分、PTH、P等指標(biāo)上差異存在統(tǒng)計學(xué)意義，且不良反應(yīng)少。目前國內(nèi)發(fā)表的臨床隨機對照試驗缺乏嚴(yán)格方案設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)及一致的療效評判標(biāo)準(zhǔn)，對隨機、對照、重復(fù)三大原則的貫徹力度明顯不夠。希望以后的臨床對照試驗?zāi)芗訌妼﹄S機方法、盲法實施及分配隱藏的重視，作出更高質(zhì)量的臨床研究。

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基金項目：廣東省深圳市羅湖區(qū)軟科學(xué)研究計劃項目（編號：LX20200819）

作者簡介：黎瑜，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：慢性腎病的中西醫(yī)結(jié)合治療。

通信作者：王靜，博士研究生，主任醫(yī)師，研究方向：慢性腎臟病的中西醫(yī)結(jié)合管理。E-mail：xiaoyu123226@hotmail.com。