蒙特卡洛模擬評價萬古霉素治療金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌引起血流感染的給藥方案

金丹婷 楊晉 茆海豐 喻瑋 嵇金如 應(yīng)超群 劉志盈 鄒秀珍 肖永紅

摘要：目的 利用蒙特卡洛模擬評價萬古霉素治療金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌引起血流感染的合理性。方法 由全國血流感染細菌耐藥監(jiān)測聯(lián)盟（BRICS）收集全血標本中分離的1438株金黃色葡萄球菌和409株表皮葡萄球菌，采用微量肉湯稀釋法對分離的菌株進行最低抑菌濃度（minimum inhibitory? concentration，MIC）的測定。萬古霉素4種給藥方案分別為500mg q6 h、1000 mg q12 h、1500 mg q12 h和2000 mg q12 h。通過蒙特卡洛模擬10000例次后，獲得4種給藥方案的fAUC/MIC達標概率 （probability of target attainment，PTA）和累計反應(yīng)分數(shù)（cumulative fraction of response，CFR）。CFR≥90％時的給藥方案是經(jīng)驗性用藥的最佳選擇。結(jié)果 當對葡萄球菌MIC≤0.5 mg/L時，萬古霉素4種給藥方案fAUC/MIC均可達到滿意的抗菌活性（PTA=100%），當MIC＝1 mg/L時，1500 mg q12 h和2000 mg q12 h兩種給藥方案可達到目標PTA。萬古霉素給藥劑量500 mg q6 h、1000 mg q12 h、

1500 mg q12 h、2000 mg q12 h對金黃色葡萄球菌的fAUC/MIC CFR分別為83%、83%、87%和98%；對應(yīng)表皮葡萄球菌的CFR分別為53%、53%、59%和92%。結(jié)論 萬古霉素用于因金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌引起的血流感染時，應(yīng)根據(jù)MIC值的不同而選擇不同的給藥劑量進行治療，經(jīng)驗性選擇萬古霉素進行抗感染治療時，給藥劑量需達到2000 mg q12 h方能達到較好的抗菌效果。

關(guān)鍵詞：蒙特卡洛模擬；萬古霉素；累計反應(yīng)分數(shù)

中圖分類號：R978.1文獻標志碼：A

Monte Carlo simulation to evaluate vancomycin dosing regimens in the

treatment of bloodstream infection caused by Staphylococcus aureus

and Staphylococcus epidermidis

Jin Danting1， Yang Jin1， Mao Haifeng1， Yu Wei2， Ji Jinru2， Ying Chaoqun2， Liu Zhiying2，

Zou Xiuzhen1， and Xiao Yonghong2

（1 The First Affiliated Hospital of Kangda College， Nanjing Medical University The First People's Hospital of Lianyungang， Lianyungang 222002; 2 State Key Laboratory for Diagnosis and Treatment of Infectious Diseases， National Clinical Research Center for Infectious Diseases， Collaborative Innovation Center for Diagnosis and Treatment of Infectious Diseases，

The First Affiliated Hospital，? Zhejiang University，? Hangzhou 310003）

Abstract Objective To evaluate the appropriateness of vancomycin regimens in the treatment of bloodstream infection caused by Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis by Monte Carlo simulation（MCS）. Method 1，438 strains of S. aureus and 409 strains of S. epidermidis isolated from blood samples were collected in? the Blood Bacterial Resistant Investigation Collaborative System （BRICS） were examined for the minimum inhibitory concentration（MIC） of vancomycin with microbroth dilution method. The four regimens of vancomycin （500 mg q6 h， 1000 mg q12 h， 1500 mg q12 h and 2000 mg q12 h） were evaluated with MCS of 10，000 simulations， the probability of target attainment （PTA） and cumulative fraction of response （CFR） of fAUC/MIC of the regimens were obtained. CFR > 90% is the best choice for empiric administration. Results All the four vancomycin regimes could achieve satisfactory antibacterial PK/PD target （PTA=100%） when MIC ≤0.5 mg/L， and 1500 mg q12 h and 2000 mg q12 h

could achieve satisfactory targets when MIC=1 mg/L. The CFR against S. aureus after 500 mg q6 h， 1000 mg q12 h， 1500 mg q12 h and 2000 mg q12 h administration were 83%， 83%， 87% and 98%， respectively; The CFR against

S. epidermidis were 53%， 53%， 59% and 92%， respectively. Conclusion Treatment of? bloodstream infections caused by S. aureus and S. epidermidis with vancomycin should be used in regimen referring to different MIC. Empiric therapy with vancomycin should be in the regimen of? 2000 mg q12 h.

Key words Monte Carlo simulation; Vancomycin; Cumulative fraction of response

萬古霉素（vancomycin， VAN）目前主要用于治療耐甲氧西林的葡萄球菌屬、青霉素非敏感的肺炎鏈球菌等引起的呼吸系統(tǒng)感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染以及血流感染等[1]。作為革蘭陽性球菌重癥感染的一線治療藥物，萬古霉素具有治療窗口窄、個體間差異較大等特點[2-5]。隨著臨床廣泛使用，雖然我國尚無萬古霉素耐藥葡萄球菌，但細菌對萬古霉素敏感性發(fā)生改變 ，既往所設(shè)定的給藥方式是否符合現(xiàn)階段臨床實際需要進一步研究。本研究借助全國血流感染細菌耐藥監(jiān)測聯(lián)盟（Blood Bacterial Resistant Investigation Collaborative System，BRICS）所收集成人血培養(yǎng)中分離的金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌，將萬古霉素的藥動學參數(shù)與最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）相結(jié)合，利用蒙特卡洛模擬評估萬古霉素給藥方案，為臨床選擇合理治療方案提供參考的依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 細菌與萬古霉素的MIC測定

收集全國血流感染細菌耐藥監(jiān)測聯(lián)盟（BRICS）全國50余家醫(yī)院成人血培養(yǎng)中分離的1847株葡萄球菌，其中金黃色葡萄球菌1438株，表皮葡萄球菌409株（表皮葡萄球菌來自于同一患者兩套血培養(yǎng)均報陽分離的菌株），由浙江大學附屬第一醫(yī)院傳染病診治國家重點實驗室采用CLSI推薦微量肉湯稀釋法測定MIC，萬古霉素微量肉湯稀釋法藥敏測定板購于溫州康泰生物科技有限公司。金黃色葡萄球菌ATCC25923質(zhì)控菌株。

1.2 萬古霉素的藥動學參數(shù)及PK/PD參數(shù)

萬古霉素的藥動學參數(shù)均來自于已發(fā)表文獻[6]，AUC24/MIC為萬古霉素有效PK/PD參數(shù)，目標靶值為AUC24/MIC≥400，AUC24=D/{[（CLCr×0.79）+15.4]×0.06}，D為24h劑量（mg），CLcr為肌酐清除率，MIC為最低抑菌濃度。

1.3 萬古霉素的給藥方案與蒙特卡洛模擬

本研究共選擇4種給藥方案，分別為500 mg q6 h、1000 mg q12 h、1500 mg q12 h、2000 mg q12 h[7-8]；給藥方式均為靜脈滴注。

模擬使用Oracle Crystal Ball 11.1.2.4軟件，根據(jù)萬古霉素PK/PD參數(shù)對上述四種給藥方案分別進行模擬。模擬中的CL服從的是對數(shù)正態(tài)分布，MIC為自定義分布，模擬得到萬古霉素不同給藥方案的PTA和CFR。一般認為CFR≥90%是臨床經(jīng)驗性抗感染治療的最優(yōu)選擇，CFR≥80%為次優(yōu)方案[9]。

2 結(jié)果

2.1 萬古霉素對葡萄球菌的最低抑菌濃度分布情況（表1）

共分離4株金黃色葡萄球菌對萬古霉素中介，1株表皮葡萄球菌對萬古霉素中介，未檢測出對萬古霉素耐藥的菌株。金黃色葡萄球菌的MIC50為0.50 mg/L、MIC90為2.00 mg/L，敏感率為99.72%。表皮葡萄球菌的MIC50為1.00 mg/L，MIC90為2.00 mg/L，敏感率為99.75%。

2.2 萬古霉素不同給藥方案對葡萄球菌血流感染的達標概率（PTA）（表2）

經(jīng)蒙特卡洛模擬，當MIC≤0.5 mg/L時，4種給藥方案對葡萄球菌均可達到滿意的目標值（PTA=100%）；當MIC＝1 mg/L時，1500 mg q12 h、2000 mg q12 h 2種給藥方案可達到滿意的目標值。當MIC=2 mg/L時，模擬的4種給藥方案均達不到滿意的PK/PD靶值。

2.3 萬古霉素不同給藥方案對葡萄球菌血流感染的累積反應(yīng)分數(shù)（CFR）（表3）

經(jīng)模特卡洛模擬結(jié)果顯示，萬古霉素選擇四種給藥方案對金黃色葡萄球菌的CFR均＞80%。對表皮葡萄球菌時，只有給藥劑量達到2000 mg q12h時其CFR＞90%，其與三種給藥方案對應(yīng)的CFR均＜80%。

3 討論

金黃色葡萄球菌是最重要的致病菌之一，有較強的侵襲力和致病性，既可引起傷口、毛囊及手術(shù)切口部位等局部感染，又可引起全身性的感染。表皮葡萄球菌是人體皮膚正常定植菌，以往觀點認為表皮葡萄球菌不會引起機體的感染，但隨著科技的進步，植入性醫(yī)療設(shè)備被越來越多地用于臨床，如假體，導(dǎo)管和心臟瓣膜等，目前表皮葡萄球菌已成為院內(nèi)感染常見的病原菌之一[10]。2021年全國血流感染細菌檢測報告顯示[11]，金黃色葡萄球菌占血流感染分離菌9.8%，是引起血流感染的主要革蘭陽性球菌，其次是凝固酶陰性葡萄球菌，占比為6.3%。目前國際治療指南和國內(nèi)專家共識[1，12-15]均推薦萬古霉素為治療革蘭陽性球菌引起葡萄球菌重癥血流感染的首選藥物。但臨床上在使用萬古霉素的過程中，因為其治療窗口窄且無法及時獲得細菌的MIC值等原因，臨床在治療方面常出現(xiàn)給藥劑量不足情況，導(dǎo)致治療失敗。臨床需要利用細菌的MIC值和萬古霉素的體內(nèi)藥動學/藥效學參數(shù)，可指導(dǎo)臨床合理使用萬古霉素。抗菌藥物PK/PD研究表明[16]，萬古霉素屬于具有抗菌藥物后效應(yīng)的時間依賴性抗菌藥物， AUC24/MIC與抗感染治療效果有顯著的相關(guān)性，當AUC24/MIC≥400時可獲得滿意的臨床治療效果。

蒙特卡洛模擬是一種以概率為基礎(chǔ)的模擬方法，該方法利用某種抗菌藥物在體內(nèi)的藥動學參數(shù)結(jié)合特定細菌的MIC值，模擬臨床患者達到一定數(shù)量（5000～10000次），得到該抗菌藥物不同給藥劑量下的達標概率，用于優(yōu)化抗菌藥物的給藥方案[17-20]。關(guān)于蒙特卡洛模擬萬古霉素用于金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌感染的治療給藥方案在國內(nèi)外也有相關(guān)文獻報道，但菌株來源的標本種類多樣，有分泌物、膿液、血液以及痰液等，模擬結(jié)果與臨床效果往往有較大差異，而本次研究選擇血流感染金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌，其結(jié)果更貼近于臨床實際情況。模擬結(jié)果顯示，當MIC≤0.5 mg/L時，4種給藥劑量均可達到滿意的抗菌效果（PTA=100%）；當MIC＝1 mg/L時，給藥劑量需要增加為1500 mg q12 h方可達到有效目標值（PTA=100%）；當MIC=2 mg/L時，即使細菌對萬古霉素在敏感范圍內(nèi)[21]，但模擬結(jié)果顯示，2000 mg q12 h的給藥劑量都無法達到目標AUC24/MIC。CFR的模擬也發(fā)現(xiàn)，無論金黃色葡萄球菌還是表皮葡萄球菌，均需要在2000 mg q12 h時才可能達到90%以上?？梢?，對于一些重癥患者，臨床在未獲得MIC值時，經(jīng)驗性選擇萬古霉素進行治療因金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌引起的血流感染時，給藥劑量需達到2000 mg q12 h，方可使患者獲得最佳治療效果[22-24]，同樣，對敏感性低的細菌感染也需要較高劑量預(yù)期才能獲得較好療效。

本研究尚存在一些不足之處，首先在模擬過程中使用的是正常人群體藥動學參數(shù)，未考慮患者腎功能情況[25]，其次未充分考慮臨床藥物的安全性，對于一些重癥且治療困難的患者，需要臨床密切觀察，以保證患者用藥的安全性。

萬古霉素作為革蘭陽性球菌引起重癥感染的一線藥物，如何更好地發(fā)揮作用，盡量避免因給藥不足導(dǎo)致臨床治療失敗的可能并防止細菌耐藥性的產(chǎn)生，建議實驗室可定期結(jié)合本地區(qū)MIC值進行蒙特卡洛的模擬，用于指導(dǎo)臨床合理使用萬古霉素，防止因給藥劑量不足導(dǎo)致治療失敗，從而延誤患者病情并導(dǎo)致患者治療費用的增加。

致謝：本研究數(shù)據(jù)來源于全國血流感染細菌耐藥監(jiān)測聯(lián)盟（BRICS）成員單位2018-2019年監(jiān)測數(shù)據(jù)。特此鳴謝BRICS成員單位（排名按實際分析菌株）：浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院傳；浙江省麗水市中心醫(yī)院；山東省濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院；江蘇省連云港市第一人民醫(yī)院；安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院；安徽省皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院；安徽省立醫(yī)院；湖北省武漢市普仁醫(yī)院；湖北省荊州市第一人民醫(yī)院；寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院；河南省安陽地區(qū)醫(yī)院；云南省第二人民醫(yī)院；浙江省中醫(yī)院；安徽省黃山市人民醫(yī)院；福建省寧德市閩東醫(yī)院；山東省濟寧醫(yī)學院附屬醫(yī)院；甘肅省慶陽市人民醫(yī)院；山東省滕州市中心人民醫(yī)院；安徽省六安市人民醫(yī)院；新疆犁州友誼醫(yī)院；江西省宜春市人民醫(yī)院；江西省九江市第一人民醫(yī)院；山東第一醫(yī)科大學附屬省立醫(yī)院；湖北省荊州市中心醫(yī)院；江西省贛南醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院；福建省莆田市第一醫(yī)院；浙江省海寧市人民醫(yī)院；山東省勝利油田中心醫(yī)院；黑龍江省牡丹江醫(yī)學院附屬紅旗醫(yī)院；寧波大學醫(yī)學院附屬醫(yī)院；浙江大學醫(yī)學院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院；安徽醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院；安徽省天長人民醫(yī)院；陜西省人民醫(yī)院；河南科技大學第一附屬醫(yī)院；湖北省荊州市第二人民醫(yī)院；安徽省六安世立醫(yī)院；安徽省蚌埠醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院；河南大學淮河醫(yī)院；山東大學齊魯兒童醫(yī)院；四川省自貢市第三人民醫(yī)院；山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院；安徽廬江縣人民醫(yī)院；甘肅省嘉峪關(guān)市第一人民醫(yī)院；安徽省合肥市第三人民醫(yī)院；中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院；江西省新余市新鋼醫(yī)院；西安醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院；甘肅省中醫(yī)院；湖南省郴州市第一人民醫(yī)院。

參 考 文 獻

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