糞菌移植治療腸易激綜合征的研究進(jìn)展

唐文娟,周永健

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬市一醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東 廣州 510013)

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一種以反復(fù)發(fā)作腹痛和排便習(xí)慣改變?yōu)樘卣鞯某Ｒ姷墓δ苄阅c病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，且與心理狀態(tài)密切相關(guān)，多伴有焦慮、抑郁情緒。該病全球患病率為11.2%[1]，醫(yī)療負(fù)擔(dān)較重。羅馬IV標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)Bristol大便性狀分型分為便秘型、腹瀉型、混合型、未定型[2]。目前，較多研究結(jié)果表明，IBS患者腸道微生態(tài)處于失衡狀態(tài)，改善腸道微生態(tài)失衡成為IBS治療的新研究方向。

糞菌移植是將健康者的腸道菌液輸注至患者腸道中，通過“健康者菌群”的植入，改善腸道菌群失調(diào)，調(diào)節(jié)產(chǎn)物代謝，改善臨床表現(xiàn)。目前，糞菌移植治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌腸炎的有效率達(dá)90%以上，已列多個國家的復(fù)發(fā)性艱難梭菌腸炎治療指南中[3-5]。糞菌移植治療炎癥性腸病的探索研究也迅速增多，在隨機(jī)對照研究的薈萃分析中，糞菌移植治療的140例潰瘍性結(jié)腸炎患者，其中39例(28%)達(dá)到臨床緩解，提示糞菌移植在誘導(dǎo)潰瘍性結(jié)腸炎緩解方面有一定效果[6]。在肝性腦病方面， 糞菌移植改善了肝硬化患者的認(rèn)知及營養(yǎng)不良[7]。也有研究表明，糞菌移植可以改善胰島素敏感性[8]。由于IBS治療較為困難，糞菌移植在這方面的效果也引起研究者的廣泛關(guān)注?；诖?，本文主要圍繞IBS糞菌移植治療的治療效果、安全性等最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 IBS腸道微生物狀態(tài)

IBS發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，患者腸道菌群與健康對照組相比較，存在明顯差異[9]，以往通過利福昔明、益生菌、益生元、腸道動力調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)腸道菌群可減輕部分癥狀，但效果差異大。有研究顯示，IBS患者糞便中微生物多樣性和豐富度較健康者下降[10]，且具有較高的時間不穩(wěn)定性及組成的不穩(wěn)定性[11]。

在腸道菌群變化中，部分研究證實，IBS患者糞便中厚壁菌門的豐富度升高，擬桿菌門的豐富度降低，從而增加了厚壁菌門:擬桿菌門的比率[10]，導(dǎo)致腸道微生態(tài)的類別組成異于健康者。部分研究則有不同結(jié)果，其認(rèn)為IBS患者糞便中放線菌和雙歧桿菌水平降低，擬桿菌和變形桿菌水平升高[10-12]。一篇涉及360名IBS患者的薈萃分析中，觀察到乳酸桿菌、雙歧桿菌和柔嫩梭菌等細(xì)菌定植的下調(diào)[13]。Zhao等[14]發(fā)現(xiàn)，腹瀉型IBS患者存在轉(zhuǎn)化膽汁酸的腸道菌群的異常，富含梭狀芽孢桿菌的菌群可通過腸道膽汁酸合成的反饋控制誘導(dǎo)膽汁酸過度分泌，而過量的糞便膽汁酸又是被認(rèn)為是腹瀉型IBS的機(jī)制之一。因而，有可能由于IBS患者腸道微生物失調(diào)導(dǎo)致代謝異常，引起相關(guān)癥狀。

與艱難梭菌相關(guān)性腸炎不同，雖也有研究者提出靶向微生物群治療IBS的觀點，但到目前為止，仍未發(fā)現(xiàn)腸道何種菌群或者某些“核心菌群”的變化與IBS發(fā)病特異性相關(guān)。目前，供體糞菌中含數(shù)量龐大的菌群數(shù)及菌群生態(tài)，可通過組成健康菌群的植入，改善腸道微生態(tài)，改善臨床表現(xiàn)，這可能是治療IBS的新途徑。

2 糞菌移植治療IBS的效果

2.1 腹部癥狀

對IBS患者腹部癥狀的評估，主要采用疾病嚴(yán)重程度評分量表(IBS-SSS量表)，從腹痛程度、腹痛頻率、腹脹程度、排便滿意度及對生活的影響5個方面進(jìn)行評分[15,16]；除外，還有Bristol糞便量表[17]、胃腸道癥狀評定量表(GSRS)、IBS生活質(zhì)量量表(IBS-QOL)[18]等，量表分?jǐn)?shù)越高，表示病情越重。

目前，糞菌移植治療對改IBS患者腹部癥狀仍處于探索階段，多個有關(guān)糞菌移植治療IBS的研究結(jié)果不完全一致。Huang等[19]通過糞菌移植治療30例IBS患者，糞菌移植后3個月，患者胃腸道癥狀改善，IBS-SSS、IBS-QOL、GSRS評分下降。El-Salhy等[20]認(rèn)為，增加糞菌劑量或增加移植次數(shù)可提高糞菌移植的臨床反應(yīng)率及反應(yīng)強(qiáng)度，使57%的應(yīng)答者腹部癥狀完全緩解，67%的患者生活質(zhì)量得到顯著改善。Holster等[21]則發(fā)現(xiàn)，與基線相比，接受供者糞便治療的患者的IBS-GSRS評分明顯降低，但接受健康供體糞便的同種異體組和接受自體糞便的自體組癥狀評分并沒有統(tǒng)計學(xué)差異。Aroniadis等[22]的研究結(jié)果顯示，接受糞菌移植和安慰劑的患者在第12周時IBS-SSS和IBS-QOL評分均有改善，大便形態(tài)也有改善，但并沒有顯示糞菌移植組在癥狀或臨床反應(yīng)方面比安慰劑組有更大的改善。Halkj?r等[23]的研究結(jié)果也證實，糞菌移植后患者IBS-SSS評分有顯著差異，但3個月后安慰劑組較糞菌移植組的癥狀緩解更大，并認(rèn)為改變腸道微生物群可能不足以改善IBS的臨床表現(xiàn)。Myneedu等[24]分析了多個糞菌移植的單臂研究中，有59.5%(95%的置信區(qū)間49.1-69.3)的IBS患者表現(xiàn)出明顯的腹部癥狀改善，糞菌移植和對照組對于改善IBS-SSS和IBS-QOL并沒有統(tǒng)計學(xué)差異。

2.2 腸道微生物變化

糞菌移植有助于恢復(fù)IBS患者腸道微生物群及其功能的改變[12]。目前，有研究結(jié)果表明，經(jīng)糞菌移植后IBS患者腸道菌群的豐富度及多樣性(Shannon指數(shù))增加[25]。此外，Mizuno等[26]研究發(fā)現(xiàn)，與糞菌移植前相比，糞菌移植后有反應(yīng)的患者的多樣性顯著高于無反應(yīng)的患者。Huang等[27]亦有同樣的觀點。Mazzawi[12]研究發(fā)現(xiàn)，與無反應(yīng)者相比，糞菌移植后反應(yīng)者具有不同的腸道菌群特征和短鏈脂肪酸水平。Halkj?r等[23]發(fā)現(xiàn)，即使口服FMT膠囊的患者的生物多樣性亦有所增加，認(rèn)為糞菌移植可以改變IBS患者的腸道菌群。

在具體的腸道微生物種類上，有研究顯示，與對照組相比，糞菌移植治療后患者腸道乳酸桿菌及雙歧桿菌增加更明顯[28]。Aguliar等[25]認(rèn)為，糞菌移植后患者糞菌中相對豐富的Akkermansia Muciniphila 能改善患者腹痛。在一項針對不同糞菌劑量治療IBS患者研究中，El-Salhy等[29]發(fā)現(xiàn)，接受30 g 糞菌的患者治療后擬桿菌屬和普氏菌增加，而霍氏桿菌減少；接受60g糞菌的患者治療后Akkermansia muciniphila增加，多爾氏菌屬減少。Mizuno等[26]還認(rèn)為，糞菌移植治療后引起患者臨床癥狀改善的供體(有效供體)中雙歧桿菌的豐度明顯高于無效供體及患者，其認(rèn)為富含雙歧桿菌的供體可能高效誘導(dǎo)菌群的共生，提出富含雙歧桿菌的糞便供體可能是IBS患者糞菌移植成功的積極預(yù)測因子的觀點。

有研究認(rèn)為，通過結(jié)腸鏡給藥的患者在糞菌移植治療前進(jìn)行腸道準(zhǔn)備，而腸道準(zhǔn)備會導(dǎo)致IBS的癥狀和腸道微生物群組成發(fā)生變化[30]，因而是否糞菌移植單因素就能引起同樣的菌群改變，仍需要進(jìn)行多組對比研究。不同類型的IBS患者腸道菌群失衡情況不同[31,32]，目前大多數(shù)研究未對IBS患者的疾病類型分類、疾病嚴(yán)重程度的糞菌移植治療進(jìn)行分層研究，并且缺乏IBS效果統(tǒng)一評估方法，尚需要更多大數(shù)據(jù)的臨床研究來進(jìn)一步分析解決的。

2.3 精神癥狀

IBS涉及腦-腸互動功能障礙，除出現(xiàn)明顯的胃腸道癥狀，往往還伴有明顯的精神癥狀，如焦慮、抑郁、睡眠障礙等[33-34]。薈萃分析顯示，IBS患者的焦慮癥狀和疾病患病率分別為39.1%(95%CI：32.4-45.8)和23%(95%CI：17.2-28.8)[35]。通過HAMA、HAMD可以評估患者焦慮、抑郁狀態(tài)程度[36-38]。有研究結(jié)果顯示，糞菌移植治療后IBS患者的抑郁、焦慮減輕，HAMA、HAMD下降，精神癥狀得到改善[19]，增加腸道菌群的多樣性可能有助于改善情緒[34]。

2.4 有效持續(xù)時間

Mazzawi等[12]認(rèn)為糞菌移植對IBS癥狀有積極作用，大多數(shù)對糞菌移植治療有反應(yīng)者有效時間持續(xù)至少6個月。Johnsen等[39]在一項在針對中重度IBS的隨機(jī)對照試驗中發(fā)現(xiàn)，接受糞菌移植治療的患者在3個月時癥狀有明顯改善，但未能持續(xù)至12個月。目前大多數(shù)研究有反應(yīng)患者的效果維持3～6個月，部分可延續(xù)至12個月，隨著時間推移，臨床反應(yīng)逐漸減弱，這可能是由于供體糞菌菌群在患者腸道作用時間或者是其引起患者腸道菌群變化維持時間多為3～6個月。因此，維持癥狀改善的糞菌移植續(xù)貫治療或者間隔治療的最佳時機(jī)還需要更多研究來明確的。

3 糞菌移植供體的篩選

目前，糞菌移植治療IBS的供體篩選標(biāo)準(zhǔn)多數(shù)參考糞菌移植治療艱難梭菌腸炎的供體篩選標(biāo)準(zhǔn)，并沒有獨立針對IBS群體的糞菌移植供體的篩選指南或標(biāo)準(zhǔn)，這可能影響IBS的糞菌移植效果。一篇針對潰瘍性結(jié)腸炎的研究顯示，患者對糞便微生物群移植的反應(yīng)主要受供體微生物群的生物分類組成影響[40]。部分薈萃分析表明，健康供體療效明顯高于自體糞便移植[41,42]，也有研究顯示，通過篩選的“健康供體”糞菌移植與自身糞菌移植效果未見明顯差異[30]。Mizuno[26]發(fā)現(xiàn)，有效供體中雙歧桿菌的豐富度明顯高于無效供體的患者，說明糞便富含雙歧桿菌的供體可能是糞菌移植成功的一個積極因素。有研究者提出，可能存在適用于潰瘍性結(jié)腸炎的“超供體”，但沒有得到進(jìn)一步證實。因此，需要更多進(jìn)一步針對糞菌移植治療IBS的供體篩選的研究，提高臨床反應(yīng)率。

4 糞菌移植給藥途徑

目前，糞菌移植治療可通過多種途徑給藥，如口服糞菌膠囊、胃鏡下直接噴撒、鼻胃管或鼻腸管注入、腸鏡下噴撒、經(jīng)內(nèi)鏡腸道置管(TET管)后注入等。有研究認(rèn)為，口服糞菌膠囊及安慰劑膠囊對IBS患者癥狀改善不明顯，通過結(jié)腸鏡檢查或鼻空腸管運送的供體糞便似乎比通過同途徑自體糞便更加有效[41]。

通過胃鏡下直接噴撒糞菌菌液有可能引起反流及誤吸，增加感染風(fēng)險，多次通過腸鏡進(jìn)行腸鏡下糞菌噴撒有可能導(dǎo)致患者不耐受，進(jìn)行糞菌治療次數(shù)有效，腸道要求高。有學(xué)者通過結(jié)腸鏡將TET管固定在回盲部腸壁上，進(jìn)行多次糞菌移植，減少患者檢查痛苦，降低腸鏡風(fēng)險[42]。這些給藥途徑對糞菌移植治療效果的影響仍不明確。有研究表明，IBS患者的小腸存在細(xì)菌過度生長情況存在[43]，目前較多研究將糞菌制成口服膠囊，減少胃腸鏡檢查風(fēng)險，其效果尚不清楚。簡便、安全、有效、易于接受的糞菌移植給藥方式必將是未來糞菌移植治療發(fā)展的方向之一。

5 糞菌移植治療的安全性

目前，大多數(shù)報道顯示，糞菌移植較為安全，不良事件多為輕度至中度，如腹痛、腸脹、大便次數(shù)增加、便秘、嘔吐等，這些不良事件多為自限性，不需要干預(yù)[22]，但并未有追蹤隨訪長期不良事件的研究報道。

6 總結(jié)

目前，IBS發(fā)病率越來越高，治療效果不盡人意。大量研究證實，IBS與腸道微生物生態(tài)失調(diào)密切相關(guān)，糞菌作為一個菌群及代謝微生態(tài)，具有易獲性及相對安全性，鑒于其在復(fù)發(fā)性艱難梭菌腸炎的成功應(yīng)用，我們相信其在IBS方面也有良好的前景，但目前針對糞菌移植治療IBS的隨機(jī)對照試驗及單臂研究的樣本量偏少，治療效果報道不一，尚存在較多不確定因素，例如供體糞菌質(zhì)量、劑量、最佳給藥途徑、統(tǒng)一評價治療標(biāo)準(zhǔn)等，還需要進(jìn)一步加大研究力度。