抗菌增敏劑恢復(fù)耐藥細(xì)菌對(duì)抗生素敏感性的研究進(jìn)展

盧嶸?成泓?趙西林?王岱

摘要：抗生素耐藥性的產(chǎn)生使現(xiàn)有抗生素的治療不再有效，而新抗生素的開(kāi)發(fā)耗時(shí)長(zhǎng)、難度高，無(wú)法解決日益嚴(yán)重的耐藥菌感染難題。抗菌增敏劑與抗生素聯(lián)合療法為耐藥菌感染的治療帶來(lái)了希望，抗菌增敏劑能夠恢復(fù)抗生素的殺菌活性，同時(shí)減緩耐藥的發(fā)展進(jìn)程，是對(duì)抗耐藥菌有效且可持續(xù)的策略。本文概述了抗菌增敏劑的作用靶點(diǎn)，在此基礎(chǔ)上簡(jiǎn)述了幾種典型超級(jí)細(xì)菌的抗菌增敏劑-抗生素聯(lián)合治療策略，并對(duì)近些年抗菌增敏劑的相關(guān)研究進(jìn)行了總結(jié)歸納，以期為抗菌增敏劑的進(jìn)一步研究和應(yīng)用提供參考。

關(guān)鍵詞：抗生素耐藥性；抗菌藥物增敏藥；聯(lián)合治療；協(xié)同作用

中圖分類(lèi)號(hào)：R978.1文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Progresses of antibacterial sensitizers to restore the susceptibility

of drug-resistant bacteria to antibiotics

Lu Rong， Cheng Hong， Zhao Xilin， and Wang Dai

（State Key Laboratory of Molecular Vaccinology and Molecular Diagnostics， School of Public Health， Xiamen University， Xiamen 361102）

Abstract The development of antibiotic resistance has made the treatment of existing antibiotics no longer effective， while the development of new antibiotics is time-consuming and difficult to address the growing challenge of drug-resistant bacterial infections. Combination therapies of antibacterial sensitizers and antibiotics are hopeful for the treatment of drug-resistant bacterial infections. Antibacterial sensitizers can restore the bactericidal activity of antibiotics while slowing the progression of drug resistance， making them an effective and sustainable strategy against drug-resistant bacteria. This article outlines the action targets of antibacterial sensitizers， briefly describes several typical antibacterial sensitizer-antibiotic combination therapy strategies for superbugs， and summarizes the relevant research on antibacterial sensitizers in recent years， in order to provide reference for further research and application.

Key words Antibiotic resistance; Antimicrobial sensitizers; Combination therapy; Synergistic interaction

抗生素耐藥性（antimicrobial resistance， AMR）是一個(gè)日益嚴(yán)重的世界性問(wèn)題[1]，它破壞了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的突破性成就，使一度可治愈的感染再次變得致命[2]。

由多重耐藥（multidrug-resistant， MDR）細(xì)菌引起的感染導(dǎo)致越來(lái)越多的人死亡。在美國(guó)，每年估計(jì)有35000人死于多耐藥細(xì)菌感染，全球死亡人數(shù)則多達(dá)700000人[3]。然而，新抗生素的開(kāi)發(fā)既昂貴又費(fèi)時(shí)。雖然近年來(lái)用于藥物研究和開(kāi)發(fā)的投資正在增加，但在過(guò)去30年中，沒(méi)有新類(lèi)別的抗生素或其替代品獲得臨床批準(zhǔn)[4]。因此，盡可能充分地利用現(xiàn)有的藥物，并最大限度地提高治療結(jié)果成為了現(xiàn)階段研究的重要方向[5]?？咕雒魟╝ntibacterial sensitizer）又稱(chēng)為抗生素佐劑（antibiotic adjuvant），屬于聯(lián)合使用藥物中的一種，它本身不屬于抗生素類(lèi)藥物，但與抗生素聯(lián)合使用后，可以通過(guò)逆轉(zhuǎn)細(xì)菌耐藥性或提高宿主清除細(xì)菌的能力從而恢復(fù)耐藥菌對(duì)抗生素的敏感性[6]，同時(shí)減緩細(xì)菌耐藥性發(fā)展進(jìn)程，是對(duì)抗耐藥細(xì)菌有效且可持續(xù)的策略[4]。本綜述將概述抗菌增敏劑的作用靶點(diǎn)，并列舉幾種超級(jí)細(xì)菌的抗菌增敏劑-抗生素聯(lián)合治療策略，為后續(xù)的研究與臨床應(yīng)用提供參考。

1 抗菌增敏劑作用靶點(diǎn)

細(xì)菌耐藥的機(jī)制主要分為以下3種：使抗生素失活、防止抗生素在細(xì)菌胞內(nèi)積累，以及改變抗生素靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)[4]?？咕雒魟┠軌虬邢蜃饔糜谏鲜瞿退庍^(guò)程，使細(xì)菌無(wú)法抵抗抗生素作用，從而使耐藥菌再次對(duì)抗生素敏感。此外，抗菌增敏劑還能增強(qiáng)抗生素引起的氧化應(yīng)激水平、輔助抗生素穿透生物膜以及激活宿主免疫，與抗生素發(fā)揮協(xié)同抗菌作用。

1.1 細(xì)菌耐藥酶

酶催化導(dǎo)致的抗生素失效是細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的重要原因之一，迄今為止，已有數(shù)千種能夠修飾或降解不同種類(lèi)抗生素的耐藥酶被鑒定出來(lái)，如靶向β-內(nèi)酰胺類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、酚類(lèi)和大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)等抗生素的耐藥酶[4]。抑制耐藥酶的功能可以有效減少抗生素的降解失活，從而恢復(fù)抗生素的殺菌活性。基于這個(gè)思路設(shè)計(jì)的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑就是一個(gè)典型的成功案例，它與抗生素的組合已進(jìn)入臨床使用，常用的組合包括阿維巴坦/頭孢他定、伐硼巴坦/美羅培南、舒巴坦/氨芐西林和瑞巴坦/亞胺培南等。其中，他唑巴坦能夠與頭孢洛贊和派拉西林2種抗生素聯(lián)用，克拉維酸能夠與阿莫西林和替卡西林兩種抗生素聯(lián)用[7]。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑在應(yīng)對(duì)產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶和碳青霉烯酶的病原體造成的復(fù)雜和嚴(yán)重感染中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[8]。

四環(huán)素類(lèi)似物可以通過(guò)抑制四環(huán)素滅活酶逆轉(zhuǎn)細(xì)菌的四環(huán)素耐藥性。例如，無(wú)水四環(huán)素及其類(lèi)似物可以通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性和非競(jìng)爭(zhēng)性?xún)煞N途徑抑制臨床銅綠假單胞菌中分離出的四環(huán)素滅活酶Tet（X7），防止四環(huán)素降解并恢復(fù)四環(huán)素殺滅表達(dá)tet（X7）菌株的功效[9]。此外，與蛋白質(zhì)折疊有關(guān)的因素也有望成為新的抗菌增敏劑靶點(diǎn)，因?yàn)榧?xì)菌耐藥酶的化學(xué)本質(zhì)是蛋白質(zhì)，若無(wú)法折疊成正確的構(gòu)象，就無(wú)法發(fā)揮降解抗生素的作用。例如，介導(dǎo)二硫鍵形成的DsbA蛋白的破壞會(huì)導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺酶失效，并使移動(dòng)粘桿菌素耐藥酶不穩(wěn)定。DsbA的抑制使MDR臨床分離菌株對(duì)現(xiàn)有抗生素重新變得敏感，并顯著增加了感染MDR銅綠假單胞菌的大蠟螟幼蟲(chóng)的存活率[10]。由此可見(jiàn)，DsbA的阻斷劑具有治療臨床MDR細(xì)菌感染的潛力。

1.2 藥物外排泵（drug efflux pump）

抗生素需要在細(xì)菌體內(nèi)積累到一定濃度才能發(fā)揮抗菌活性[11]，因此，外排泵是耐藥病原菌對(duì)抗多種抗生素的武器，它能夠主動(dòng)將抗生素輸送出細(xì)胞，從而防止抗生素在細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)積累[4]。部分外排泵的底物譜較窄，如四環(huán)素外排泵[12]，相反，MDR外排泵能夠識(shí)別并排出多種不同結(jié)構(gòu)的底物[13]。

RND（resistance-nodulation-division）家族外排泵是研究最為廣泛的MDR外排泵，大腸埃希菌的AcrAB-TolC泵、銅綠假單胞菌的MexAB-OprM泵都屬于這一類(lèi)型[14]，近期在肺炎克雷伯菌中又發(fā)現(xiàn)了由tmexCD1-toprJ1基因簇編碼的RND外排泵，介導(dǎo)包括替加環(huán)素在內(nèi)的多種抗生素耐藥性[15]。

細(xì)菌外排泵通常利用質(zhì)子動(dòng)力（proton motive force， PMF）中蘊(yùn)含的電化學(xué)能量作為驅(qū)動(dòng)力[13]，因此，對(duì)PMF有破壞作用的藥物能夠作為抗菌增敏劑與抗生素聯(lián)用，通過(guò)剝奪外排泵的動(dòng)力來(lái)源抑制其功能，從而促進(jìn)抗生素在細(xì)菌胞內(nèi)積累，恢復(fù)抗生素對(duì)耐藥菌的殺菌活性。例如，抗糖尿病藥物二甲雙胍、抗高血壓藥漢防己堿和天然產(chǎn)物姜黃素的水溶性衍生物都能夠破壞PMF的重要組成部分細(xì)胞膜電勢(shì)Δψ，介導(dǎo)抗生素對(duì)MDR細(xì)菌的殺傷[12，15-17]。多堿肽與左氧氟沙星的偶聯(lián)產(chǎn)物可能也是通過(guò)相似的機(jī)理，增強(qiáng)氟喹諾酮類(lèi)藥物對(duì)MDR細(xì)菌的殺傷活性[18]。但Δψ的耗散并不總是等同于外排泵功能的抑制。例如非甾體抗炎藥芐胺耗散Δψ，導(dǎo)致PMF的另一組分胞內(nèi)質(zhì)子濃度梯度ΔpH上調(diào)并促進(jìn)了細(xì)菌對(duì)四環(huán)素的攝取[19]。此外，一種甾體生物堿化合物conessine和絡(luò)合劑乙二胺四乙酸能夠直接作為外排泵抑制劑，與抗生素聯(lián)合發(fā)揮抗MDR細(xì)菌功效[20-21]。

1.3 細(xì)胞膜

抗生素進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞的速度與細(xì)胞膜通透性密切相關(guān)。革蘭陰性菌細(xì)胞膜共有兩層，其中外膜被脂多糖（lipopolysaccharides， LPS）包被。LPS的屏障作用減少了疏水性抗生素通過(guò)磷脂雙分子層的擴(kuò)散，這使得革蘭陰性菌對(duì)抗生素的通透性低于革蘭陽(yáng)性菌[11]。LPS本身也是抗生素的靶標(biāo)之一，例如，黏菌素帶正電的殘基與帶負(fù)電荷的LPS發(fā)生靜電相互作用，破壞膜通透性并導(dǎo)致細(xì)菌胞內(nèi)物質(zhì)泄漏[22]。外膜中還嵌有孔蛋白，這是小分子親水性抗生素（如β-內(nèi)酰胺類(lèi)）穿過(guò)外膜的通道[23]。細(xì)胞膜的內(nèi)膜上存在構(gòu)成PMF的極化電勢(shì)差Δψ，氨基糖苷類(lèi)抗生素入胞需要Δψ作為驅(qū)動(dòng)力[24]。因此，抗菌增敏劑能夠通過(guò)改變細(xì)胞膜的孔蛋白、Δψ、脂質(zhì)特性或完整性從而影響膜通透性，促進(jìn)抗生素進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞或恢復(fù)抗生素的膜損傷能力。

與黏菌素具有協(xié)同抗菌活性的抗菌增敏劑往往與外膜上修飾的LPS有關(guān)。例如，氯硝柳胺具有攜帶質(zhì)子的能力，其處理導(dǎo)致黏菌素耐藥菌細(xì)胞膜表面的負(fù)電性增加，對(duì)黏菌素的敏感性增強(qiáng)[25]。同樣，褪黑激素能夠減少LPS修飾并增強(qiáng)黏菌素?fù)p傷外膜的能力，同時(shí)破壞Δψ，恢復(fù)黏菌素對(duì)耐藥菌的殺傷活性[22]。膜通透性的破壞還使原本特異性作用于革蘭陽(yáng)性菌的抗生素得以進(jìn)入革蘭陰性菌細(xì)胞并發(fā)揮抗菌功效，如萬(wàn)古霉素與水溶性姜黃素聯(lián)用后殺滅耐藥大腸埃希菌和銅綠假單胞菌[26]。此外，驅(qū)蟲(chóng)藥羥氯扎尼、一類(lèi)選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑和多肽堿-左氧氟沙星偶聯(lián)產(chǎn)物都能夠造成外膜破壞和（或）內(nèi)膜去極化，從而介導(dǎo)抗生素對(duì)耐藥菌的殺傷[18，27-28]。能夠同時(shí)造成細(xì)菌內(nèi)膜和外膜結(jié)構(gòu)損傷的藥物則具有廣譜抗菌增敏劑的特性，能夠聯(lián)合所有主要類(lèi)別的抗生素殺滅MDR革蘭陰性病原菌，如通過(guò)結(jié)合外膜LPS和內(nèi)膜磷脂酰甘油破壞膜通透性的線(xiàn)性抗菌肽-S52[29]。相比起上述抗菌增敏劑的作用機(jī)制，抗腫瘤藥物米妥坦則顯得與眾不同。米妥坦/多黏菌素B的協(xié)同殺傷作用是由于多黏菌素B透化了革蘭陰性菌外膜，從而使疏水性的米妥坦得以進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞并發(fā)揮其抗菌功效[30]。

除了單獨(dú)與抗生素聯(lián)用外，膜通透性增強(qiáng)劑與外排泵抑制劑聯(lián)合使用還能夠加速外排泵抑制劑入胞，有利于促進(jìn)外排泵抑制劑的臨床轉(zhuǎn)化。妥布霉素載體與外排泵抑制劑偶聯(lián)后恢復(fù)四環(huán)素抗MDR細(xì)菌的活性就是一個(gè)佐證[31]。而蔓越莓原花青素則是單藥本身同時(shí)具有增強(qiáng)膜通透性和抑制外排泵的作用，由此表現(xiàn)出對(duì)一系列抗生素的廣譜增強(qiáng)作用[32]。

1.4 細(xì)菌代謝及調(diào)節(jié)途徑

抗生素普遍依靠誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生過(guò)量的活性氧（reactive oxygen species， ROS）介導(dǎo)細(xì)菌的損傷和死亡。ROS主要包括過(guò)氧化氫（H2O2）、有機(jī)氫過(guò)氧化物（ROOH）、超氧陰離子自由基（O2·?）和羥自由基（·OH）等?？咕雒魟┛梢宰饔糜谂cROS產(chǎn)生有關(guān)的代謝途徑，促進(jìn)ROS的產(chǎn)生和積累以增強(qiáng)抗生素的殺菌能力。例如，與單獨(dú)黏菌素處理相比，褪黑激素與黏菌素組合加速了細(xì)菌的三羧酸循環(huán)和氧化三甲胺呼吸以增加ROS的產(chǎn)生，同時(shí)抑制細(xì)菌的抗氧化系統(tǒng)以減少ROS的清除，最終介導(dǎo)黏菌素耐藥菌的殺滅[22]。水溶性姜黃素能夠增加萬(wàn)古霉素處理導(dǎo)致的細(xì)菌胞內(nèi)羥基自由基和過(guò)氧化氫的形成，并破壞Fe-S簇來(lái)擾亂鐵穩(wěn)態(tài)，并且這種藥物組合對(duì)耐藥革蘭陰性菌和陽(yáng)性菌都能夠有效殺傷[26]。在結(jié)核分枝桿菌中，半胱氨酸脫硫酶Cds1可以將半胱氨酸轉(zhuǎn)化為H2S[33]，而外源性H2S可以靶向電子傳遞鏈，增加呼吸和ATP水平，導(dǎo)致生長(zhǎng)增加[34]。因此，半胱氨酸能夠促進(jìn)異煙肼和利福平造成細(xì)菌細(xì)胞氧化損傷的能力，同時(shí)將持留菌轉(zhuǎn)變?yōu)榇x活躍的細(xì)菌，預(yù)防耐藥性形成[35]。

RecA是富有潛力的抗菌增敏劑靶點(diǎn)，因?yàn)榭股貙?dǎo)致的致死量ROS會(huì)激活RecA從而誘導(dǎo)SOS反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致生物膜形成和抗性基因水平轉(zhuǎn)移。同時(shí)，RecA還能通過(guò)增強(qiáng)DNA損傷的修復(fù)來(lái)誘導(dǎo)抗生素耐藥性的產(chǎn)生。已有研究報(bào)道RecA抑制劑酞菁四磺酸鹽不僅能增強(qiáng)抗生素的殺菌活性，而且抑制了細(xì)菌耐藥基因的獲得或突變[36]。此類(lèi)抗菌增敏劑的開(kāi)發(fā)應(yīng)用將有望提高抗生素的活性與使用壽命。

病原體中存在大量的雙組分系統(tǒng)，它們參與調(diào)節(jié)基因表達(dá)以響應(yīng)環(huán)境信號(hào)。部分雙組分系統(tǒng)參與抗生素感應(yīng)和抗生素耐藥性相關(guān)基因的調(diào)節(jié)過(guò)程，如PMRAB系統(tǒng)、GacSA系統(tǒng)、AdeRS系統(tǒng)和BaeSR系統(tǒng)等[37]。雙組分系統(tǒng)雖然復(fù)雜，但有望成為抗菌增敏劑的有效作用靶點(diǎn)，因?yàn)殡p組分系統(tǒng)具有保守性和全局調(diào)控特性，某一雙組分系統(tǒng)的抑制劑將對(duì)多種細(xì)菌有效，且能通過(guò)多種途徑從整體上抑制細(xì)菌細(xì)胞活力。又因?yàn)殡p組分系統(tǒng)調(diào)控耐藥基因，其抑制劑將降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)。然而，雙組分系統(tǒng)抑制劑的作用位點(diǎn)及其保守性等問(wèn)題還有待進(jìn)一步研究[37]。

1.5 生物膜（Biofilm）

生物膜又稱(chēng)為生物被膜，它是細(xì)菌細(xì)胞群被包裹在細(xì)胞外聚合物中所形成的復(fù)雜多細(xì)胞三維結(jié)構(gòu)。浮游細(xì)菌附著到物體表面后進(jìn)行增植和聚集并形成微菌落，此時(shí)稱(chēng)為貼壁細(xì)菌，貼壁細(xì)菌啟動(dòng)群體感應(yīng)并促進(jìn)生物膜形成和成熟[38]。雖然形成生物膜并不直接增加抗生素對(duì)細(xì)菌的最小抑菌濃度（minimal inhibitory concentration， MIC），但它的屏障作用限制了抗生素的進(jìn)入，降低生物膜中細(xì)菌的生長(zhǎng)速度使其對(duì)抗生素不敏感，并對(duì)其中的細(xì)菌施加高滲壓力誘導(dǎo)孔蛋白減少?gòu)亩鴮?dǎo)致細(xì)菌耐藥性形成。此外，生物膜還能增強(qiáng)抗性基因橫向轉(zhuǎn)移的能力[38]。生物膜是導(dǎo)致抗生素治療失敗和慢性感染持續(xù)存在的重要原因[39]。

促進(jìn)抗生素在生物膜中的擴(kuò)散是抗菌增敏劑選擇的一個(gè)重要思路。例如，將氮氧化物共價(jià)連接到抗生素上后，有利于抗生素穿透生物膜并進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞中，有效根除已經(jīng)形成生物膜的金黃色葡萄球菌[40]。有趣的是，向殺菌劑異噻唑酮的核心中添加氮氧化物可以顯著降低它對(duì)人體細(xì)胞的毒性，使之發(fā)揮生物膜根除劑的作用，獨(dú)立殺滅已形成生物膜的細(xì)菌[41]。此外，能夠破壞生物膜細(xì)菌群落的生物膜分散劑也能夠作為抗菌增敏劑，它將聚集的細(xì)菌群落分散為單個(gè)的浮游細(xì)胞，增強(qiáng)了細(xì)菌對(duì)抗生素的敏感性[39]。

1.6 非特異性作用

大分子聚合物能夠通過(guò)與基本的胞質(zhì)大分子的非特異性相互作用與抗生素協(xié)同發(fā)揮抗菌作用。例如一種修飾了胍基的聚碳酸酯在通過(guò)膜易位機(jī)制進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞后，結(jié)合并沉淀胞質(zhì)中的蛋白質(zhì)和核酸，與利福平聯(lián)合使用會(huì)引起細(xì)菌強(qiáng)烈的SOS反應(yīng)并導(dǎo)致ROS顯著增加，最終介導(dǎo)耐藥菌的快速死亡[42]。

這種非特異性的胞內(nèi)大分子結(jié)合作用可能具有潛在的細(xì)胞毒性，在后續(xù)的轉(zhuǎn)化過(guò)程中需要對(duì)其短期與長(zhǎng)期的毒性進(jìn)行評(píng)估。

1.7 宿主免疫

宿主的免疫系統(tǒng)能夠抵抗病原菌的入侵，并與抗生素共同殺滅和清除病原菌。因此，靶向宿主免疫系統(tǒng)的免疫增強(qiáng)劑也可以作為有效的抗菌增敏劑。例如，二甲雙胍能夠減少侵入宿主細(xì)胞內(nèi)逃避免疫的細(xì)菌負(fù)荷，募集中性粒細(xì)胞到感染部位并減輕炎癥反應(yīng)[12]。植物凝集素誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞釋放細(xì)胞因子、一氧化氮和超氧陰離子，改善了巨噬細(xì)胞對(duì)金黃色葡萄球菌的殺菌作用[43]。N-乙酰半胱氨酸能夠進(jìn)一步增強(qiáng)莫西沙星對(duì)巨噬細(xì)胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌的氧化水平，提高細(xì)菌的氧化應(yīng)激壓力，使巨噬細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌負(fù)荷相較于莫西沙星單獨(dú)處理降低了5～10倍[44]。然而，免疫系統(tǒng)過(guò)度激活也可能導(dǎo)致感染加劇或?qū)λ拗鳟a(chǎn)生不利影響[43]。

2 抗菌增敏劑在治療“超級(jí)細(xì)菌”中的應(yīng)用

WHO將無(wú)法用抗生素等現(xiàn)有抗菌藥物治療其感染的多重耐藥和泛耐藥細(xì)菌稱(chēng)為“超級(jí)細(xì)菌”。疾病預(yù)防控制中心按照耐藥菌對(duì)人類(lèi)健康的威脅程度將其分為緊急、嚴(yán)重和擔(dān)憂(yōu)3類(lèi)[45]。目前，世界范圍內(nèi)出現(xiàn)了常見(jiàn)抗生素的高耐藥率，有效的抗生素即將耗盡，迫切需要能夠預(yù)防和充分治療耐藥性感染的有效工具[46]。如前文所述，抗菌增敏劑與抗生素的聯(lián)合療法具有治療耐藥菌感染的潛力，下文將以幾種典型的“超級(jí)細(xì)菌”為例，對(duì)不同耐藥菌中抗菌增敏劑的靶點(diǎn)選擇及其潛在的應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行具體闡述。

2.1 產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶和碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）

肺炎克雷伯菌是一種革蘭陰性機(jī)會(huì)致病菌，是醫(yī)院內(nèi)科相關(guān)感染的主要原因，可引起尿路感染、菌血癥、肺炎和肝膿腫等疾病。肺炎克雷伯菌的耐藥性與質(zhì)粒編碼的抗生素耐藥基因（antibiotic resistance genes， ARGs）密切相關(guān)，ARGs的持續(xù)積累導(dǎo)致極端耐藥（extremely drug-resistant， XDR）菌株出現(xiàn)[47]。產(chǎn)超廣譜 β-內(nèi)酰胺酶（extended-spectrum beta-lactamases， ESBL）的肺炎克雷伯菌自出現(xiàn)以來(lái)，就成為了院內(nèi)感染爆發(fā)中主要的ESBL傳播病原體[47]。碳青霉烯類(lèi)是β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的最后治療手段，而碳青霉烯酶的出現(xiàn)再次加劇了肺炎克雷伯菌的感染負(fù)擔(dān)[48]。

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑使ESBL和部分碳青霉烯酶水解抗生素的能力喪失，它與抗生素聯(lián)合使用是治療耐藥肺炎克雷伯菌感染的有效策略[49]。隨著臨床上用于治療產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌的黏菌素使用量增加，黏菌素耐藥性不可避免地出現(xiàn)了[50]，因此，恢復(fù)黏菌素的抗菌功效也是抗菌增敏劑選擇的思路之一。能夠增加細(xì)胞膜負(fù)電荷、膜上LPS修飾或增加細(xì)胞膜通透性的藥物有望與黏菌素產(chǎn)生協(xié)同殺菌作用（表1）。

2.2 多耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（Acinetobacter baumannii）

鮑曼不動(dòng)桿菌是一種需氧型革蘭陰性球桿菌，它是導(dǎo)致大多數(shù)社區(qū)和醫(yī)院獲得性感染的原因，主要引起皮膚、血液、泌尿道和其他軟組織的機(jī)會(huì)性感染[51]。鮑曼不動(dòng)桿菌獲得抗生素耐藥性的能力非常驚人，已出現(xiàn)的鮑曼XDR菌株具有多種耐藥機(jī)制，包括β-內(nèi)酰胺酶、氨基糖苷類(lèi)修飾酶、外排泵、通透性缺陷和靶位點(diǎn)修飾[51]，由此導(dǎo)致大多數(shù)抗生素對(duì)其治療無(wú)效。目前，臨床使用多黏菌素B、黏菌素和替加環(huán)素等抗生素治療耐多藥和泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌，然而，對(duì)于上述抗生素耐藥的新菌株也已出現(xiàn)[45]。疾病預(yù)防控制中心將鮑曼不動(dòng)桿菌列為具有緊急威脅的生物。

基于鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥機(jī)制，可以通過(guò)抑制耐藥酶、恢復(fù)多黏菌素的抗菌活性、抑制外排泵和增加細(xì)胞膜通透性等策略治療其感染，具體的抗菌增敏劑-抗生素組合見(jiàn)表1?？股貙?dǎo)致的氧化應(yīng)激是重要的細(xì)菌致死因素[52]，已有研究表明聚合物能夠通過(guò)與胞內(nèi)大分子結(jié)合導(dǎo)致致死量ROS的產(chǎn)生，從而殺死耐藥性鮑曼不動(dòng)桿菌[42]。因此，能夠引起細(xì)菌細(xì)胞氧化應(yīng)激的代謝途徑是抗菌增敏劑-抗生素組合的重要作用靶點(diǎn)。

2.3 耐萬(wàn)古霉素腸球菌（vancomycin-resistant entero-cocci， VRE）

腸球菌是革蘭陽(yáng)性機(jī)會(huì)致病菌，它存在于環(huán)境和人類(lèi)腸道及女性生殖道中，是與醫(yī)院獲得性感染有關(guān)的主要細(xì)菌之一，可引起心內(nèi)膜炎、新生兒敗血癥、菌血癥、尿?qū)Ч芟嚓P(guān)尿路感染，有時(shí)還引起腦膜炎[53]。腸球菌通過(guò)轉(zhuǎn)座子、質(zhì)粒、突變或染色體交換獲得耐藥基因，并將這些耐藥基因轉(zhuǎn)移到其他非致病性細(xì)菌中。腸球菌已經(jīng)對(duì)幾乎所有抗生素產(chǎn)生耐藥性，包括治療腸球菌感染最有效的萬(wàn)古霉素。萬(wàn)古霉素通過(guò)阻止相鄰五肽的交聯(lián)抑制革蘭陽(yáng)性菌細(xì)胞壁的合成，而VRE將萬(wàn)古霉素結(jié)合的D-Ala-D-Ala末端變?yōu)镈-Ala-D-Lac或D-Ala-D-Ser，使萬(wàn)古霉素與細(xì)胞壁結(jié)合不良[53]。VRE具有67個(gè)van基因簇，其中VanA型抗性盒介導(dǎo)抗生素耐藥的主要機(jī)制[45]。

VanA型抗性盒由vanHAX抗性基因簇和VanRS雙組分系統(tǒng)組成[54]。VanRS雙組分系統(tǒng)介導(dǎo)VRE的耐藥性調(diào)節(jié)，是VRE潛在的治療靶點(diǎn)。VanS檢測(cè)到萬(wàn)古霉素后，將磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移到VanR并激活下游耐藥基因的轉(zhuǎn)錄。因此，消除VanS的萬(wàn)古霉素感應(yīng)活性或逃避其感應(yīng)、破壞VanR的DNA結(jié)合活性等都能夠恢復(fù)VRE對(duì)萬(wàn)古霉素的敏感性[55]。但如上文所述，雙組分系統(tǒng)的調(diào)控較為復(fù)雜，因此目前的VRE抗菌策略主要集中在抗生素間的聯(lián)合使用及抗菌肽等新型抗菌劑的開(kāi)發(fā)。

2.4 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus， MRSA）

金黃色葡萄球菌是與人類(lèi)共生的革蘭陽(yáng)性菌，它廣泛分布在人類(lèi)周?chē)h(huán)境中，是與多種疾病相關(guān)的最有害的人類(lèi)病原體。MRSA是指對(duì)甲氧西林和其它β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素耐藥的金黃色葡萄球菌，其耐藥性來(lái)自金黃色葡萄球菌盒狀染色體mec基因，如mecA基因編碼的青霉素結(jié)合蛋白[56]，該蛋白可以降低β-內(nèi)酰胺的酶?；俾屎挺?內(nèi)酰胺的親和力[57]?？剐曰蚩梢栽诩?xì)菌間水平轉(zhuǎn)移[58]。MRSA是主要的醫(yī)院病原體之一，引起肺炎、皮膚和血液感染等危及生命的感染；與社區(qū)感染相關(guān)的MRSA具有高致病性和快速傳播潛力，能夠感染年輕人和健康個(gè)體。此外，MRSA對(duì)動(dòng)物的感染還對(duì)畜牧生產(chǎn)造成了威脅[58]。

金黃色葡萄球菌細(xì)胞壁除肽聚糖以外組分的生物合成不僅對(duì)細(xì)菌生存有重要意義，還與β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的敏感性有關(guān)。磷壁酸和脂磷壁酸生物合成的抑制或組分間相互連接的抑制將導(dǎo)致細(xì)菌恢復(fù)對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的敏感性。細(xì)胞膜通透性也是恢復(fù)MRSA抗生素敏感性的重要靶點(diǎn)。因此，靶向細(xì)胞壁合成或細(xì)胞膜通透性的抗菌增敏劑將有望恢復(fù)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素對(duì)MRSA的抗菌活性[59]?？贵w與抗生素偶聯(lián)是靶向宿主免疫的一種治療方式，該偶聯(lián)產(chǎn)物可以直接促進(jìn)細(xì)胞外細(xì)菌的吞噬，并殺死鼠巨噬細(xì)胞內(nèi)的MRSA[60]。此外，金黃色葡萄球菌形成的生物膜使其能夠在抗生素壓力下存活并發(fā)展出耐藥性，因此生物膜清除劑與抗生素聯(lián)用有望根除持續(xù)性感染，預(yù)防耐藥性產(chǎn)生[61]。

3 總結(jié)與展望

抗生素的廣泛使用、誤用和濫用給細(xì)菌進(jìn)化帶來(lái)極大的選擇壓力，耐藥性的產(chǎn)生幾乎是不可避免的?？梢灶A(yù)見(jiàn)，即使未來(lái)有新的抗生素獲批上市，相應(yīng)的耐藥性也將伴隨抗生素的累積使用而產(chǎn)生且趨于復(fù)雜。單一抗生素療法已無(wú)法從根本上解決目前嚴(yán)峻的超級(jí)細(xì)菌感染問(wèn)題?？股?抗生素聯(lián)合治療能夠同時(shí)靶向不相關(guān)的靶標(biāo)，其治療效果優(yōu)于單一抗生素。但這種組合方式增加了抗生素的暴露，并加速耐藥性的出現(xiàn)，使臨床治療更加無(wú)藥可用[4]。

抗菌增敏劑與抗生素的聯(lián)合療法為臨床抗感染治療帶來(lái)了新的曙光?？咕雒魟┎粌H恢復(fù)了現(xiàn)有抗生素的抗菌活性，而且抑制耐藥的發(fā)生和發(fā)展，使抗生素走上可持續(xù)發(fā)展道路?？咕雒魟┑淖饔梅绞饺缦拢旱谝唬龠M(jìn)抗生素在細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的積累，具體機(jī)制包括抑制耐藥酶以防止抗生素水解、抑制外排泵以防止抗生素外排和增加細(xì)胞膜通透性以促進(jìn)抗生素入胞；第二，提高細(xì)菌細(xì)胞氧化應(yīng)激水平，具體的機(jī)制包括激活細(xì)胞呼吸從而促進(jìn)ROS產(chǎn)生和抑制抗氧化系統(tǒng)的ROS清除；第三，增強(qiáng)宿主免疫能力，協(xié)助抗生素殺滅和清除病原菌。除了抗生素增效外，預(yù)防耐藥性的產(chǎn)生也是抗菌增敏劑治療策略的一大優(yōu)勢(shì)所在?？咕雒魟?duì)細(xì)菌相關(guān)代謝途徑的激活以及對(duì)生物膜的根除使不活躍的細(xì)菌向活躍狀態(tài)轉(zhuǎn)變，有效減少耐藥基因的突變和水平轉(zhuǎn)移。抗菌增敏劑中的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑已在臨床治療超級(jí)細(xì)菌中取得了成效[8]。

抗菌增敏劑最好的來(lái)源是已批準(zhǔn)的非抗生素類(lèi)藥物，這類(lèi)藥物安全性高且經(jīng)濟(jì)、省時(shí)。具有抗菌或免疫增強(qiáng)作用的植物提取物則是抗菌增敏劑開(kāi)發(fā)的重要來(lái)源[43]。但是，藥物的相互作用大部分是無(wú)效或拮抗的，因此，除了傳統(tǒng)的棋盤(pán)法外，還需要通過(guò)發(fā)展新技術(shù)為新抗菌增敏劑的篩選提供更快速便捷的途徑，如基于高通量組學(xué)的實(shí)驗(yàn)與計(jì)算相結(jié)合的方法[66]，通過(guò)“抗生素耐藥性平臺(tái)”發(fā)現(xiàn)新的抗菌增敏劑[67]，以及通過(guò)計(jì)算機(jī)建模預(yù)測(cè)藥物相互作用等。此外，雖然已有許多研究報(bào)道了各類(lèi)抗菌增敏劑的應(yīng)用潛力，但只有很少一部分實(shí)際投入了臨床使用。由此可見(jiàn)，抗菌增敏劑的臨床轉(zhuǎn)化也是后續(xù)研究需要努力的方向。

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