糞菌移植治療頑固性功能性便秘的研究進(jìn)展

盧艷，張劍青

延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院護(hù)理與健康學(xué)院，陜西延安 716000

功能性便秘是臨床上常見的消化系統(tǒng)疾病，屬于非腸道器質(zhì)性病變引起的便秘，臨床癥狀可表現(xiàn)為排便困難、排便次數(shù)減少及排便不盡感，久治不愈可發(fā)展為頑固性功能性便秘，癥狀加重且病程較長，嚴(yán)重影響患者的正常生活。傳統(tǒng)的治療方式包括使用潤腸通便劑、口服瀉藥等，雖可快速緩解患者的便秘癥狀，但對頑固性功能性便秘患者的治療效果并不理想，并未真正解決此類患者便秘的長期問題。糞菌移植（FMT）是將健康人群糞便中的功能菌群通過特殊方式移植到患者腸道內(nèi)，被認(rèn)為是治療頑固性功能性便秘的一種新型療法。但FMT目前處于臨床試驗(yàn)階段，國內(nèi)外并未將此項(xiàng)技術(shù)作為常規(guī)治療方案。本綜述探討了FMT單獨(dú)治療、聯(lián)合藥物治療的臨床應(yīng)用情況，以及不同移植途徑、不同輸注頻次、不同劑量對臨床療效的影響，以期為頑固性功能性便秘患者提供更為精準(zhǔn)的個體化治療方案，提高其生活質(zhì)量。

1 FMT概述

頑固性功能性便秘是指符合羅馬Ⅳ關(guān)于功能性便秘的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且在過去6個月內(nèi)癥狀持續(xù)加重，對最佳常規(guī)治療無效的便秘［1］。研究表明，與健康人群相比，頑固性功能性便秘患者的腸道菌群處于失衡狀態(tài)，主要表現(xiàn)在糞便中的雙歧桿菌、乳酸桿菌等優(yōu)勢菌群的濃度較健康人群顯著降低，而潛在致病菌與真菌數(shù)量較多［2］。腸道菌群紊亂與功能性胃腸道疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，是其重要的發(fā)病機(jī)制［3］。頑固性功能性便秘患者因糞便在腸道內(nèi)停留時間過長，代謝產(chǎn)物和有害菌群的堆積導(dǎo)致腸道菌群失衡，嚴(yán)重影響患者的腸道功能。FMT通過特殊方式將健康人群糞便中的功能菌群移植到患者腸道內(nèi)，重新建立新的腸道菌群，使腸道微生物組成和功能趨于平衡，同時還可調(diào)節(jié)腸道黏膜免疫系統(tǒng)，穩(wěn)定腸屏障功能，促進(jìn)胃腸動力恢復(fù)，從而改善患者便秘癥狀［4］。目前糞菌植入可通過上消化道、中消化道及下消化道三種途徑給入［5］。

FMT在國外發(fā)展較為成熟，應(yīng)用范圍廣，在胃腸道疾病及胃腸道外疾病的治療中有所涉及［6］。隨著國內(nèi)對腸道菌群的研究不斷深入，腸道微生態(tài)制劑的功效及安全性在頑固性功能性便秘的治療中被廣泛關(guān)注，多數(shù)患者從中獲益。國內(nèi)一項(xiàng)研究表明，通過開展實(shí)施選擇性菌群移植，可大大增加特定疾病的療效［7］。因個體差異性及腸道菌群之間相互作用機(jī)制較為復(fù)雜，對臨床開展FMT帶來巨大挑戰(zhàn)。FMT作為一項(xiàng)新型療法，仍需要長期反復(fù)論證與試驗(yàn)來證實(shí)其有效性及安全性。

2 FMT在頑固性功能性便秘中的應(yīng)用

2.1 FMT單獨(dú)應(yīng)用 FMT可通過多種途徑調(diào)控腸道免疫功能，有效改善腸道微生物環(huán)境，促進(jìn)腸道對營養(yǎng)物質(zhì)的吸收利用，從而緩解患者的臨床癥狀［8］。張管平等［9］通過給予20例頑固性功能性便秘患者為期1周的FMT，結(jié)果顯示，進(jìn)行菌群移植后患者腸道微生物的組成及分布變化顯著，優(yōu)勢菌群數(shù)量較治療前明顯增加，可有效改善患者胃腸功能。楊波等［10］對頑固性功能性便秘合并抑郁的18例患者實(shí)施為期9周FMT，發(fā)現(xiàn)患者便秘及抑郁癥狀均明顯改善，排便頻率及糞便性狀趨于正常。袁淇等［11］對8例經(jīng)鼻空腸管行FMT的難治性便秘患者進(jìn)行長期隨訪，結(jié)果表明患者自發(fā)排便次數(shù)增加，精神狀態(tài)及睡眠質(zhì)量較治療前明顯好轉(zhuǎn)，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，由此證實(shí)FMT的安全性及有效性。OHARA等［12］對1例頑固性功能性便秘患者實(shí)施FMT后，其腸道菌群成分與供體相似，便秘癥狀明顯改善，治療效果顯著，長期隨訪結(jié)果顯示患者排便情況及腹部癥狀良好。TIAN等［13］設(shè)計一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，干預(yù)組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上實(shí)施FMT，結(jié)果表明干預(yù)組的大便黏稠度評分及結(jié)腸運(yùn)轉(zhuǎn)時間較對照組均有所改善，治愈率較常規(guī)治療高30%。FMT具有療程短、療效佳、無明顯不良反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)，多數(shù)頑固性功能性便秘兒童在FMT下獲益［14］。目前，現(xiàn)有相關(guān)研究的治療樣本較小，因個體差異性導(dǎo)致實(shí)際臨床療效存在差異，短期療效顯著，長期療效并未得到明確證實(shí)，但多數(shù)研究證實(shí)FMT對改善便秘癥狀的有效性。因此，對于傳統(tǒng)治療方法難以緩解臨床癥狀的頑固性功能性便秘患者，可以考慮進(jìn)行FMT。

2.1.1 不同移植途徑對療效的影響 多數(shù)研究表明，不同移植途徑下的FMT總體有效率存在差異。國外一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，口服糞菌膠囊有效率不亞于經(jīng)結(jié)腸鏡移植的療效，膠囊治療的侵入性小且消耗費(fèi)用較少，患者接受度高，被認(rèn)為是FMT最合適的途徑［15］。FADDA［16］通過比較口服膠囊、鼻飼管、灌腸及結(jié)腸鏡4種不同移植途徑的療效，結(jié)果表明口服糞菌膠囊可大幅度提高患者使用率及接受度，不良反應(yīng)較少，較其他移植途徑療效顯著。田宏亮等［17］采用回顧性隊(duì)列研究方法，對不同移植途徑下FMT的有效性及安全性進(jìn)行研究，其中鼻腸管組與口服糞菌膠囊組臨床改善率高于結(jié)腸鏡組，口服膠囊組患者配合度更高，不良反應(yīng)發(fā)生率較其他兩組更低，且長期療效顯著。KAO等［18］將116例頑固性功能性便秘患者按照1∶1隨機(jī)分為口服糞菌膠囊組與結(jié)腸鏡組，結(jié)果表明口服糞菌膠囊的治療方式成功率最高，不良反應(yīng)少，療效持續(xù)時間長。李寧等［19］采用不同移植途徑對2 010例患者實(shí)施FMT，其中鼻腸管組與口服糞菌膠囊組臨床療效佳，可有效改善便秘癥狀，隨訪期間無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，證實(shí)了FMT的安全性及有效性。與陳啟儀等［20］對3 923例患者實(shí)施FMT效果相似，不同移植途徑下的FMT臨床治愈率及改善率存在差異。以上研究表明，經(jīng)鼻腸管移植途徑的FMT具有相對穩(wěn)定的臨床療效及可操控性，口服糞菌膠囊患者接受度更高且花費(fèi)較少，可能是未來更加理想的選擇。目前，F(xiàn)MT在臨床應(yīng)用中并無最佳的移植途徑，臨床醫(yī)生可根據(jù)不同患者之間個體差異性及疾病特點(diǎn)選擇更加適合患者的移植途徑。

2.1.2 不同輸注頻次對療效的影響 多數(shù)研究表明，F(xiàn)MT可用于消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、代謝免疫系統(tǒng)及腫瘤等多種疾病治療，尤其對于傳統(tǒng)治療無效的胃腸功能性疾病療效更為顯著。進(jìn)行早期、重復(fù)、規(guī)律療程的患者，療效持續(xù)時間更長［21］。經(jīng)FMT后，臨床療效在1個月后存在不同程度減退，提示需要定期進(jìn)行重復(fù)治療以鞏固療效的重要性。國外研究表明，菌群移植后植入患者體內(nèi)的腸道菌群存留時間較短，隨治療時間推移出現(xiàn)不同程度衰減，考慮可能與腸道菌群數(shù)量及多樣性衰退的變化有關(guān)［22］。因此，對患者實(shí)施連續(xù)性菌群移植對維持體內(nèi)腸道菌群數(shù)量及多樣性至關(guān)重要，多次重復(fù)的FMT可對患者體內(nèi)腸道菌群進(jìn)行及時有效補(bǔ)充，對改善患者便秘癥狀、維持長期療效具有重要意義。張薛磊等［23］對49例頑固性功能性便秘患者實(shí)施FMT，其中25例實(shí)施單次移植，24例實(shí)施階段性移植，研究結(jié)果顯示，與治療前相比，行FMT后第4周，兩組患者臨床總體有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療后第8周與第12周，階段性移植組的改善程度顯著高于單次移植組。提示階段性菌群移植治療頑固性功能性便秘患者的療效優(yōu)于單次移植，遵循早期、重復(fù)、規(guī)律的治療原則對患者的疾病康復(fù)具有重要意義。

2.1.3 不同劑量對療效的影響 ALLEGRETTI等［24］對低劑量與高劑量FMT膠囊進(jìn)行安全性研究，在隨訪8周期間，高劑量組與低劑量組臨床癥狀均得到緩解，其中高劑量組的臨床治愈率達(dá)94%。MOCANU等［25］比較胃腸疾病患者分別使用單次FMT劑量與重復(fù)FMT劑量治療的復(fù)發(fā)率及緩解率，結(jié)果顯示重復(fù)劑量的FMT治療總體有效率更高。EI-SALHY等［26］的研究表明，與30 g糞菌移植劑量相比，60 g劑量移植的臨床改善率更高，且通過增加移植劑量或FMT次數(shù)可促進(jìn)患者腸道菌群平衡，改善便秘癥狀，提高其生活質(zhì)量。以上研究證實(shí)，高劑量FMT對胃腸功能性疾病患者臨床癥狀改善率效果顯著，但由于研究所納入樣本量較少，其安全性及有效性有待進(jìn)一步研究。

2.2 FMT聯(lián)合其他藥物 目前，已有研究表明，F(xiàn)MT聯(lián)合其他藥物（乳果糖口服液、水溶性膳食纖維、聚乙二醇、益生菌等）治療功能性便秘的臨床有效率高于單純FMT，聯(lián)合用藥對頑固性功能性便秘患者癥狀緩解具有重要意義［27］。葉潔桐［28］對103例老年頑固性便秘患者實(shí)施FMT聯(lián)合乳果糖治療方案，發(fā)現(xiàn)該方案可有效改善患者便秘癥狀，促進(jìn)胃腸功能恢復(fù)。杜三軍等［29］對干預(yù)組患者進(jìn)行FMT聯(lián)合乳果糖治療，干預(yù)6周后結(jié)果顯示，患者首次自主排便時間、肛門首次排氣時間、腸鳴音恢復(fù)時間較對照組明顯縮短，便秘患者生活質(zhì)量量表、焦慮自評量表、抑郁自評量表評分均低于對照組，證實(shí)FMT聯(lián)合藥物治療對頑固性功能性便秘患者療效顯著，可極大提高患者的生活質(zhì)量，且無不良反應(yīng)發(fā)生，與姜晗［30］研究結(jié)果一致。FANG等［31］的研究結(jié)果表明，與單獨(dú)進(jìn)行FMT相比，聯(lián)合瀉藥治療對增加患者排便次數(shù)，改善大便性狀，緩解便秘癥狀更有效。ZHANG等［32］對29例頑固性功能性便秘患者實(shí)施FMT聯(lián)合可溶性膳食纖維治療方案，臨床緩解率及改善率高達(dá)69.0%（20/29），75.9%（22/29），1年后下降至48.3%（14/29）、58.6%（17/29），但仍高于基線水平，其各項(xiàng)觀察指標(biāo)均有所改善。劉巧云等［33］對30例頑固性功能性便秘患者實(shí)施FMT聯(lián)合聚乙二醇治療（觀察組），發(fā)現(xiàn)觀察組總有效率為83.3%，顯著高于單純應(yīng)用聚乙二醇治療的對照組（53.3%），且糞便性狀、便秘癥狀緩解率及生活質(zhì)量評分均優(yōu)于對照組。與丁西平等［34］的研究結(jié)果一致。以上研究證實(shí)，鑒于頑固性功能性便秘患者臨床癥狀緩解及疾病長期控制的需要，F(xiàn)MT聯(lián)合多種藥物治療比單一治療更具有優(yōu)勢。

3 結(jié)語

隨著現(xiàn)代社會壓力加劇及老齡化人口日益增長，功能性便秘患者數(shù)量將持續(xù)上升。近年來國內(nèi)學(xué)者對功能性便秘的治療方法不再局限于胃腸道癥狀與心理癥狀干預(yù)，而是在不斷深入研究中識別便秘患者潛在病理生理機(jī)制。目前，F(xiàn)MT在臨床仍處于起步階段，尚未在臨床廣泛應(yīng)用，但多數(shù)研究表明，F(xiàn)MT對頑固性功能性便秘患者的癥狀改善具有積極治療價值。隨著腸—腦軸概念的提出，患者因便秘所產(chǎn)生的神經(jīng)系統(tǒng)問題也備受關(guān)注，在FMT基礎(chǔ)上聯(lián)合其他治療手段，如心理療法、運(yùn)動療法及院外延續(xù)性護(hù)理的開展等，建立起由胃腸消化科醫(yī)生為主，心理治療師及專業(yè)護(hù)理人員等多學(xué)科參與的治療模式，將是未來臨床工作中的發(fā)展方向。

利益沖突所有作者聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明盧艷：查閱文獻(xiàn)，文章構(gòu)思與設(shè)計，撰寫論文；張劍青：文章修訂，審閱