重癥肺炎經(jīng)支氣管鏡灌洗聯(lián)合常規(guī)治療的臨床療效的Meta分析

劉茂華，吳仰聰，葉欣鑫，劉振威，李曉雯，潘玲

（廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學科，廣西 南寧 530001）

重癥肺炎是臨床常見的呼吸道危重癥之一，多為單個或多個強力致病菌或耐藥菌感染所致。國內(nèi)外流行病研究[1-2]發(fā)現(xiàn)，常見的致病菌為金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌，耐藥菌病原菌中最常見為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌。近年受新型冠狀病毒等因素的影響，病毒導(dǎo)致的重癥肺炎有所增加。如治療不及時，極易發(fā)展為呼吸衰竭或膿毒血癥，這也使其病死率高達30%～50%[3]。重癥肺炎臨床表現(xiàn)為：高熱、寒戰(zhàn)和呼吸困難等，嚴重者會出現(xiàn)神志異常、感染性休克，甚至進展為多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）[4-5]。目前，雖然在診斷、治療以及管理等方面，國內(nèi)外出版了眾多權(quán)威的指南，但其遠期和近期致死率仍居高不下[6]。重癥肺炎易發(fā)于老年人和兒童兩個群體，這兩個群體抵抗力較弱，尤其是老年人，常伴有基礎(chǔ)疾病，如高血壓和糖尿病等，加之肺部感染，其患病后病情發(fā)展更為兇險和危重，病情演變快，有效治療時間緊，細菌和病毒等病原學檢驗診斷結(jié)果落后于臨床用藥。即使及時根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整用藥，仍不能降低病死率。臨床常規(guī)治療手段，多以抗生素藥物聯(lián)合對癥治療，對于抗生素的使用，則以所在地區(qū)常見病菌治療方法予以經(jīng)驗性用藥，經(jīng)驗性的藥物選擇具有一定的主觀性，也為治療效果帶來了不確定性，而臨床上抗生素的濫用以及多重耐藥等問題，一定程度上為患者的治愈帶來了阻礙，如：醫(yī)療成本、發(fā)病率和死亡率等增加。對癥治療則以經(jīng)口吸痰、持續(xù)機械通氣、營養(yǎng)支持等為主。常規(guī)治療雖然有一定效果，但仍然存在一些弊端，如：住院時間長，停藥后癥狀反復(fù)等。隨著介入肺病學的成熟和進步，支氣管鏡成為診斷和治療呼吸系統(tǒng)疾病的又一利器。在常規(guī)治療上，輔以支氣管鏡肺泡灌洗吸痰治療，能大大提高患者的生存率，縮短住院時間，減少不良反應(yīng)，尤其是在排除痰液方面，普通的經(jīng)口吸痰或霧化消痰不能完全清除呼吸道痰液，而一些不能自理的患者，痰液常蓄積在鼻咽部或氣道內(nèi)，以致不能經(jīng)口徹底清理痰液。及時排痰是有效控制感染的措施之一，這也能加快患者恢復(fù)，縮短住院時間。因此，經(jīng)支氣管鏡肺泡灌洗吸痰也在臨床上大量使用。國內(nèi)近幾年有關(guān)經(jīng)支氣管鏡肺泡灌洗治療重癥肺炎的Meta分析研究較少。本文納入近兩年有關(guān)經(jīng)支氣管鏡肺泡灌洗聯(lián)合常規(guī)方法治療重癥肺炎的國內(nèi)相關(guān)臨床研究文獻，進行系統(tǒng)總結(jié)和評價，以期為臨床經(jīng)支氣管鏡肺泡灌洗治療重癥肺炎提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準①研究類型：隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）；②納入患者標準：符合重癥肺炎診斷標準及指南中的標準；③干預(yù)措施：實驗組為常規(guī)治療聯(lián)合肺泡灌洗，對照組為常規(guī)治療；④研究病例數(shù) ≥ 40例。

1.1.2 排除標準研究設(shè)計不符合本研究的要求，如：有無對照措施，或按照治療方式進行對照等；觀察組有其他干預(yù)措施，如：服用中藥，針灸治療等；會議、論文數(shù)據(jù)缺失、重復(fù)發(fā)表和非RCT等文獻。

1.2 方法

1.2.1 文獻檢索策略以“重癥肺炎”“隨機對照”“肺泡灌洗”“支氣管鏡”為主題詞，使用計算機檢索國內(nèi)2019年1月－2021年12月知網(wǎng)、萬方和百度學術(shù)數(shù)據(jù)庫。以主題詞“Severe pneumonia”或“Serious pneumonia”“Lung lavage”或“alveolar wash”“Bronchoalveolar Lavage”或“Alveolar lavage”和“Randomized Controlled Trial”檢索PubMed外文數(shù)據(jù)庫。

1.2.2 納入文獻資料提取由2名研究者對所納入的文獻進行摘要及全文閱讀，依照納入與排除標準對文獻進行篩選，第3名研究者提取所納入的文獻信息，制作基本情況信息表。提取內(nèi)容包括：①一般資料：包括作者、年份、年齡以及病例數(shù)；②研究特征：一般研究方法、干預(yù)措施、診斷標準、治療療程；③結(jié)局指標：主要指標：總有效率；次要指標：臨床癥狀（包括：發(fā)熱恢復(fù)時間、咳嗽消失時間、肺部啰音消失時間）、住院時間、血氣分析 [包括：氧分壓（partial pressure of oxygen，PO2）、二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide，PCO2）和血氧飽和度（blood oxygen saturation，SO2）] 和感染指標[包括：降鈣素原（procalcitonin，PCT）、C反應(yīng)蛋白（Creactive protein，CRP）、白 細 胞（white blood cell，WBC）和白細胞介素-6（interleukin-6，IL6）]。

1.2.3 文獻質(zhì)量評估由研究者按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)風險評估手冊的標準，評價所納入文獻的質(zhì)量。評價的項目包括：隨機分配方法、分配方案隱藏、受試者或研究者盲法、研究結(jié)局盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果和其他風險等7個方面。

1.3 統(tǒng)計學方法

運用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.4軟件進行Meta分析，二分類變量資料采用比值比（odds ratio，）與95%可信區(qū)間（95% confidence interval，95%CI）進行分析；連續(xù)型變量資料采用均數(shù)差（mean difference，MD）與95%CI進行分析。若Meta分析異質(zhì)性結(jié)果為P≥ 0.1，I2≤ 50%，選擇固定效應(yīng)模型；若異質(zhì)性結(jié)果為P＜ 0.1，I2＞ 50%，可采用敏感性分析、亞組分析或回歸分析尋找異質(zhì)性來源，若異質(zhì)性仍較高，則不做分析，選擇隨機效應(yīng)模型。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初步篩查得到1 434篇文獻，按照納入標準與排除標準，初步篩選后納入31篇文獻。經(jīng)2名研究者閱讀全文后，共納入21篇文獻[7-27]。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 文獻提取結(jié)果

共納入1 735例重癥肺炎患者，實驗組868例，對照組867例。由第3名研究員整理所納入的文獻，制作基本情況信息表。見附表。

附表 納入文獻基本信息表Attached table Basic information of the included literatures

2.3 文獻質(zhì)量評價結(jié)果

所納入的21篇文獻，在隨機分配方法這1個評價項目中都是低風險，有12篇文獻在受試者或研究者盲法評價項目中為高風險，在分配方案隱藏評價項目中有10篇文獻存在未知風險，研究結(jié)局盲法評價項目中有9篇文獻存在未知風險，結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性及選擇性報告研究結(jié)果評價項目中有7篇文獻存在未知風險，在其他風險評價項目中有11篇文獻存在未知風險。見圖2。

圖2 文獻質(zhì)量評價Fig.2 Literature quality evaluation

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率納入的21篇文獻分析了兩組總有效率，異質(zhì)性檢驗示各研究間異質(zhì)性較?。≒= 0.740，I2= 0%），采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示：實驗組總有效率高于對照組（= 0.16，95%CI：0.13～0.19，P= 0.000）。見圖3。

圖3 兩組總有效率比較的森林圖Fig.3 Forest plot of comparison of total efficiency between the two groups

2.4.2 臨床癥狀8篇文獻分析了發(fā)熱恢復(fù)時間，異質(zhì)性檢驗示各研究間異質(zhì)性較?。≒= 0.100，I2= 46%），采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示：實驗組發(fā)熱恢復(fù)時間短于對照組（MD =-3.41，95%CI：-3.67～-3.15，P= 0.000）。見圖4。9篇文獻分析了肺部啰音消失時間，異質(zhì)性檢驗示各研究間異質(zhì)性較?。≒= 0.110，I2= 45%），采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示：實驗組肺部啰音消失時間短于對照組（MD = -2.36，95%CI：-2.70～-2.01，P= 0.000）。見圖5。9篇文獻分析了咳嗽消失時間，異質(zhì)性檢驗示各研究間異質(zhì)性較?。≒= 0.170，I2= 37%），采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示：實驗組咳嗽消失時間短于對照組（MD = -2.56，95%CI：-2.97～-2.15，P= 0.000）。見圖6。

圖4 兩組發(fā)熱恢復(fù)時間比較的森林圖Fig.4 Forest plot of comparison of fever recovery time between the two groups

圖5 兩組肺部啰音消失時間比較的森林圖Fig.5 Forest plot of comparison of time of lung rale disappear between the two groups

圖6 兩組咳嗽消失時間比較的森林圖Fig.6 Forest plot of comparison of cough disappearance time between the two groups

2.4.3 住院時間10篇文獻分析了住院時間，亞組分析合并，顯示異質(zhì)性較小（P= 0.410，I2= 0%），采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示：實驗組住院時間短于較對照組（MD = -4.38，95%CI：-5.53～-3.23，P= 0.000）。見圖7。

圖7 兩組住院時間比較的森林圖Fig.7 Forest plot of comparison of length of hospital stay between the two groups

2.4.4 血氣分析13篇文獻分析了PO2變化，異質(zhì)性檢驗示各研究間異質(zhì)性較?。≒= 0.240，I2= 25%），采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示：實驗組PO2變化優(yōu)于對照組（MD = 6.74，95%CI：5.79～7.68，P= 0.000）。見圖8。13篇文獻分析了PCO2變化，亞組分析合并，顯示異質(zhì)性較?。≒= 0.390，I2= 0%），采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示：實驗組PCO2變化優(yōu)于對照組（MD =-8.84，95%CI：-11.02～-6.66，P= 0.000）。見圖9。7篇文獻分析了SO2變化，異質(zhì)性檢驗示各研究間異質(zhì)性較?。≒= 0.130，I2= 44%），采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示：實驗組SO2變化優(yōu)于對照組（MD = 5.85，95%CI：4.89～6.81，P= 0.000）。見圖10。

圖8 兩組PO2比較的森林圖Fig.8 Forest plot of comparison of partial pressure of oxygen between the two groups

圖9 兩組PCO2比較的森林圖Fig.9 Forest plot of comparison of partial pressure of carbon dioxide between the two groups

圖10 兩組SO2比較的森林圖Fig.10 Forest plot of comparison of blood oxygen saturation between the two groups

2.4.5 感染指標9篇文獻分析了PCT濃度變化，組間存在異質(zhì)性，經(jīng)亞組分析無法降低其異質(zhì)性（P= 0.060，I2= 72.3%），采用隨機效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示：實驗組PCT濃度變化優(yōu)于對照組（MD = -1.95，95%CI：-2.96～-0.95，P= 0.000）。見圖11。11篇文獻分析了CRP濃度變化，亞組分析合并，顯示異質(zhì)性較?。≒= 0.870，I2= 0%），采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示：實驗組CRP濃度變化優(yōu)于對照組（MD = -11.33，95%CI：-19.68～-2.97，P= 0.008）。見圖12。5篇文獻分析了WBC濃度變化，異質(zhì)性檢驗示各研究間異質(zhì)性較?。≒= 0.240，I2= 28%），采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示：實驗組WBC濃度變化優(yōu)于對照組（MD = -2.69，95%CI：-3.27～-2.11，P= 0.000）。見圖13。4篇文獻分析IL-6濃度變化，異質(zhì)性檢驗示各研究間異質(zhì)性較?。≒= 0.230，I2= 31%），采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示：實驗組IL-6濃度變化優(yōu)于對照組（MD = -9.21，95%CI：-11.03～-7.39，P= 0.000）。見圖14。

圖11 兩組PCT濃度變化比較的森林圖Fig.11 Forest plot of comparison of change of PCT concentration between the two groups

圖12 兩組CRP濃度變化比較的森林圖Fig.12 Forest plot of comparison of change of CRP concentration between the two groups

圖13 兩組WBC濃度變化比較的森林圖Fig.13 Forest plot of comparison of change of WBC concentration between the two groups

圖14 兩組IL-6濃度變化比較的森林圖Fig.14 Forest plot of comparison of change of IL-6 concentration between the two groups

2.5 發(fā)表偏倚

本研究納入文獻21篇，通過漏斗圖進行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示：圓圈分布于漏斗圖的上、中部、且向中間集中，中線兩邊較為對稱，表明發(fā)表偏倚較小。見圖15。

圖15 漏斗圖Fig.15 Funnel plot

3 討論

3.1 重癥肺炎的治療

在重癥肺炎治療方面，過去十來年的指南都是以藥物抗感染作為主導(dǎo)，輔以對癥支持治療。對于重癥社區(qū)獲得性肺炎，雙藥聯(lián)用治療優(yōu)于單藥治療，雙藥聯(lián)用較單藥治療病死率明顯降低，單藥治療不能覆蓋到全部的致病菌，從而易導(dǎo)致治療不完全。若初始治療未能完全覆蓋可能的致病菌，這也將成為死亡的獨立危險因素[28]。按療程的抗菌藥物治療，雖然能治愈大部分患者，但仍有部分患者，尤其是合并基礎(chǔ)病的患者（如慢性阻塞性肺疾病、高血壓等），需要進行兩個及以上療程的藥物治療。有研究[29]認為，抗生素治療過程中的死亡率與抗生素使用的持續(xù)時間沒有差異，但在經(jīng)濟和身體上，患者存在著雙重負擔。目前，臨床上重癥肺炎的治愈率有所提升，但各種耐藥菌株的出現(xiàn)，使得重癥肺炎的治療周期和住院時間延長，癥狀改善仍較緩慢，而實驗室檢測指標亦居高不下。在重癥肺炎的治療過程中，氣道分泌物增多，氣道阻滯是一個長期存在的問題，經(jīng)口吸痰以及霧化等處理不能及時有效地清理分泌物，影響病情恢復(fù)。經(jīng)氣管鏡肺泡灌洗，不僅可以改善患者癥狀，縮短治療周期和住院時間，還提高了病菌毒株的診斷率，是一種極佳的輔助治療方式。本研究中，聯(lián)合治療總體有效率高于常規(guī)治療，臨床癥狀（發(fā)熱恢復(fù)時間、肺部啰音消失時間、咳嗽消失時間）、住院時間、血氣分析（PO2、PCO2和SO2）和感染指標（PCT濃度、CRP濃度、WBC濃度和IL-6濃度）均優(yōu)于常規(guī)治療，差異具有統(tǒng)計學意義。但是PCT濃度和咳嗽消失時間存在著較高的異質(zhì)性，即使進行了亞組分析，也未能完全降低其異質(zhì)性，考慮與術(shù)者灌洗吸痰頻率不同、治療療程不一或儀器設(shè)備的差異有關(guān)。

3.2 本研究存在的局限性

3.2.1 文獻質(zhì)量有偏倚檢索PubMed外文數(shù)據(jù)庫，未檢索到近兩年的相關(guān)文章，僅納入國內(nèi)研究文獻，故結(jié)論存在一定的偏倚。

3.2.2 部分療效指標異質(zhì)性高①各文獻操作者的熟練程度與手法有差異；②灌洗頻率不同：各研究之間灌洗頻率不同，也會導(dǎo)致治療效果以及療效指標的差異；③各文獻研究的療程時限不一；④非盲：由于國內(nèi)臨床觀察都需符合相關(guān)倫理要求，故部分無法做到非盲。

3.2.3 療效指標較少一些經(jīng)典的療效指標較少，如：臨床癥狀中的咳痰消失時間；感染指標中的腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白細胞介素-8（interleukin-8，IL-8）和白細胞介素-10（interleukin-10，IL-10）等；肺功能：第1秒用力呼氣 容 積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）、用力呼氣量（forced expiratory volume，F(xiàn)EV）和FEV1/FEV等；以及存在的不良反應(yīng)等。

綜上所述，Meta分析顯示，聯(lián)合治療重癥肺炎的臨床效果相較于常規(guī)治療具有明顯優(yōu)勢，但本次研究僅納入國內(nèi)文獻，質(zhì)量稍欠佳，大多研究項目樣本量較小，其結(jié)論可靠性有待提升。仍需要更高質(zhì)量、大樣本量、更加廣泛的國內(nèi)外文獻進行對比分析。而且本研究部分文獻異質(zhì)性較高，有待進一步探尋原因以降低異質(zhì)性，以期為臨床常規(guī)治療聯(lián)合肺泡灌洗吸痰治療重癥肺炎提供更有效的循證醫(yī)學依據(jù)。