葡萄糖在目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間與糖尿病腎臟疾病的相關(guān)性研究

舒濤，郭正，王飛，陳書艷*

糖尿病腎臟疾?。―KD）是糖尿病慢性并發(fā)癥之一，是一種由糖尿病引起的慢性腎臟?。–KD），以持續(xù)性白蛋白尿排泄增加和/或腎小球?yàn)V過率（GFR）進(jìn)行性下降為主要特征，最終可發(fā)展為終末期腎臟疾病（ESRD）［1］。血糖控制不理想是發(fā)生蛋白尿和/或進(jìn)展為ESRD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［2］，DKD的發(fā)生發(fā)展與血糖控制狀況密切相關(guān)，對(duì)于血糖控制不理想的糖尿病患者，早期強(qiáng)化血糖控制有利于降低糖尿病并發(fā)癥發(fā)生和發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)［3-4］。目前主要采用糖化血紅蛋白（HbA1c）作為血糖控制的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但HbA1c無法反映即刻血糖水平和血糖波動(dòng)［5-6］。SHROM等［7］研究還發(fā)現(xiàn)，部分患者HbA1c難以反映平均血糖水平。此外，HbA1c還受到年齡、血液系統(tǒng)疾病、妊娠、CKD和肝臟疾病的影響［8］。因此，如何更全面地評(píng)價(jià)血糖控制質(zhì)量引起了臨床關(guān)注。近年來出現(xiàn)的血糖管理新指標(biāo)——葡萄糖在目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間（TIR）為臨床提供了解決該問題的思路，且有研究發(fā)現(xiàn)在一定范圍內(nèi)，TIR能有效預(yù)測(cè)HbA1c的波動(dòng)［9-10］，此外，TIR還能反映即刻血糖和血糖波動(dòng)情況，TIR能為糖尿病患者血糖的早期控制提供更具體、更全面、更完整的血糖信息。既往對(duì)TIR與DKD的關(guān)系研究主要集中在TIR與蛋白尿的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，常忽略了GFR在診斷DKD方面的價(jià)值。一項(xiàng)評(píng)估了來自33個(gè)國(guó)家的2型糖尿?。═2DM）患者的大型橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，白蛋白尿的總體患病率為49%，估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）<60 ml·min-1（1.73 m2）-1的患病率為22%，這兩種情況均與腎臟疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)［11］。然而，蛋白尿與eGFR下降并不完全相關(guān)。趙文惠等［12］研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者的微量白蛋白尿與eGFR之間的相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，尿微量白蛋白無法完全反映eGFR變化情況。路長(zhǎng)安等［13］對(duì)社區(qū)102例T2DM患者進(jìn)行5年隨訪后發(fā)現(xiàn)，約43.9%的患者尿蛋白排泄率與eGFR進(jìn)展不平行。因此，本研究同時(shí)以尿白蛋白/肌酐比值（UACR）與eGFR作為DKD分組依據(jù)，力求更準(zhǔn)確地反映TIR與DKD的關(guān)系，旨在為早期預(yù)防DKD的發(fā)生、發(fā)展提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 納入2021年7—12月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的214例T2DM患者為研究對(duì)象。該研究經(jīng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：XHEC-D-2022-087），研究對(duì)象知情同意并簽署知情同意書。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡≥18周歲；（2）符合1998年世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)［14］；（3）能完整獲取臨床資料；（4）患者知情同意。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）其他類型糖尿病者；（2）嚴(yán)重肝腎損害者或已有其他可能導(dǎo)致出現(xiàn)尿蛋白或GFR下降的疾病者（如惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、風(fēng)濕免疫疾?。唬?）近期有重大創(chuàng)傷、骨折、外科手術(shù)、感染等急性應(yīng)激狀態(tài)者或發(fā)生過急性心肌梗死、心力衰竭以及腦卒中等心腦血管意外者；（4）近期使用過腎毒性藥物者或服用利尿劑、降尿酸等影響GFR藥物者；（5）近期出現(xiàn)糖尿病急性并發(fā)癥者。

1.2 研究方法 通過患者入院病史收集患者性別、年齡、糖尿病病程、高血壓患病情況、服用藥物情況、吸煙、飲酒史等。記錄入院時(shí)血壓、身高、體質(zhì)量、腰圍等情況。血壓由專人用同一型號(hào)電子血壓計(jì)測(cè)量血壓，計(jì)算體質(zhì)指數(shù)（BMI），BMI=體質(zhì)量（kg）/身高2（m2）。所有受檢者規(guī)律用藥，入院次日晨起空腹（禁飲食8～12 h）抽取外周靜脈血樣本，采用全自動(dòng)生化分析儀（7104型，Hitachi，日本）測(cè)定血尿酸（UA）、血肌酐（Scr）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），采用高效液相色譜法（HA-8150，Arkray，日本）檢測(cè)HbA1c，eGFR由檢驗(yàn)科根據(jù)腎臟病飲食改良（MDRD）公式：eGFR＝175×（Scr/88.4）-1.234×年齡-0.179×（女性×0.79）計(jì)算得出。收集患者隨機(jī)尿，采用免疫比濁法得出UACR。納入人群均由內(nèi)分泌科醫(yī)生佩戴回顧性動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)（CGM）系統(tǒng)，行標(biāo)準(zhǔn)化飲食，進(jìn)行連續(xù)72 h的皮下組織液葡萄糖監(jiān)測(cè)。監(jiān)測(cè)結(jié)束后計(jì)算TIR、葡萄糖高于目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間（TAR）、葡萄糖低于目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間（TBR）、平均葡萄糖（MG）、血糖標(biāo)準(zhǔn)差（SDBG）、平均血糖波動(dòng)幅度（MAGE）、最大血糖波動(dòng)幅度（LAGE）、血糖變異系數(shù)（CV）。收集患者服藥情況〔血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ACEI/ARB）、他汀類、非他汀類降脂藥、胰島素、胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA），口服降糖藥、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT-2i）〕。

1.3 分組方法 依據(jù)《糖尿病腎臟疾病臨床診療中國(guó)指南》［1］，根據(jù)研究對(duì)象UACR和eGFR水平，將研究對(duì)象分為DKD組〔UACR≥30 mg/g和/或eGFR<60 ml·min-1（1.73 m2）-1，n=58〕和單純T2DM組〔UACR<30 mg/g和eGFR≥60 ml·min-1（1.73 m2）-1，n=156〕；根據(jù)戴冬君等［15］對(duì)TIR評(píng)價(jià)T2DM血糖控制情況的適宜切點(diǎn)分析，采用40%、70%、85%作為TIR切點(diǎn)將研究對(duì)象分為4組：TIR1組（TIR>85%，n=90）、TIR2組（70%

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的連續(xù)變量以M（P25，P75）表示，正態(tài)分布但方差不齊或非正態(tài)分布的連續(xù)變量組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。正態(tài)分布的連續(xù)變量的趨勢(shì)檢驗(yàn)采用ANOVA線性趨勢(shì)分析，非正態(tài)分布的連續(xù)變量的趨勢(shì)檢驗(yàn)采用Jonckheere-Terpstra檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料趨勢(shì)檢驗(yàn)采用Cochran-Armitage趨勢(shì)檢驗(yàn)。通過多因素Logistic回歸分析評(píng)估TIR與DKD的相關(guān)性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 納入T2DM患者214例，男130例，女84例，平均年齡（63.3±10.2）歲，平均糖尿病病程（12.8±8.3）年。

2.2 單純T2DM組和DKD組臨床資料比較 單純T2DM組和DKD組患者糖尿病病程、高血壓患病比例、高血壓病程、SBP、TG、HDL-C、TIR、TAR、UA、HbA1c、MG、SDBG、LAGE、ACEI/ARB藥物使用比例、胰島素使用比例以及GLP-1RA使用比例比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組患者年齡、性別、DBP、Scr、BMI、腰圍、吸煙史比例、飲酒史比例、TC、LDL-C、TBR、MAGE、CV、他汀類藥物使用比例、非他汀類降脂藥使用比例以及口服降糖藥使用比例、SGLT-2i使用比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 單純T2DM與DKD組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data of patients between the group of DKD and group of T2DM alone

2.3 T2DM患者發(fā)生DKD的多因素Logistic回歸分析以是否存在DKD風(fēng)險(xiǎn)（賦值：是=1，否=0）為因變量，以TIR（賦值：實(shí)測(cè)值）作為自變量，校正性別（賦值：女=0，男=1）、年齡（賦值：實(shí)測(cè)值）、糖尿病病程（賦值：實(shí)測(cè)值）、高血壓患病情況（賦值：無高血壓=0，有高血壓=1）、高血壓病程（賦值：實(shí)測(cè)值）、Scr（賦值：實(shí)測(cè)值）、UA（賦值：實(shí)測(cè)值）、BMI（賦值：實(shí)測(cè)值）、SBP（賦值：實(shí)測(cè)值）、TG（賦值：實(shí)測(cè)值）、HDL-C（賦值：實(shí)測(cè)值）、HbA1c（賦值：實(shí)測(cè)值）、SDBG（賦值：實(shí)測(cè)值）、LAGE（賦值：實(shí)測(cè)值）、ACEI/ARB藥物使用（賦值：未使用=0，使用=1）、胰島素使用（賦值：未使用=0，使用=1）以及GLP-1RA使用（賦值：未使用=0，使用=1）后進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，TIR是T2DM患者發(fā)生DKD的影響因素（P<0.05）。分別以未使用和使用ACEI/ARB患者是否發(fā)生DKD為因變量，以TIR為自變量，調(diào)整性別、年齡、糖尿病病程、高血壓患病情況、高血壓病程、Scr、UA、BMI、SBP、TG、HDL-C進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，TIR是未使用ACEI/ARB類藥物的T2DM患者發(fā)生DKD的影響因素（P<0.05），見表2。

表2 T2DM患者發(fā)生DKD的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of the development of DKD in T2DM patients

2.4 T2DM患者不同TIR水平組臨床資料比較 不同TIR水平組的糖尿病病程、HDL-C、eGFR、HbA1c、DKD比 例、TAR、MG、SDBG、MAGE、LAGE、CV、胰島素使用比例以及GLP-1RA使用比例比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P趨勢(shì)<0.05）。不同TIR水平組高血壓患病率、TC、TG、LDL-C、eGFR、TBR、ARB/ACEI使用、口服降糖藥使用比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

表3 T2DM患者不同TIR水平組臨床資料比較Table 3 Comparison of clinical data of T2DM patients among groups of different TIR levels

2.5 TIR分組與T2DM患者發(fā)生DKD的多因素Logistic回歸分析 以是否發(fā)生DKD（賦值：是=1，否=0）為因變量，以TIR分組〔賦值：TIR1組=1，TIR2組=2，TIR3組=3，TIR4組=4〕為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，模型1未調(diào)整混雜因素，結(jié)果顯示，TIR3組、TIR4組相較于TIR1組是T2DM患者發(fā)生DKD的影響因素（P<0.05）；隨著TIR水平的降低，T2DM患者發(fā)生DKD風(fēng)險(xiǎn)呈現(xiàn)增高趨勢(shì)（P趨勢(shì)<0.001）。模型2調(diào)整了性別、年齡、糖尿病病程、BMI、高血壓患病情況、LDL-C，結(jié)果顯示，TIR3組、TIR4組相較于TIR1組是T2DM患者發(fā)生DKD的影響因素（P<0.05）；隨著TIR水平的降低，T2DM患者發(fā)生DKD風(fēng)險(xiǎn)呈現(xiàn)增高趨勢(shì)（P趨勢(shì)=0.008）。模型3調(diào)整了性別、年齡、糖尿病病程、BMI、高血壓患病情況、LDL-C、SDBG，結(jié)果顯示，相較于TIR1組，TIR3組、TIR4組是T2DM患者發(fā)生DKD的影響因素（P<0.05），隨著TIR水平的降低，T2DM患者發(fā)生DKD風(fēng)險(xiǎn)呈現(xiàn)增高趨勢(shì)（P趨勢(shì)=0.009）。模型4調(diào)整了性別、年齡、糖尿病病程、BMI、高血壓患病情 況、LDL-C、SDBG、ACEI/ARB使 用、GLP-1RA使用，結(jié)果顯示，相較于TIR1組，TIR3組、TIR4組是T2DM患者發(fā)生DKD的影響因素（P<0.05），隨著TIR水平的降低，T2DM患者發(fā)生DKD風(fēng)險(xiǎn)呈現(xiàn)增高趨勢(shì)（P趨勢(shì)=0.010），見表4。

表4 TIR分組與T2DM患者發(fā)生DKD的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of the relationship between TIR grouping and the development of DKD in T2DM patients

3 討論

本研究結(jié)果表明，與單純T2DM組相比，DKD組患者糖尿病病程、高血壓病程更長(zhǎng)，高血壓患病率、SBP更高，UA、TG水平更高，血糖控制更差（HbA1c、TAR、MG更高，TIR更低），血糖波動(dòng)更大（SDBG、LAGE更高），ACEI/ARB使用、胰島素使用以及GLP-1RA使用比例更高，多因素Logistic回歸分析顯示，在校正混雜因素后，TIR與T2DM患者DKD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)，為排除ACEI/ARB對(duì)蛋白尿的影響，通過亞組分析發(fā)現(xiàn)，在未使用ACEI/ARB的T2DM患者中，TIR與DKD具有顯著相關(guān)性，這可能與ACEI/ARB能降低尿蛋白有關(guān)。進(jìn)一步采用40%、70%、85%為切點(diǎn)對(duì)TIR進(jìn)行分組分析后發(fā)現(xiàn)，TIR越高的患者，其糖尿病病程越短，HDL-C越高，血糖控制越好（HbA1c、TAR、MG越低），血糖波動(dòng)（SDBG、MAGE、LAGE、CV）越小，胰島素使用以及GLP-1RA使用比例越低；隨TIR升高，T2DM患者DKD發(fā)生比例降低。多因素Logistic回歸分析顯示，在校正混雜因素后，TIR3組發(fā)生DKD的風(fēng)險(xiǎn)是TIR1組的5.287倍（P=0.001），TIR4組發(fā)生DKD的風(fēng)險(xiǎn)是TIR1組的4.712倍（P=0.032）（P趨勢(shì)=0.010）。以上結(jié)果表明，在T2DM患者中，TIR能同時(shí)反映血糖控制水平和血糖波動(dòng)情況，隨TIR升高DKD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著下降，采用40%、70%、85%為切點(diǎn)對(duì)TIR進(jìn)行劃分，可用于對(duì)DKD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行區(qū)分。

已有研究報(bào)道，TIR與DKD的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。BECK等［16］研究發(fā)現(xiàn)TIR與微量蛋白尿顯著相關(guān)，TIR每減少10%，發(fā)生微量白蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)增加40%。YOO等［8］研究也證實(shí)了該結(jié)論，在調(diào)整了協(xié)變量（年齡、性別、BMI、SBP、TG、LDL-C、ACEI/ARB使用、SGLT-2i使用、CKD、糖尿病病程、CV）后，TIR與蛋白尿發(fā)生獨(dú)立相關(guān)。與之相比，本研究同時(shí)考慮了蛋白尿與eGFR對(duì)DKD的影響，更全面地說明了TIR與DKD的獨(dú)立相關(guān)性。2019年TIR國(guó)際共識(shí)提出將TIR>70%作為糖尿病患者血糖的控制目標(biāo)［17］，但是，目前的研究大多采用TIR四分位數(shù)分組來評(píng)價(jià)TIR與糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但由于不同受試人群其TIR分布情況不同，四分位數(shù)往往不同，因此，如何進(jìn)行具體的TIR切點(diǎn)劃分值得進(jìn)一步探討。戴冬君等［15］研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用40%、70%、85%作為TIR切點(diǎn)可對(duì)T2DM患者的異常頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（CIMT）和糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行有效區(qū)分，提出以TIR 40%、70%、85%作為血糖控制“差”“達(dá)標(biāo)”“優(yōu)”的切點(diǎn)。本研究采用該切點(diǎn)劃分對(duì)TIR與DKD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性進(jìn)行了進(jìn)一步探討，結(jié)果顯示，相較于TIR1組（TIR>85%），TIR2組（70%≤TIR<85%）的DKD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此，關(guān)于血糖控制“優(yōu)”的切點(diǎn)未來還需更進(jìn)一步的研究。同時(shí)，分析eGFR在不同TIR組分布情況結(jié)果表明，eGFR在TIR1組與TIR2組間呈上升趨勢(shì)，可能原因是在血糖控制良好（TIR>70%）的患者中，糖代謝紊亂導(dǎo)致的微血管病變對(duì)eGFR的影響較少，而血糖升高可引起血漿滲透壓上升，從而導(dǎo)致了eGFR升高，而在TIR2組至TIR4組，eGFR呈下降趨勢(shì)，說明當(dāng)血糖狀況長(zhǎng)期控制不達(dá)標(biāo)（TIR<70%）的情況下，糖代謝紊亂導(dǎo)致的微血管病變更加嚴(yán)重，從而使eGFR呈明顯下降趨勢(shì)。本研究發(fā)現(xiàn)，在TIR分組模型4中，TIR4組發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較TIR3組發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低，其原因可能與TIR降低時(shí)GLP-1RA使用比例明顯增高有關(guān)，有薈萃分析表明，GLP-1RA可減少17%腎臟復(fù)合終點(diǎn)事件（新發(fā)大量蛋白尿、GFR下降、ESRD、死亡）發(fā)生［18］。

本研究尚未發(fā)現(xiàn)TIR與DKD之間存在相關(guān)性的確切機(jī)制，但高血糖、血糖波動(dòng)和血脂紊亂可能是兩者間相關(guān)的原因。高血糖可通過多種途徑導(dǎo)致糖尿病患者循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）數(shù)量減少和功能受損，從而引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，通過多元醇通路活化、糖基化終產(chǎn)物形成增加、蛋白激酶C活化等機(jī)制影響血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，加重糖尿病血管病變［19-20］。血糖波動(dòng)主要通過氧化應(yīng)激的激活損傷內(nèi)皮細(xì)胞，加重炎癥改變從而導(dǎo)致血管損傷，增加糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)［21］。脂質(zhì)累積可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，釋放炎癥因子和生長(zhǎng)因子從而導(dǎo)致腎小球損傷［22］。另外，脂蛋白可競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖溶酶活性，通過腎內(nèi)血管血栓形成，加重腎臟缺血、缺氧而引起腎小管損傷，高脂血癥還可通過加重胰島素抵抗，引起高胰島素血癥，通過血管緊張素Ⅱ間接對(duì)腎臟產(chǎn)生損傷［23］。本研究結(jié)果表明，TIR越高，血糖越低，血糖波動(dòng)越少，HDL-C水平越高，因此，將TIR控制在較高水平，能有效降低DKD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究證實(shí)了TIR與DKD發(fā)生獨(dú)立相關(guān)，采用40%、70%、85%為切點(diǎn)對(duì)TIR劃分可用于識(shí)別DKD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，更高的TIR能有效降低DKD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。綜上所述，在常規(guī)進(jìn)行HbA1c檢測(cè)的同時(shí)，監(jiān)測(cè)TIR能更全面地反映血糖控制情況，有助于早期強(qiáng)化控制血糖，早期預(yù)防DKD。本研究尚存在一定的局限性。第一，由于本研究是單中心研究，樣本量較少，尤其是eGFR<60 ml·min-1（1.73 m2）-1樣本量較少，導(dǎo)致無法深入研究TIR與eGFR下降的關(guān)聯(lián)性；第二，本研究為回顧性研究，無法跟蹤TIR與DKD發(fā)生、發(fā)展的因果關(guān)系；第三，本研究的受試者行CGM監(jiān)測(cè)時(shí)按照住院患者標(biāo)準(zhǔn)化飲食進(jìn)行，可能無法反映日常飲食下患者血糖情況；第四，TIR國(guó)際共識(shí)指出，14 d CGM結(jié)果更能反映長(zhǎng)期血糖控制情況［17］，而本研究采用3 d的CGM監(jiān)測(cè)，可能需要更長(zhǎng)時(shí)間的CGM監(jiān)測(cè)對(duì)該結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，在部分基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，CGM技術(shù)可能未能普及，但有研究表明，通過測(cè)量七點(diǎn)血糖計(jì)算得出的TIR與糖尿病并發(fā)癥同樣存在相關(guān)性［24］，后續(xù)可在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行相關(guān)研究，通過指尖血糖測(cè)量，提高TIR在糖尿病并發(fā)癥早期預(yù)防的使用范圍。因此，未來尚需進(jìn)一步展開多中心、大樣本、前瞻性研究以證實(shí)上述結(jié)果的可靠性。

作者貢獻(xiàn)：舒濤進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)管理、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、結(jié)果的分析與解釋、論文撰寫，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)；舒濤、郭正進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理；舒濤、郭正、陳書艷進(jìn)行研究的實(shí)施和可行性分析；舒濤、王飛、陳書艷進(jìn)行文章的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。