經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖聲學(xué)造影診斷卵圓孔未閉準(zhǔn)確性的薈萃分析

朱習(xí)俊　邱文娟　劉美玲

【摘要】目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖聲學(xué)造影（cTTE）診斷未閉合稱作卵圓孔未閉（patent foramen ovale， PFO）的準(zhǔn)確性，為臨床診斷提供依據(jù)。方法 檢索PubMed、知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（Sinomed）、Ovid數(shù)據(jù)庫(kù)、Clinical Trinals數(shù)據(jù)庫(kù)等常見的中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，查找cTTE診斷PFO的診斷性準(zhǔn)確性研究，檢索自數(shù)據(jù)庫(kù)建立至2022年4月1日。3名助手按照一定標(biāo)準(zhǔn)處理文獻(xiàn)，收集數(shù)據(jù)并根據(jù)QUADAS-2條目評(píng)價(jià)研究的偏倚，采用 Meta-Disc1.4 等軟件進(jìn)行薈萃分析。結(jié)果 15個(gè)研究被采用，2 065患者被納入。因?yàn)檠芯恐g存在異質(zhì)性，所以用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。薈萃分析結(jié)果提示：經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖右心聲學(xué)造影診斷卵圓孔未閉合并的合并敏感度（SEN）、特異度（SPE）、陽(yáng)性似然比（+LR）、陰性似然比（–LR）、診斷比值比（DOR）分別為 0.91[95%CI 0.90～0.93]、0.92[95%CI 0.90～0.94]、6.42[95%CI 3.04～13.52]、0.11[95%CI 0.07～0.16]和 68.54[95%CI 25.86～181.66]。集成受試者工作特征（SROC）曲線下面積（AUC）為0.9672。結(jié)論 經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖右心聲學(xué)造影是一種較好的診斷卵圓孔未閉的無(wú)創(chuàng)檢查方法。因?yàn)榻Y(jié)果受研究患者數(shù)量及質(zhì)量的影響，需要更多研究驗(yàn)證以上結(jié)果。

【關(guān)鍵詞】經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖右心聲學(xué)造影；卵圓孔未閉；薈萃分析；診斷性試驗(yàn)

中圖分類號(hào)：R541 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：2096-2665.2023.24.0.05

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2023.24.044

卵圓孔是房間隔的生理通道，在妊娠期間必須保持開放，出生后大多數(shù)人的卵圓孔能自行閉合，大于3歲的未閉合稱作卵圓孔未閉（patent foramen ovale， PFO）[1-4]。當(dāng)左、右心房之間存在壓力階差時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)間斷性血液分流。有些PFO病例是由于心房擴(kuò)大和重構(gòu)之后第二房間隔上部受到牽拉，從而導(dǎo)致卵圓孔處第一房間隔和第二房間隔的分離。原發(fā)隔膨脹瘤薄弱、卷曲，不能遮蔽卵圓孔時(shí)也可以形成PFO[4-5]。卵圓孔未閉時(shí)的分流因?qū)ρ鲃?dòng)力學(xué)影響甚小而被忽視[6]。隨著反常栓塞的提出，對(duì)卵圓孔未閉引發(fā)的臨床綜合征的了解也越來(lái)越全面，包括不明原因腦卒中、頑固性偏頭痛等[7-8]。近來(lái)，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)通過(guò)封堵器閉合卵圓孔，部分患者偏頭痛明顯改善[2，6，8-14]，PFO的檢出至關(guān)重要。目前主要利用超聲檢出PFO，又細(xì)分出經(jīng)胸、經(jīng)食管以及對(duì)比增強(qiáng)超聲，這些超聲手段各有利弊。其中以經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖最為常用，但診斷敏感度太低。經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖（TEE）能夠很清楚地把房間隔結(jié)構(gòu)、卵圓孔的大小和形態(tài)等特點(diǎn)顯示出來(lái)，目前是卵圓孔未閉診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，由于檢查需要麻醉且侵入，所以對(duì)患者的要求較苛刻。經(jīng)顱發(fā)泡實(shí)驗(yàn)，雖敏感度很高，對(duì)心內(nèi)外分流卻難以鑒別[4，15]。這時(shí)經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖聲學(xué)造影（cTTE）隨之出現(xiàn)，是一種微創(chuàng)且可重復(fù)的檢查，還能對(duì)分流程度進(jìn)行分級(jí)，臨床可根據(jù)結(jié)果決定干預(yù)與否。但診斷效能有待考究[16]。本薈萃分析旨在以經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖作為金標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估cTTE診斷PFO的準(zhǔn)確性，希望能給臨床醫(yī)生提供決策依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入研究 cTTE與TEE比較診斷PFO的試驗(yàn)，各類型分析性研究均可。語(yǔ)言僅為中、英文。

1.1.2 研究對(duì)象 疑似有PFO的患者，并伴有不明原因的偏頭痛、暈厥。

1.1.3 診斷方法 待評(píng)價(jià)診斷方法：cTTE，金標(biāo)準(zhǔn)：TEE。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 合并敏感度（Sen）、特異度（Spe）、陽(yáng)性似然比（+LR）、陰性似然比（–LR）、診斷比值比（DOR）和集成受試者工作特征（SROC）曲線下面積（AUC）。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 會(huì)議文獻(xiàn)；二次及以上發(fā)表過(guò)的文獻(xiàn)；難以提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)等。

1.2 檢索策略 檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（Sinomed）、Ovid數(shù)據(jù)庫(kù)、Clinical Trinals數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、CBM、Medine萬(wàn)方和維普數(shù)據(jù)庫(kù)，獲取cTTE和TEE對(duì)比的診斷PFO的試驗(yàn)，時(shí)間是數(shù)據(jù)庫(kù)建立到2022年4月1日。檢索詞為cTTE、contrast transthoracic echocardiography、right heart contrast echocardiography、contrast echocardiography of right heart、saline contrast echocardiography、Contrast echocardiography with agitated saline、Foramen Ovale，Patent、Patent Oval Foramen、Oval Foramen，Patent、Patent Foramen Ovale、PFO；卵圓孔未閉、右心聲學(xué)造影、經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖右心聲學(xué)造影、聲學(xué)造影。以PubMed為例，見圖1。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 兩名研究人員負(fù)責(zé)提取數(shù)據(jù)，期間若存在疑問(wèn)，交給第三名研究人員進(jìn)一步處理。提取內(nèi)容：①納入研究的基本特征，包括第一作者、發(fā)表年份、國(guó)家、試驗(yàn)設(shè)計(jì)等；②研究對(duì)象的基本特征，包括樣本量、性別、年齡等；③診斷表格數(shù)據(jù)：真假陽(yáng)性、真假陰性等。

1.4 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 用QUADAS-2工具進(jìn)行偏倚評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Meta-Disc 1.4等軟件進(jìn)行薈萃分析。若存在閾值效應(yīng)，則擬合SROC曲線對(duì)診斷效能進(jìn)行評(píng)價(jià)；若無(wú)則采用薈萃分析合并SEN等，繪制SROC 曲線，并計(jì)算曲線下面積 AUC。研究間若異質(zhì)性明顯，進(jìn)一步分成亞組，追蹤異質(zhì)性源頭，敏感性分析結(jié)果穩(wěn)定性，繪制漏斗圖檢測(cè)發(fā)表偏倚，若仍無(wú)法明確異質(zhì)性來(lái)源時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；若無(wú)異質(zhì)性，薈萃分析采用固定效應(yīng)模型。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為 α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 經(jīng)過(guò)篩選及數(shù)據(jù)提取，最終859篇文獻(xiàn)中，15篇被納入[17-31]。其中，12篇文獻(xiàn)為中文，3篇文獻(xiàn)為英文。研究地點(diǎn)均在中國(guó)。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖2。

2.2 納入研究的基本特征 經(jīng)過(guò)最終篩選，共納入15項(xiàng)研究，中文文獻(xiàn)12篇，英文文獻(xiàn)3篇。入組患者共計(jì)

2 065例。其中4項(xiàng)研究使用了改良瓦氏動(dòng)作，11項(xiàng)研究使用的傳統(tǒng)瓦氏動(dòng)作，3項(xiàng)研究使用了VB和碳酸氫鈉作為造影劑，12項(xiàng)研究使用了激活生理鹽水作為造影劑，見表1。

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 針對(duì)研究偏倚，在待評(píng)價(jià)的診斷實(shí)驗(yàn)、病例流程與試驗(yàn)間隔領(lǐng)域分別有2、1項(xiàng)研究被評(píng)為高風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)臨床適用性，在病例選擇、待評(píng)價(jià)的診斷試驗(yàn)、金標(biāo)準(zhǔn)方面分別有1、3、1項(xiàng)研究被評(píng)為高風(fēng)險(xiǎn)。綜上，所有研究在研究偏倚或臨床適用性這2個(gè)維度上共存在6個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)，7個(gè)風(fēng)險(xiǎn)不詳，1個(gè)低風(fēng)險(xiǎn)，見圖3。

2.4 薈萃分析結(jié)果

2.4.1 閾值效應(yīng)和異質(zhì)性檢驗(yàn) ROC曲線Spearman相關(guān)系數(shù)為-0.204，P=0.465，提示無(wú)閾值效應(yīng)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：PSen=0.001，I2Sen=73.3%; PSpe=0.001，I2Spe=85.5%，提示研究間存在異質(zhì)性。亞組分析過(guò)后，仍然無(wú)法確定異質(zhì)性來(lái)源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果：cTTE診斷PFO的Sen合并=0.91[95%CI 0.90～0.93]、Spe合并=0.92[95%CI 0.90～0.94]、+LR合并=6.42[95%CI3.04～13.52]、–LR合并=0.11[95%CI 0.07～0.16]、DOR為68.54[95%CI 25.86～181.66）]。SROC圖4，Sen合并、Spe合并、Negative LR合并、Positive LR合并結(jié)果見圖5、圖6、圖7、圖8。

2.4.2 亞組分析 ①造影劑總類：納入的15個(gè)研究中，3個(gè)研究[17， 18， 27]使用了維生素B6和碳酸氫鈉溶液作為造影劑，薈萃分析結(jié)果：Sen合并=0.87[95%CI 0.80～0.92]、Spe合并=0.84[95%CI 0.76～0.90]；12個(gè)研究[19-26，

28-31]使用了激活生理鹽水，薈萃分析結(jié)果：Sen合并=0.92

[95%CI 0.90～0.93]、Spe合并=0.94[95%CI 0.91～0.95]。結(jié)果提示激活生理鹽水造影劑的診斷敏感度與特異度優(yōu)于維生素B6混合碳酸氫鈉溶液，這與里面的某一單項(xiàng)研究[18]結(jié)論相悖，故可能需要提供更多的研究來(lái)判斷兩種造影劑的診斷效能。②瓦氏動(dòng)作類型：納入的15個(gè)研究中，4個(gè)研究[19，25，27，31]使用標(biāo)準(zhǔn)的瓦氏動(dòng)作，薈萃分析結(jié)果：Sen合并=0.91[95%CI 0.89～0.93]、Spe合并=0.97[95%CI 0.95～0.98]；11個(gè)研究[17，18，20-24，26，28-30]使用普通的瓦氏動(dòng)作，薈萃分析結(jié)果顯示：Sen合并=0.91[95%CI 0.89～0.93]、Spe合并=0.84[95%CI 0.79～0.88]。結(jié)果提示標(biāo)準(zhǔn)的瓦氏動(dòng)作診斷特異度較普通瓦氏動(dòng)作高，見表2。

2.4.3 發(fā)表偏倚檢測(cè)和敏感性分析 對(duì)納入的15個(gè)研究采用Stata繪制Deeks漏斗圖，不對(duì)稱檢驗(yàn)結(jié)果P<0.01，提示存在發(fā)表偏倚，見圖9。剔除部分不理想研究后，合并結(jié)果變化不大，提示薈萃分析結(jié)果穩(wěn)定、可信。

3 討論

作為一種常見的先天性心臟病，目前針對(duì)PFO的診斷措施主要有經(jīng)胸超聲、經(jīng)食管超聲、發(fā)泡實(shí)驗(yàn)、還有經(jīng)胸和經(jīng)食管聲學(xué)造影。經(jīng)胸超聲較簡(jiǎn)單實(shí)用，但經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖仍是金標(biāo)準(zhǔn)，但風(fēng)險(xiǎn)較高。cTTE作為一種簡(jiǎn)潔實(shí)用檢查，越來(lái)越多地被應(yīng)用到臨床。此研究目的在于評(píng)價(jià)cTTE診斷PFO的準(zhǔn)確性，為臨床提供診斷依據(jù)。

本研究共納入了15個(gè)隊(duì)列研究、2 065位患者，薈萃分析后的Sen和Spe分別為0.91[95%CI 0.90～0.93]、0.92[95%CI 0.90～0.94]，說(shuō)明cTTE診斷PFO誤診率及漏診率都較低，+LR合并和-LR合并分別為6.42[95%CI 3.04～13.52]、0.11[95%CI 0.07～0.16]，提示結(jié)果為陽(yáng)性時(shí)，存在PFO的可能性較大，為陰性時(shí)，很有可能不存在PFO，AUC為0.967 2，說(shuō)明該診斷試驗(yàn)診斷效能較高。

本研究的局限性：第一，本研究篩選出的符合標(biāo)準(zhǔn)的研究皆是由中國(guó)人發(fā)表的，在常用的外文數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索外國(guó)人發(fā)表的關(guān)于發(fā)泡實(shí)驗(yàn)、經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖右心聲學(xué)造影及經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖右心聲學(xué)造影的文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間都比較久遠(yuǎn)，均是2000年以前的文獻(xiàn)，不具有代表性；再者，通讀2000年以前的關(guān)于發(fā)泡實(shí)驗(yàn)、經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖右心聲學(xué)造影及經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖右心聲學(xué)造影的國(guó)外文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)研究者方法及數(shù)據(jù)不符合本次薈萃分析的要求，這些學(xué)者研究的是經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖右心聲學(xué)造影與經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖右心聲學(xué)造影作對(duì)比，或是經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖右心聲學(xué)造影與TCD作對(duì)比，沒有本次研究需要的關(guān)于經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖右心聲學(xué)造影與經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖作對(duì)比的文獻(xiàn)。最重要的是研究者的數(shù)據(jù)無(wú)法提取，因?yàn)楸狙芯坑玫臄?shù)據(jù)是經(jīng)典的診斷試驗(yàn)的四格表數(shù)據(jù)。第二，本研究的異質(zhì)性較高，故而采用了亞組分析以及敏感性分析，但仍然沒有找出研究間的異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，因而需要更多的研究，更多的亞組（比方按年齡階段劃分、按性別劃分等等），來(lái)確認(rèn)研究間的異質(zhì)性產(chǎn)生的原因。第三，本研究提取得到的資料十分有限，故不能進(jìn)行充分的亞組分析，所以無(wú)法確定異質(zhì)性存在的理由。本研究納入的樣本量有限，在本次納入的研究中Zhao E等[18]得到的結(jié)論與本研究薈萃分析后得到的結(jié)論相悖，他證明維生素B6+碳酸氫鈉溶液對(duì)PFO的診斷效能好于激活生理鹽水，本研究得出的結(jié)論是激活生理鹽水對(duì)PFO的診斷效能是優(yōu)于維生素B6+碳酸氫鈉溶液。到底結(jié)果如何，需要更多的前瞻性研究來(lái)證實(shí)。第四，本研究存在發(fā)表偏倚。在本次臨床研究中將研究結(jié)果與所預(yù)期的結(jié)果一致的文獻(xiàn)發(fā)表，而與所預(yù)期不一致的研究結(jié)果可能不會(huì)發(fā)表；發(fā)表偏倚產(chǎn)生的另外一個(gè)原因是本研究對(duì)于聲學(xué)造影結(jié)果判讀有誤，誤把級(jí)別高的發(fā)泡實(shí)驗(yàn)看成級(jí)別低的發(fā)泡實(shí)驗(yàn)，這樣就造成了試驗(yàn)不符合預(yù)期而不予發(fā)表，或者是誤把級(jí)別低的發(fā)泡實(shí)驗(yàn)看成級(jí)別高的發(fā)泡實(shí)驗(yàn)，這樣就造成了試驗(yàn)超出預(yù)期而予以發(fā)表，所以可能會(huì)高估cTTE的診斷效能；最后，瓦氏試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)與否也間接影響實(shí)驗(yàn)的準(zhǔn)確性，瓦氏試驗(yàn)不標(biāo)準(zhǔn)將使實(shí)驗(yàn)結(jié)果假陰性率增高，目前比較規(guī)范的做法，是在壓力表的監(jiān)測(cè)下吹氣完成瓦氏試驗(yàn)，要求壓力不小于40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。

綜上所述，本研究說(shuō)明cTTE對(duì)PFO的診斷效能較高，并且用標(biāo)準(zhǔn)的瓦氏動(dòng)作來(lái)診斷FO時(shí)，診斷特異度較普通瓦氏動(dòng)作高，敏感度卻沒有明顯變化。因?yàn)檠芯炕颊邤?shù)量及質(zhì)量的影響，需要更多研究驗(yàn)證以上結(jié)果。

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作者簡(jiǎn)介：朱習(xí)俊，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：冠心病，心肌病，先天性心臟病。

通信作者：邱文娟，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：新生兒重癥肺炎、先天性心臟病。E-mail： shdwdqwj@126.com