糖尿病患者腸道定植肺炎克雷伯菌的分子流行病學(xué)特征

薛兆平 伊茂禮 徐衛(wèi)皓 張玉梅

摘要：目的 了解糖尿病患者腸道肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，KP）定植率、耐藥性以及分子流行病學(xué)特征。方法 收集煙臺(tái)某醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的糖尿病患者糞便，分離培養(yǎng)和鑒定KP，使用拉絲試驗(yàn)測(cè)定其黏液表型，使用K-B紙片擴(kuò)散法測(cè)定其耐藥性，通過(guò)全基因組測(cè)序分析其莢膜血清型、毒力基因和多位點(diǎn)序列分型。結(jié)果 收集145份糖尿病患者的糞便標(biāo)本，檢出50株KP，檢出率為34.48%，檢出率在性別、糖尿病病程長(zhǎng)短、血糖控制方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。50株KP中高黏液表型菌株18株。檢出的KP菌株對(duì)大部分常用抗生素耐藥率較低。50株KP分析出26種血清型，其中K1血清型（20.00%，10/50）占比最高。K1血清型在高黏液表型KP中的比例（44.44%，8/18）明顯高于非高黏液表型KP（6.25%，2/32）。高黏液表型KP在毒力基因all、arc、clb、fdr、fyu、glc、glx、hyi、iro、irp、iuc、iut、mce、rmpA、rmpA2、ybb、ybt和ylb的攜帶率高于非高黏液表型KP。 多位點(diǎn)序列分型中分析出34種ST型，ST23檢出率最高（14.00%，7/50），且均為K1血清型。結(jié)論 煙臺(tái)地區(qū)糖尿病患者腸道中肺炎克雷伯菌當(dāng)前定植率較高，耐藥率較低，高黏液表型KP攜帶更多的毒力基因，K1-ST23菌株已初步占優(yōu)勢(shì)。

關(guān)鍵詞：糖尿?。环窝卓死撞荒退幮?；分子流行病學(xué)

中圖分類號(hào)：R978.1文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Molecular epidemiological characteristics of intestinal colonization of Klebsiella pneumoniae in diabetic patients

Xue Zhaoping1，2 ，Yi Maoli2， Xu Weihao2， and Zhang Yumei1

（1 Binzhou Medical University， Yantai 264003; 2 Laboratory Center of Yantai Yuhuangding Hospital， Yantai 264000）

Abstract Objective To understand the colonization rate， drug resistance， and molecular epidemiological characteristics of Klebsiella pneumoniae （KP） in the intestinal tract of diabetic patients. Methods The stool samples of diabetic patients in the endocrinology department of a hospital in Yantai were collected， and Klebsiella pneumoniae were isolated， cultured， and identified. The mucus phenotype of Klebsiella pneumoniae was detected by string test， and its drug resistance was detected by K-B method. The capsular serotype， virulence gene and multilocus sequence typing were analyzed by whole genome sequencing. Results 145 stool samples from diabetic patients were collected， and 50 strains of Klebsiella pneumoniae were detected， with a detection rate of 34.48%. There were no significant differences in the detection rates concerning gender， length of diabetes duration， or glycemic control. 18 of 50 KP strains with intermediate to high mucoid phenotype. The detected KP strains were less resistant to most commonly used antibiotics. 50 KP strains were detected with 26 serotypes， among which the K1 serotype （20.00%， 10/50） accounted for the highest proportion. The proportion of K1 serotype in hypermucinous phenotype KP （44.44%， 8/18） was significantly higher than that in non-hypermucinous phenotype KP （6.25%， 2/32）. The virulent gene carrying rates of high mucus phenotype KP in all， arc， clb， fdr， fyu， glc， glx， hyi， iro， irp， iuc， iut， mce， rmpA， rmpA2， ybb， ybt and ylb were higher than that of non-high mucus phenotype KP. 34 types were separated out， the detection rate of ST23 was the highest （14.00%， 7/50） which were K1 serotypes. Conclusion Some diabetic patients in Yantai carry Klebsiella pneumoniae in their intestinal tract. The current drug resistance rate is low， and the high-mucus phenotype KP carries more virulence genes. K1-ST23 strain has been initially dominant.

Key words Diabetes; Klebsiella pneumoniae; Drug resistance; Molecular epidemiology

肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，KP）作為臨床微生物中檢出率較高的腸桿菌目條件致病菌，廣泛分布在自然環(huán)境中。健康人群的腸道和呼吸道等部位均有定植，在特殊情況下可導(dǎo)致醫(yī)院獲得性感染和社區(qū)獲得性感染，引起肝膿腫、眼內(nèi)炎、肺炎和尿路感染等[1-3]。人體腸道是肺炎克雷伯菌最主要的儲(chǔ)存庫(kù)之一，其在人體腸道中的定植被認(rèn)為是發(fā)生肺炎克雷伯菌腸外感染的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)因素[4]。糖尿病在世界范圍的流行形勢(shì)十分嚴(yán)重，可引起多種嚴(yán)重的并發(fā)癥。國(guó)際糖尿病聯(lián)盟在2021年發(fā)表的國(guó)際糖尿病流行病學(xué)報(bào)告統(tǒng)計(jì)表明，世界范圍糖尿病患病率約10.5%（5.366億人），并且在不斷增加。多項(xiàng)臨床研究表明糖尿病是肺炎克雷伯菌侵襲性感染的高危因素[5]，可引起化膿性肝膿腫等疾病。本文對(duì)煙臺(tái)某醫(yī)院于2021年4月—2022年3月就診的糖尿病患者糞便標(biāo)本進(jìn)行肺炎克雷伯菌的分離、培養(yǎng)和鑒定，以期了解該地區(qū)糖尿病患者腸道肺炎克雷伯菌的攜帶情況，耐藥性以及分子流行病學(xué)特征。

1 材料與方法

1.1 標(biāo)本收集

收集煙臺(tái)某醫(yī)院2021年4月—2022年3月內(nèi)分泌科就診的糖尿病患者糞便標(biāo)本，糖尿病患者的診斷符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，患者采集前1個(gè)月內(nèi)無(wú)抗菌藥物使用記錄，剔除重復(fù)就診采集的標(biāo)本。

1.2 主要儀器與試劑

HERAcell240i型CO2培養(yǎng)箱（Thermo公司），HHWS-III-400型恒溫恒濕培養(yǎng)箱（上海躍進(jìn)公司）， microflex LT/SH型質(zhì)譜儀（Bruker公司）。

Mac-Conkey瓊脂平板、Golumbia Blood瓊脂平板和Mueller Hinton瓊脂平板（安圖生物公司） ，基質(zhì) （Bruker公司），藥敏紙片（Oxoid公司）

1.3 方法

1.3.1 培養(yǎng)和鑒定

將糞便標(biāo)本接種于Mac-Conkey瓊脂平板，在35 ℃，7.5%CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)18～24 h，對(duì)可疑菌落使用BRUKER質(zhì)譜儀鑒定。

1.3.2 高黏液表型檢測(cè)

將篩查出的肺炎克雷伯菌菌落轉(zhuǎn)種在Golumbia Blood瓊脂平板35℃培養(yǎng)18～24 h，用接種環(huán)挑取菌落并向上拉起，即拉絲試驗(yàn)（string test），如拉起的黏液絲長(zhǎng)度≥5 mm，則為陽(yáng)性，否則為陰性。拉絲試驗(yàn)陽(yáng)性的菌株為高黏液KP（hypermucoviscoid Klebsiella pneumoniae， HmKP）。

1.3.3 藥敏試驗(yàn)

使用K-B紙片擴(kuò)散法對(duì)12種常規(guī)抗菌藥物進(jìn)行藥敏試驗(yàn)（表1），根據(jù)美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)推薦的折點(diǎn)判讀細(xì)菌藥敏結(jié)果，獲得50株KP對(duì)該12種抗菌藥物敏感（S）、中介（I）、耐藥（R）的結(jié)果。質(zhì)控菌株為大腸埃希菌ATCC25922，肺炎克雷伯菌ATCC 700603。

1.3.4 KP全基因組測(cè)序及組裝

將篩查出的肺炎克雷伯菌菌株送浙江天科高新技術(shù)發(fā)展有限公司進(jìn)行測(cè)序組裝。應(yīng)用Institut Pasteur（https：//bigsdb.pasteur.fr/klebsiella/）分析菌株的莢膜多糖血清型分型（K型）和毒力基因，應(yīng)用MLST2.0（https：//cge.food.dtu.dk/services/MLST/）分析其多位點(diǎn)序列分型（multilocus sequence typing， MLST）。

1.3.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析處理，通過(guò)率（%）和構(gòu)成比（%）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)描述，檢出率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肺炎克雷伯菌檢出率

收集2021年4月—2022年3月煙臺(tái)某醫(yī)院內(nèi)分泌科就診患者的145份糞便標(biāo)本中，共檢出KP50株，總檢出率為34.48%（50/145）。其中男性患者78人，KP檢出率為33.33%（26/78）；女性患者67人，KP檢出率35.82%（24/67），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.10，P=0.753）。糖尿病病程不超過(guò)1年中KP檢出率為28.13%（9/32），病程超過(guò)1年未超過(guò)10年中KP檢出率為35.85%（19/53），病程超過(guò)10年中KP檢出率為36.67%（22/60），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.743，P=0.690）。糖化血紅蛋白≤7.0%患者中KP檢出率為16.67%（3/18），＞7.0%患者中檢出率為37.00%（47/127），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.887， P=0.089）。本研究中1型糖尿病共5人，其中2人檢出腸道KP定植，2型糖尿病共140人，其中48人檢出腸道KP定植。

2.2 高黏液表型菌株

在檢出的50株肺炎克雷伯菌中，高黏液表型占36.0%（18/50），拉絲試驗(yàn)見(jiàn)圖1。

2.3 藥敏試驗(yàn)

本研究的50株肺炎克雷伯菌株，總體耐藥率較低，其中對(duì)復(fù)方磺胺甲惡唑耐藥率最高，為16.00%（8/50），其次為環(huán)丙沙星6.00%（3/50），對(duì)其余10種抗生素的耐藥率較低（≤2.00%）（表1）。其中1株肺炎克雷伯菌對(duì)阿莫西林/克拉維酸結(jié)果為中介，對(duì)頭孢唑林、頭孢呋辛、頭孢吡肟、環(huán)丙沙星和復(fù)方磺胺甲惡唑5種常見(jiàn)抗菌藥物均耐藥。

2.4 分子生物學(xué)特征分析

50株肺炎克雷伯菌中分析出26種血清型（表2），其中K1血清型20.00%（10/50），其次為K57型10.00%（5/50），K2、K9、K54、K63均為4.00%（2/50）。HmKP中44.44%（8/18）為K1血清型，非HmKP中6.25%（2/32）為K1血清型，高黏液表型KP中的K1血清型比例明顯高于非高黏液表型KP，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.886，P=0.001）。本研究的50株KP中毒力基因mrk的檢出率為98.00%，HmKP與非HmKP在毒力基因all、arc、clb、fdr、fyu、glc、glx、hyi、iro、irp、iuc、iut、mce、rmpA、rmpA2、ybb、ybt和ylb攜帶率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而毒力基因kvg、kfu和mrk的攜帶率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。50株肺炎克雷伯菌的MLST分型分析出34種ST型，其中ST23檢出率最高14.00%（7/50），且均為K1血清型，其次2株ST22均為K9型，2株ST111均為K63型，2株ST412均為K57。

3 討論

根據(jù)CHINET細(xì)菌耐藥檢測(cè)2021年的數(shù)據(jù)顯示，肺炎克雷伯菌已成為臨床分離菌株占比第二的致病菌[7]。有研究表明，腸道部位定植的KP與肝膿腫高度相關(guān)，早期發(fā)現(xiàn)糖尿病患者肺炎克雷伯菌腸道定植，可能有助于對(duì)感染患者做出早期干預(yù)治療[8-9]。因此，作為一種潛在的病原體，存在于腸道中的KP必須得到足夠的關(guān)注。本研究從收集的145例糖尿病患者糞便標(biāo)本中檢出50株KP菌株，檢出率為34.48%（50/145），接近于范沁榕等[10]報(bào)道的35.00%，顯著高于Zhang等[11]報(bào)道的腹瀉患者中7.80%的檢出率，這可能與不同地區(qū)間的生活環(huán)境以及人群腸道菌群結(jié)構(gòu)有關(guān)。該結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了糖尿病患者腸道中存在KP，突顯了加強(qiáng)監(jiān)測(cè)的重要性。同時(shí)，研究中發(fā)現(xiàn)不同病程的糖尿病患者腸道KP攜帶率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。糖化血紅蛋白可以有效地監(jiān)測(cè)糖尿病患者過(guò)去約12周的血糖平均水平，因此被用來(lái)作為反映長(zhǎng)期血糖控制水平的指標(biāo)，目前≤7.0%被廣泛視為糖尿病糖化血紅蛋白的控制標(biāo)準(zhǔn)[12]。本研究中糖化血紅蛋白控制良好的患者中KP檢出率16.67%，低于控制不達(dá)標(biāo)患者37.00%檢出率，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不足的是，本研究中絕大部分研究對(duì)象為2型糖尿病，各型糖尿病間的差異還需要大規(guī)模流行病學(xué)研究。

肺炎克雷伯菌根據(jù)其毒力和對(duì)抗菌藥物耐藥性的不同可分成兩大類，一大類是毒力低、耐藥率高為特點(diǎn)的經(jīng)典KP（classic Klebsiella pneumoniae，cKP），另一大類是毒力高、耐藥率低為特點(diǎn)的高毒力KP（hypervirulent Klebsiella pneumoniae，HvKP）[13]。高黏液是HvKP最重要的特征之一，所以許多研究把拉絲試驗(yàn)陽(yáng)性的KP定義為HvKP，因?yàn)樗鼤?huì)導(dǎo)致免疫力健全人群的社區(qū)獲得性感染，最容易引起肝膿腫，并因其高毒力導(dǎo)致較高的致死率。本研究中HmKP占36.00%，與Zhang等[14]研究的血流感染、醫(yī)院獲得性肺炎和腹腔內(nèi)感染等綜合來(lái)源的37.8%相近，低于王麗萍等[5]報(bào)道腹腔感染單一來(lái)源的51.19%，可能是由于地區(qū)間差異，也可能是HmKP更容易侵入機(jī)體特定部位臟器導(dǎo)致，其原因還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

隨著當(dāng)前抗生素的普遍應(yīng)用，多重耐藥KP、耐碳青霉烯KP均有大量報(bào)道，對(duì)臨床抗菌方案的選用提出了巨大的考驗(yàn)。但本研究中，KP對(duì)常見(jiàn)的抗菌藥物敏感性較高，可能跟本研究人群社區(qū)獲得性有關(guān)，與醫(yī)院獲得性的高耐藥率顯著不同，同時(shí)可能受地區(qū)耐藥率的影響。研究中僅發(fā)現(xiàn)一株對(duì)6種抗生素均不敏感的cKP，并通過(guò)全基因組分析，發(fā)現(xiàn)該菌株攜帶β-內(nèi)酰胺類耐藥基因（blaCTX-M和blaSHV），喹諾酮耐藥基因（qnrS），磺胺類耐藥基因（sul1），外排泵基因（baeR、oqxA、emrR和marA）和膜孔蛋白基因（ompK37）等。

肺炎克雷伯菌已成為一個(gè)緊迫的公共衛(wèi)生威脅，因此強(qiáng)有力的流行病學(xué)監(jiān)測(cè)至關(guān)重要。此細(xì)菌產(chǎn)生的莢膜多糖是重要的毒力因子和流行病學(xué)標(biāo)記物，全基因組序列為探索莢膜多樣性提供了前所未有的機(jī)會(huì)。目前有報(bào)道[15]可能多達(dá)134個(gè)不同的K型，其中K1、K2、K5、K20、K54和K57是HmKP的獨(dú)特K型。本研究中K1型占顯著優(yōu)勢(shì)，其次為K57、K2、K9、K54、K63型，表明本地區(qū)糖尿病患者腸道攜帶的HmKP存在K1型優(yōu)勢(shì)菌株，而cKP的K型分散明顯，未發(fā)現(xiàn)集中趨勢(shì)。毒力基因多位于染色體上，其編碼的毒力因子，是決定KP侵襲能力以及對(duì)抗菌藥物敏感性的重要因素，包括莢膜、脂多糖、鐵載體和菌毛等。本研究中的50株KP檢測(cè)到多種毒力基因并呈現(xiàn)多樣性，49株攜帶與菌株黏附相關(guān)的3型菌毛mrk基因，并發(fā)現(xiàn)HmKP與非HmKP在毒力基因all、arc、clb、fdr、fyu、glc、glx、hyi、iro、irp、iuc、iut、mce、rmpA、rmpA2、ybb、ybt和ylb的攜帶率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，HmKP可能攜帶更多毒力基因，導(dǎo)致多樣化的侵襲性感染。位于KP染色體上的kfu基因編碼相應(yīng)蛋白，可以介導(dǎo)Fe3+的吸收從而增加KP毒力[16]，胡仁靜等[17]報(bào)道僅在K1血清型KP中檢出kfu基因，Lee等[18]對(duì)分離自肝膿腫患者的14株K2血清型KP的研究結(jié)果顯示，其中有35.7%的菌株攜帶該基因。與以往報(bào)道不同，本研究中不僅K1血清型攜帶kfu基因，K13、K49、K54、K57血清型也攜帶該基因。

同時(shí)，在抗生素壓力下，菌株由于適應(yīng)性需求，高毒力高耐藥的肺炎克雷伯菌也出現(xiàn)越來(lái)越多的報(bào)道[19-20]。多位點(diǎn)序列分型是通過(guò)檢測(cè)核酸序列而劃分細(xì)菌類型的方法，可以較好地表現(xiàn)細(xì)菌地區(qū)進(jìn)化過(guò)程和菌群生物學(xué)變化，可以分析不同ST型在一個(gè)區(qū)域內(nèi)的局部傳播趨勢(shì)，有利于對(duì)細(xì)菌進(jìn)行短期和長(zhǎng)期的流行病學(xué)研究。本研究發(fā)現(xiàn)本地糖尿病患者腸道中ST23型KP占比最高，ST23是HmKp中的優(yōu)勢(shì)菌株之一，值得注意的是，ST23與莢膜血清型K1緊密相關(guān)，這與中國(guó)東南部Zhang等[21]發(fā)現(xiàn)的化膿性肝膿腫中KP菌株的分子流行病學(xué)特征相一致，進(jìn)一步支持了引起侵襲性肝膿腫的KP來(lái)源于腸道的觀點(diǎn)。一旦糖尿病患者免疫力降低或者腸道保護(hù)屏障損傷，KP便有可能逆行侵入門脈系統(tǒng)，引起肝膿腫或者遠(yuǎn)處播散感染其他器官。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)ST412與K57血清型緊密相關(guān)，與國(guó)內(nèi)外報(bào)道臨床標(biāo)本檢出KP中的發(fā)現(xiàn)相一致[17， 22]。此外本研究中ST22與K9血清型緊密相關(guān)，ST111與K63血清型緊密相關(guān)，但可能由于對(duì)非高毒力KP相關(guān)研究甚少，未發(fā)現(xiàn)相關(guān)報(bào)道，但這些發(fā)現(xiàn)都揭示了ST分型與莢膜血清型的緊密相關(guān)性。

綜上所述，煙臺(tái)地區(qū)糖尿病患者腸道中肺炎克雷伯菌當(dāng)前定植率較高，耐藥率較低，高黏液表型KP攜帶更多的毒力基因，K1-ST23菌株已初步占優(yōu)勢(shì)，有進(jìn)一步傳播流行的可能性，應(yīng)高度關(guān)注對(duì)糖尿病患者等易感人群的監(jiān)測(cè)，以便預(yù)防肺炎克雷伯菌所引起的感染。

參 考 文 獻(xiàn)

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