COVID-19相關(guān)性肌肉減少癥發(fā)生機(jī)制及防治的研究進(jìn)展

張文典

湘潭市第一人民醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，湖南湘潭 411101

由嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2（SARSCoV-2）引起的新型冠狀病毒感染（COVID-19）已被世界衛(wèi)生組織宣布為大流行?。?］。SARS-CoV-2主要感染呼吸道，產(chǎn)生與輕度呼吸道感染相關(guān)的癥狀，嚴(yán)重情況下會(huì)出現(xiàn)急性呼吸綜合征［2］。因此，呼吸系統(tǒng)是SARS-CoV-2感染的主要焦點(diǎn)。然而隨著人們的不斷研究，發(fā)現(xiàn)除呼吸系統(tǒng)外，SARS-CoV-2也可感染人體心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及肌肉系統(tǒng)等。肌痛已被認(rèn)為是有癥狀感染患者的第三大常見(jiàn)癥狀。肌少癥、肌炎、橫紋肌溶解癥、骨骼肌萎縮是與SARS-CoV-2感染密切相關(guān)的其他疾?。?］。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2感染患者發(fā)生急性或隱匿性肌肉減少癥（簡(jiǎn)稱“肌少癥”）的風(fēng)險(xiǎn)增加［4］。骨骼肌作為人體最豐富的組織類型之一，對(duì)于保證人體的運(yùn)動(dòng)自主性和日?；顒?dòng)獨(dú)立性至關(guān)重要。肌肉系統(tǒng)的損傷是SARS-CoV-2感染后不容忽視的并發(fā)癥。了解有效防治肌少癥的方法和必要性對(duì)于幫助患者恢復(fù)感染前的活動(dòng)能力和功能至關(guān)重要。本綜述總結(jié)了目前發(fā)現(xiàn)的與COVID-19相關(guān)性肌少癥的可能發(fā)生機(jī)制及防治方法的進(jìn)展，旨在為COVID-19相關(guān)性肌少癥的診治提供新的思路。

1 肌少癥概述

人口老齡化導(dǎo)致肌少癥的患病率不斷上升，肌少癥已成為全球研究項(xiàng)目的重點(diǎn)之一。肌少癥是一種嚴(yán)重肌肉功能不全的病癥，以骨骼肌質(zhì)量和功能下降為特征，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，且伴隨不良后果風(fēng)險(xiǎn)增加［5］。肌少癥可具有急性發(fā)作或慢性遷延特征，以6個(gè)月為界限區(qū)分急性肌少癥（持續(xù)時(shí)間少于6個(gè)月）和慢性肌少癥（持續(xù)時(shí)間超過(guò)6個(gè)月）［6］。肌少癥被認(rèn)為是衰弱的前兆身體表現(xiàn)，是一種脆弱性增加的狀態(tài)。肌肉質(zhì)量的進(jìn)行性減少和隨之而來(lái)的肌力下降與許多疾病相關(guān)，包括2型糖尿病、心血管疾病、衰弱和殘疾、認(rèn)知能力下降和抑郁等［7］。這種肌肉損失的病因是多因素的，活動(dòng)水平的降低和營(yíng)養(yǎng)不足起著核心作用。

2 COVID-19相關(guān)性肌少癥發(fā)病機(jī)制

肌少癥病因復(fù)雜多樣，在分子水平上是由于肌肉蛋白質(zhì)分解增加和（或）蛋白質(zhì)合成減少所致。關(guān)于肌少癥是否具有神經(jīng)源性或肌源性仍然存在爭(zhēng)議［8］。目前已知肌少癥發(fā)病機(jī)制主要包括運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元減少或退化、蛋白質(zhì)的合成和降解、激素水平改變、線粒體功能障礙與氧化應(yīng)激、慢性炎癥等。目前發(fā)現(xiàn)的與COVID-19相關(guān)性肌少癥發(fā)病機(jī)制有：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）的缺失、炎癥、長(zhǎng)期臥床以及體力活動(dòng)減少、缺氧和蛋白攝入減少等。見(jiàn)圖1。

圖1 COVID-19相關(guān)性肌少癥的發(fā)病機(jī)制

2.1 ACE2缺失 ACE2對(duì)肌少癥具有保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)，ACE2缺陷的小鼠已顯示出加速的肌少癥表型。這些ACE2敲除小鼠還表現(xiàn)出血漿和器官（包括骨骼?。┲斜匦璋被嵘彼幔═rp）的顯著降低［9］。有研究發(fā)現(xiàn)，血清Trp水平與彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者骨骼肌體積的增加有關(guān)，ACE2相關(guān)的Trp減少可能導(dǎo)致骨骼肌體積減少，這是肌少癥的臨床特征［10］。與對(duì)照小鼠比較，在Trp缺陷小鼠中檢測(cè)到較小的脛骨前纖維直徑［10］。COVID-19與ACE2下調(diào)有關(guān)，部分原因是病毒通過(guò)ACE2受體浸潤(rùn)［11］。因此，考慮ACE2缺失與肌少癥相關(guān)的影響，COVID-19患者中ACE2的減少將導(dǎo)致肌少癥。

2.2 炎癥 已知COVID-19與嚴(yán)重的全身炎癥相關(guān)，一部分患者將經(jīng)歷嚴(yán)重的細(xì)胞因子風(fēng)暴。SARS-CoV-2感染最初的特征是局部炎癥反應(yīng)，會(huì)引發(fā)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，例如干擾素-α、干擾素-γ、IL-1、IL-6、IL-12、TNF-α、CRP和單核細(xì)胞趨化蛋白-1［12］。COVID-19所致的炎癥與代謝壓力和肌肉分解代謝增高，以及其他癥狀，如發(fā)熱、咳嗽、疲勞、頭痛、咯血、腹瀉有關(guān)。隨著COVID-19相關(guān)炎癥的進(jìn)展，系統(tǒng)性炎癥過(guò)程開(kāi)始，對(duì)身體造成更嚴(yán)重的損害。關(guān)于疾病中的炎癥反應(yīng)，特別注意促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，主要是TNF-α、IL-1、IL-6、CRP和鐵蛋白，它們是主要的急性期反應(yīng)物［13］。

TNF-α對(duì)肌肉蛋白質(zhì)合成產(chǎn)生負(fù)面影響，它改變了真核翻譯起始因子4E的可用性，導(dǎo)致信使核糖核酸（mRNA）的翻譯效率降低，該過(guò)程可導(dǎo)致合成代謝抵抗?fàn)顟B(tài)出現(xiàn)，然后機(jī)體需要更高的蛋白質(zhì)吸收來(lái)促進(jìn)肌肉蛋白質(zhì)的合成［14］。骨骼肌對(duì)合成代謝刺激的抵抗是慢性退行性和創(chuàng)傷性骨骼肌疾病中肌肉損傷的標(biāo)志。鐵蛋白被證明是一種與線粒體中的能量產(chǎn)生相互作用的化合物，與有氧代謝相反，它增強(qiáng)了無(wú)氧代謝，從而增強(qiáng)了活性氧的產(chǎn)生并增加了細(xì)胞的傷害和死亡［14］。

感染SARS-CoV-2的患者普遍經(jīng)歷的高水平炎癥也使人體極易受到多器官損傷，這一過(guò)程的特點(diǎn)是內(nèi)皮損傷和有血栓形成傾向，這極大地影響了肌肉系統(tǒng)［3］?？傊蒘ARS-CoV-2感染引發(fā)的炎癥很可能會(huì)嚴(yán)重影響骨骼肌的生理和功能。

2.3 長(zhǎng)期臥床與體力活動(dòng)減少 罹患COVID-19的人易患肌少癥，因該病患者臥床時(shí)間增加、體力活動(dòng)減少［14］。即使在那些不需要住院的患者中，也有證據(jù)表明感染COVID-19的患者極度疲勞，這可能會(huì)減少他們的體力活動(dòng)。在COVID-19大流行期間為對(duì)抗病毒的傳播，大多數(shù)國(guó)家限制開(kāi)展各種公共活動(dòng)。老年人被認(rèn)為是最脆弱的人群，往往受到最大的限制，這會(huì)顯著影響老年人在此期間的身體活動(dòng)量，使他們?cè)谧≡浩陂g變得越來(lái)越脆弱。在對(duì)健康志愿者的研究中表明，臥床休息與肌肉數(shù)量、力量和有氧運(yùn)動(dòng)能力下降有關(guān)，這種影響會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而加劇［15］。據(jù)報(bào)道，與肢體骨折和嚴(yán)重肺炎等其他疾病相比，因COVID-19住院導(dǎo)致的臥床與制動(dòng)時(shí)間更長(zhǎng)，因此，COVID-19患者不僅面臨肌肉數(shù)量、力量和有氧運(yùn)動(dòng)能力的下降，而且由于泛素連接酶的表達(dá)改變，肌肉蛋白質(zhì)合成也有所下降［14］。

住院時(shí)間長(zhǎng)短和COVID-19患者疾病狀態(tài)的嚴(yán)重程度存在內(nèi)在聯(lián)系。已經(jīng)確定因COVID-19住院的患者會(huì)經(jīng)歷快速的肌肉損失。在住院的前7天內(nèi)，患者的股直肌區(qū)域平均減少18.5%［3］。機(jī)體長(zhǎng)期不動(dòng)會(huì)刺激肌肉纖維的去神經(jīng)支配和神經(jīng)肌肉接頭損傷，這已通過(guò)持續(xù)3、10和15 d的三項(xiàng)獨(dú)立臥床研究中神經(jīng)細(xì)胞黏附分子（NCAM）陽(yáng)性肌纖維的增加得到證實(shí)。NCAM通常只在胚胎發(fā)生中表達(dá)，在成年肌肉中不存在，而如果NCAM在成年肌肉中增加，表明正在進(jìn)行去神經(jīng)支配或神經(jīng)再支配過(guò)程［16］。

COVID-19患者個(gè)人活動(dòng)減少。一項(xiàng)針對(duì)很少進(jìn)行體育鍛煉的健康年輕男性的研究表明，不活動(dòng)可能會(huì)使個(gè)體的胰島素敏感性降低和內(nèi)臟脂肪增加。該人群的正常代謝不穩(wěn)定，胰島素引起的肌肉Akt磷酸化和肌肉蛋白質(zhì)合成減少。體力活動(dòng)減少與炎癥標(biāo)志物升高有關(guān)，主要是TNF-α、CRP和IL-6［17］?？傊?，身體活動(dòng)不足會(huì)導(dǎo)致血糖控制受損，降低胰島素引發(fā)的肌肉Akt磷酸化，同時(shí)炎癥增加，使肌肉蛋白質(zhì)合成減少，肌肉骨骼系統(tǒng)受到嚴(yán)重?fù)p傷［17］。

2.4 缺氧 呼吸道是SARS-CoV-2初始常感染組織，作為一種高表達(dá)ACE2和跨膜絲氨酸蛋白酶2的組織，病毒侵襲進(jìn)展迅速，常引起與缺氧相關(guān)的病毒性間質(zhì)性肺炎［18］。而缺氧會(huì)引發(fā)一系列適應(yīng)性反應(yīng)，其中主要是下調(diào)需要增加能量消耗的過(guò)程，如蛋白質(zhì)合成。有多種機(jī)制抑制蛋白質(zhì)合成。首先，雷帕霉素靶蛋白（mTOR）活性受到抑制：在缺氧應(yīng)激期間，發(fā)育和DNA損傷反應(yīng)調(diào)節(jié)基因1作為一種缺氧誘導(dǎo)因子-1靶基因，和細(xì)胞能量平衡傳感器AMPK共同作用于雷帕霉素復(fù)合物1信號(hào)通路，通過(guò)結(jié)節(jié)狀抑制復(fù)合物2的磷酸化來(lái)抑制mTOR的活性［18］。mTOR是磷脂酰肌醇3-激酶細(xì)胞存活途徑的一部分，它控制營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的可用性、有絲分裂信號(hào)以及細(xì)胞能量和氧濃度；因此，mTOR對(duì)于調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖至關(guān)重要。其次，核糖體蛋白S6激酶beta-1和eIF4E結(jié)合蛋白1的磷酸化也會(huì)降低，這會(huì)降低mRNA翻譯活性并抑制蛋白質(zhì)合成，從而損害肌肉發(fā)育［19］。

缺氧還與較高水平的肌肉生長(zhǎng)抑制素相關(guān)。肌肉抑制素是肌肉細(xì)胞分解代謝途徑的內(nèi)源性成分和肌肉生長(zhǎng)的負(fù)調(diào)節(jié)劑［3］。因此，高濃度的肌肉生長(zhǎng)抑制素與肌肉退化有關(guān)。此外，缺氧與從IGF-1/Akt到IGF-1/ERK信號(hào)通路的轉(zhuǎn)換有關(guān)，會(huì)刺激成肌細(xì)胞增殖而不是分化，盡管肌生成仍然存在［3］。有研究對(duì)登山探險(xiǎn)中暴露于高海拔低氧環(huán)境的個(gè)體進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)肌肉質(zhì)量和肌纖維大小的減少與身體活動(dòng)水平無(wú)關(guān)，這證實(shí)了缺氧與骨骼肌損傷之間存在著一定關(guān)系［20］。

2.5 食物攝入不足 研究表明，COVID-19炎癥加劇與分解代謝增高和合成代謝抗性有關(guān)，導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)需求增加，尤其是蛋白質(zhì)的需求增加。但許多COVID-19患者甚至難以滿足基本要求。味覺(jué)或嗅覺(jué)喪失是COVID-19的癥狀之一，在COVID-19急性期，人體嗅覺(jué)喪失（占41.0%～52.7%）和味覺(jué)缺失（占38.2%～43.9%）分別與嗅上皮中的一系列輔助細(xì)胞的參與有關(guān)，這些輔助細(xì)胞隨后與嗅神經(jīng)或味蕾中的味覺(jué)感受器相互作用［21-23］。SARS-CoV-2病毒會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性地占據(jù)唾液酸的味蕾位點(diǎn)，從而剝奪味覺(jué)分子對(duì)酶分解過(guò)快的保護(hù)作用［23］。在感染后的1個(gè)月內(nèi)，有30%的嗅覺(jué)障礙患者和20%的味覺(jué)障礙患者不能恢復(fù)，而在恢復(fù)的患者中，一些人會(huì)出現(xiàn)嗅覺(jué)或味覺(jué)異常［24］?？诟桑?5.9%）和吞咽困難（28.9%）可能同時(shí)出現(xiàn)于COVID-19急性期或COVID-19后遺癥期［25］。吞咽困難可能是由于老年性吞咽困難，并因肌肉減少性吞咽困難而加劇，在COVID-19中加速發(fā)展。肌少癥本身已被證明與咀嚼肌無(wú)力有關(guān)，這會(huì)進(jìn)一步加劇食物攝入的減少。在COVID-19患者中所見(jiàn)促炎細(xì)胞因子的上調(diào)與瘦素和厭食癥的誘導(dǎo)有關(guān)［26］。炎癥和缺氧導(dǎo)致的厭食作用，均可致人體食物攝入量減少。因此，COVID-19患者因以上多種因素導(dǎo)致食物攝入不足而促進(jìn)肌肉減少癥的發(fā)展。

2.6 糖皮質(zhì)激素應(yīng)用 目前用于治療COVID-19的某些藥物可對(duì)骨骼肌產(chǎn)生負(fù)面影響。腸外糖皮質(zhì)激素可用于需要氧療的呼吸衰竭患者，已知糖皮質(zhì)激素會(huì)增加骨骼肌中的蛋白質(zhì)分解，從而導(dǎo)致肌肉質(zhì)量的減少和徹底的消瘦［27］。COVID-19治療的隨機(jī)評(píng)估試驗(yàn)表明，地塞米松對(duì)生存有益。然而與單獨(dú)臥床相比，藥物誘導(dǎo)的高皮質(zhì)醇血癥已被證明在臥床時(shí)會(huì)導(dǎo)致肌肉損失［28］。在嚙齒動(dòng)物模型中，地塞米松本身已被證明可將泛素連接酶上調(diào)10倍［29］。這表明，糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用會(huì)使已經(jīng)很脆弱的患者增加發(fā)生急性肌少癥的風(fēng)險(xiǎn)。

3 COVID-19相關(guān)性肌少癥的防治方法

3.1 加強(qiáng)運(yùn)動(dòng) 在逆轉(zhuǎn)肌少癥的進(jìn)展中，運(yùn)動(dòng)是最重要的。研究表明，單用抗阻運(yùn)動(dòng)可以改善老年人的肌肉質(zhì)量和力量［30］。添加補(bǔ)充蛋白質(zhì)、氨基酸可進(jìn)一步改善肌肉質(zhì)量和力量［31］。雖然抗阻運(yùn)動(dòng)的益處與其改善肌肉質(zhì)量和力量的能力有關(guān)，但有氧運(yùn)動(dòng)作為在COVID-19期間維持健康肌肉質(zhì)量和功能的潛在策略不應(yīng)被忽視。UDINA等［32］發(fā)現(xiàn)，COVID-19后康復(fù)的成人和老年患者每天進(jìn)行30 min治療性運(yùn)動(dòng)干預(yù)（包括阻力、耐力和平衡訓(xùn)練），肌肉質(zhì)量和力量得到改善。

3.2 補(bǔ)充蛋白質(zhì)及熱量 營(yíng)養(yǎng)不良在COVID-19老年人中是一種常見(jiàn)的情況，如果不及時(shí)治療，它還與更高的病死率有關(guān)，這使得增加營(yíng)養(yǎng)對(duì)老年COVID-19患者尤為重要［33］?；颊卟粌H應(yīng)增加熱量攝入，還應(yīng)確保攝入足夠的蛋白質(zhì)、維生素和礦物質(zhì)［34］。確定蛋白質(zhì)需求并確保蛋白質(zhì)供應(yīng)分配到所有膳食中至關(guān)重要。飲食建議應(yīng)包括口服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑，尤其是當(dāng)單獨(dú)飲食不足以滿足發(fā)展中的肌少癥所帶來(lái)的營(yíng)養(yǎng)需求時(shí)［34］。COVID-19后的肌少癥患者受益于口服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑，每天提供至少400 kcal熱量和30 g蛋白質(zhì)，應(yīng)至少持續(xù)30 d［35］。對(duì)于營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)特別高的人群，攝入量應(yīng)提高到每天600 kcal熱量［34］。在患COVID-19和入住ICU的患者中，高強(qiáng)度口服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑應(yīng)持續(xù)60 d以上［35］。

3.3 補(bǔ)充長(zhǎng)鏈ω-3脂肪酸 二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸是海洋來(lái)源的ω-3脂肪酸，在心血管疾病、認(rèn)知障礙、慢性炎癥和抑郁癥等疾病中的潛在健康益處已被廣泛研究。長(zhǎng)鏈ω-3脂肪酸是一種有效的輔助策略，可以克服在衰老過(guò)程中觀察到的合成代謝阻力引起的肌肉質(zhì)量損失。由于其具有抗炎作用，補(bǔ)充ω-3脂肪酸可能有助于管理在嚴(yán)重COVID-19感染中觀察到的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，并且已經(jīng)被建議作為一種輔助治療［36］。

3.4 補(bǔ)充維生素D 維生素D缺乏對(duì)預(yù)后有重要影響，尤其是對(duì)嚴(yán)重的COVID-19患者［37］。一些國(guó)家建議將維生素D補(bǔ)充劑作為COVID-19高風(fēng)險(xiǎn)人群的一種預(yù)防措施。對(duì)30項(xiàng)干預(yù)研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析發(fā)現(xiàn)，維生素D已被證明可以在一定程度上改善肌肉力量，對(duì)于基線維生素D缺乏癥患者，這種影響更大［38］。

4 總結(jié)

肌少癥通常發(fā)生在應(yīng)激事件之后。以上研究表明SARS-CoV-2感染激活了一系列增加肌少癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制，使病患個(gè)體易發(fā)生肌少癥。SARSCoV-2感染中常見(jiàn)的細(xì)胞炎癥因子風(fēng)暴、活動(dòng)受限和缺氧是證明這種理論的關(guān)鍵機(jī)制。然而，仍然需要進(jìn)一步的臨床研究和探索去證實(shí)這些理論，同時(shí)發(fā)現(xiàn)更多COVID-19可能誘發(fā)肌少癥的機(jī)制，為COVID-19相關(guān)性肌少癥的診治提供一種新的思路。臨床醫(yī)生應(yīng)在臨床實(shí)踐中重視肌少癥的發(fā)生發(fā)展，并早期尋求多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的診療干預(yù)，對(duì)患者進(jìn)行適當(dāng)評(píng)估，及時(shí)防治，減少肌少癥的發(fā)生。

利益沖突作者聲明不存在利益沖突