2型糖尿病合并近期皮質(zhì)下小梗死患者血糖變異性與梗死負(fù)擔(dān)及認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性研究

孟啟哲，奚志，王銘，王洋，楊霄鵬

卒中是世界第二大病死原因，也是致殘的主要原因［1］。缺血性卒中有不同的亞型，包括大動脈粥樣硬化、心源性栓塞和腦小血管疾病（cerebral small vessel disease，CSVD）。雖然CSVD有多種臨床和影像學(xué)表現(xiàn)，但腔隙性腦梗死（lacunar infarction，LI）是最典型的，占缺血性卒中的20%～30%［2］。LI包含近期皮質(zhì)下小梗死（recent small subcortical infarct，RSSI）和腔隙［3-4］。RSSI雖然體積較小，但可以造成20%的復(fù)發(fā)率、25%的5年死亡率以及會導(dǎo)致血管性認(rèn)知障礙等相關(guān)疾病，因此需要引起特別重視［5］。2型糖尿?。╰ype 2 diabetes，T2DM）是一種常見的老年疾病，雖然糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）的檢測是評估糖尿病患者血糖控制的金標(biāo)準(zhǔn)，但該檢測并未考慮血糖水平的波動，即血糖變異性（glucose variability，GV）［6］。GV是血糖波動的原因，被認(rèn)為是血糖健康的敏感指標(biāo)，由于連續(xù)血糖監(jiān)測（continuous blood glucose monitoring，CGM）技術(shù)的進(jìn)步使GV成為一種成熟的評估工具［7］。

RSSI和T2DM均為常見疾病，近年來，有研究表示血糖變異程度會影響老年T2DM患者認(rèn)知功能［8］，既往研究也表明血糖變化對小動脈病理改變有影響［9］，這提示血糖變異程度可能與T2DM合并RSSI患者梗死負(fù)擔(dān)以及發(fā)生認(rèn)知功能障礙有著密切關(guān)聯(lián)，但是關(guān)于GV對T2DM合并RSSI患者的梗死負(fù)擔(dān)以及發(fā)生認(rèn)知功能障礙之間關(guān)系的研究較為缺乏。如果能了解T2DM合并RSSI患者GV與認(rèn)知功能障礙之間存在的關(guān)系，則可以更容易地識別高危人群，判斷病情嚴(yán)重程度及預(yù)后。因此，本研究的目的是調(diào)查T2DM合并RSSI患者GV與梗死負(fù)擔(dān)、認(rèn)知功能障礙之間的相關(guān)性，并建立有臨床意義的風(fēng)險預(yù)測模型，為T2DM合并RSSI患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙找到具有高特異度、高靈敏度并且易于臨床使用的早期診斷指標(biāo)，便于臨床醫(yī)生盡早制訂有效的預(yù)防策略及治療措施。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2021年1月至2022年6月就診于鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院的T2DM合并RSSI患者140例為研究對象，其中男75例、女65例，中位年齡為67（58，73）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》制訂的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)［10］；（2）符合《中國腦小血管病診治專家共識2021》中RSSI診斷標(biāo)準(zhǔn)［11］；（3）入院行常規(guī)抽血化驗(yàn)檢查并進(jìn)行72 h血糖監(jiān)測；（4）入院行顱腦磁共振檢查。（5）年齡>18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）顱內(nèi)感染、大面積腦梗死、腦出血、腦腫瘤、腦創(chuàng)傷等其他疾病；（2）臨床基線資料不完整；（3）合并嚴(yán)重的傳染性、免疫性疾病；（4）合并重要器官結(jié)構(gòu)或功能損傷；（5）未簽署知情同意書。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)（倫理批件號：2022031）。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料 收集患者的一般資料，包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、吸煙史（>5支/d，累計12個月以上）、飲酒史（攝入酒精含量>50 g/d，累計6個月以上）、高血壓史、冠心病史、空腹血糖、三酰甘油（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、HbA1c、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）。

1.2.2 GV評估 患者入院后行CGM 72 h計算GV評估指標(biāo)，GV評估包括血糖濃度標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation，SD）、血糖變異系數(shù)百分比（the percentage of coefficient of variation，%CV）、最大血糖波動幅度（largest amplitude of glucose，LAGE）以及近年來新發(fā)現(xiàn)的指標(biāo)葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時間（time in range，TIR）作為血糖控制的結(jié)果測定。%CV=SD/血糖平均值×100%，LAGE=血糖最大值-血糖最小值［6］，TIR定義為24 h內(nèi)葡萄糖在目標(biāo)范圍內(nèi)（3.9～10.0 mmol/L）時間所占的百分比［11］。

1.2.3 梗死負(fù)擔(dān)評估 入選患者均完成顱腦磁共振檢查，RSSI定義為影像學(xué)上表現(xiàn)為近期發(fā)生的位于穿通動脈分布區(qū)的小梗死，磁共振T1加權(quán)像（T1 weighted image，T1WI）序列中為低信號，T2加權(quán)像（T2 weighted image，T2WI）和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）序列中為高信號，軸位最大直徑<20 mm，冠狀位或矢狀位直徑>20 mm，擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）序列上為高信號［4］。根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)將患者分為兩組：高梗死負(fù)擔(dān)組（梗死灶>1，n=45）和低梗死負(fù)擔(dān)組（梗死灶=1，n=95）［12］。評估由2名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生進(jìn)行，不一致時兩人協(xié)商判定。

1.2.4 認(rèn)知功能評估 入選患者均完成蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）評分［13］。MoCA認(rèn)知功能分為視空間與執(zhí)行能力（5分）、命名能力（3分）、注意力（2分）、讀寫能力（1分）、計算力（3分）、語言能力（3分）、抽象思維（2分）、延遲回憶（5分）、定向力（6分），共30分，得分越低說明認(rèn)知功能受損越嚴(yán)重。MoCA總分<26分為認(rèn)知功能障礙，MoCA總分≥26分為認(rèn)知功能正常［13］。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Spearman秩相關(guān)分析探討T2DM合并RSSI患者GV與認(rèn)知功能（MoCA評分）的相關(guān)性。采用多因素Logistic回歸分析探討T2DM合并RSSI患者梗死負(fù)擔(dān)及認(rèn)知功能障礙的影響因素。利用R 4.2.1軟件包，建立GV指標(biāo)對T2DM合并RSSI患者認(rèn)知功能障礙的列線圖預(yù)測模型，同時行內(nèi)部校正分析，并對模型通過使用決定曲線（decision curve analysis，DCA）進(jìn)行臨床獲益驗(yàn)證，并繪制受試者工作特征（ROC）曲線評估GV各指標(biāo)對T2DM合并RSSI患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的預(yù)測價值，并計算ROC曲線下面積（AUC）及其95%CI。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較 T2DM合并RSSI患者低梗死負(fù)擔(dān)組與高梗死負(fù)擔(dān)組年齡、性別、BMI、吸煙史、飲酒史、高血壓史、冠心病史、空腹血糖、TG、TC、HDL-C、LDL-C、HbA1c、Hcy、CRP、LAGE比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。高梗死負(fù)擔(dān)組患者GV相關(guān)指標(biāo)中SD、%CV高于低梗死負(fù)擔(dān)組，TIR則低于低梗死負(fù)擔(dān)組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 不同RSSI梗死負(fù)擔(dān)患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between high and low RSSI infarct burden groups

2.2 T2DM合并RSSI患者GV與認(rèn)知功能（MoCA評分）的Spearman秩相關(guān)分析 Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，T2DM合并RSSI患者的SD、%CV與MoCA評分呈正相關(guān)，TIR與MoCA評分呈負(fù)相關(guān)（P<0.05），見表2。

表2 GV與認(rèn)知功能（MoCA評分）的Spearman秩相關(guān)分析Table 2 Spearman correlation analysis of GV and cognitive function（assessed using the MoCA score）

2.3 T2DM合并RSSI患者梗死負(fù)擔(dān)及認(rèn)知功能障礙影響因素的多因素Logistic回歸分析 分別以梗死負(fù)擔(dān)（賦值：高梗死負(fù)擔(dān)=1，低梗死負(fù)擔(dān)=0）、認(rèn)知功能障礙（賦值：是=1，否=0）為因變量，以SD（賦值：實(shí)測值）、%CV（賦值：實(shí)測值）及TIR（賦值：實(shí)測值）為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，SD、%CV升高是T2DM合并RSSI患者高梗死負(fù)擔(dān)以及認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險因素（P<0.05）；TIR升高是T2DM合并RSSI患者高梗死負(fù)擔(dān)以及認(rèn)知功能障礙的保護(hù)因素（P<0.05），見表3、表4。

表3 T2DM合并RSSI患者梗死負(fù)擔(dān)影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of the influencing factors of infarct burden in patients with RSSI and T2DM

表4 T2DM合并RSSI患者認(rèn)知功能障礙影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of the influencing factors of cognitive impairment in patients with RSSI and T2DM

2.4 GV指標(biāo)SD、%CV、TIR預(yù)測T2DM合并RSSI患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的ROC曲線 SD預(yù)測T2DM合并RSSI患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的AUC為0.680〔95%CI（0.574，0.786），P=0.001〕，最佳截斷值為3.100 mmol/L，靈敏度為58.3%，特異度為77.9%；%CV預(yù)測T2DM合并RSSI患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的AUC為0.758〔95%CI（0.660，0.856），P<0.001〕，最佳截斷值為29.5%，靈敏度為66.7%，特異度為76.0%；TIR預(yù)測T2DM合并RSSI患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的AUC為0.714〔95%CI（0.624，0.804），P<0.001〕，最佳截斷值為60.5%，靈敏度為97.2%，特異度為44.2%，見圖1。

圖1 SD、%CV、TIR預(yù)測T2DM合并RSSI患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的ROC曲線Figure 1 ROC curve of SD，%CV and TIR in predicting cognitive impairment in patients with RSSI and T2DM

2.5 T2DM合并RSSI患者認(rèn)知功能障礙的列線圖預(yù)測模型的建立及臨床獲益檢驗(yàn) 基于SD、%CV、TIR建立T2DM合并RSSI患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的列線圖預(yù)測模型，見圖2。對該模型行DCA臨床獲益驗(yàn)證，結(jié)果證實(shí)有較大臨床獲益，說明該模型具有較好的臨床預(yù)測價值，見圖3。對預(yù)測模型進(jìn)行內(nèi)部校準(zhǔn)，提示實(shí)際預(yù)測結(jié)果與理想預(yù)測結(jié)果相近，見圖4。

圖2 預(yù)測T2DM合并RSSI患者認(rèn)知功能障礙風(fēng)險的列線圖模型Figure 2 Nomogram model for predicting the risk of cognitive impairment in patients with RSSI and T2DM

圖3 T2DM合并RSSI患者認(rèn)知功能障礙風(fēng)險的列線圖預(yù)測模型DCA臨床獲益內(nèi)部驗(yàn)證Figure 3 Internal validation of the DCA clinical benefit of the nomogram prediction model for the risk of cognitive impairment in patients with RSSI and T2DM

圖4 T2DM合并RSSI患者認(rèn)知功能障礙風(fēng)險的列線圖預(yù)測模型內(nèi)部校準(zhǔn)Figure 4 Internal calibration of the risk prediction model for cognitive impairment in T2DM patients with RSSI

3 討論

根據(jù)既往研究結(jié)果，RSSI嚴(yán)重程度與多種因素有關(guān)，但具體機(jī)制尚未明確。目前研究認(rèn)為，RSSI主要發(fā)病機(jī)制為內(nèi)皮功能障礙和血腦屏障破壞［2］。RSSI可能是由于大腦動脈粥樣硬化和內(nèi)皮功能障礙所致［14］，局部血栓形成并疊加在動脈粥樣硬化斑塊上，血栓從穿通動脈的近端向遠(yuǎn)端或遠(yuǎn)端向近端擴(kuò)散，以及側(cè)支發(fā)生逐漸閉塞［15］。并且內(nèi)皮功能障礙可能是RSSI最重要的原因［16］。血管內(nèi)皮可以調(diào)節(jié)血管張力，參與炎性反應(yīng)，并參與血管壁形成［17］。其功能障礙則反映了其向促進(jìn)血管收縮、促凝、促炎和增加血管厚度方向的轉(zhuǎn)變［18］。內(nèi)皮損害引起血管結(jié)構(gòu)和功能損傷，使血管壁變得滲漏和發(fā)炎。血管壁自動調(diào)節(jié)功能也會由此受損，使血管無法擴(kuò)張，從而灌注減少［19］。正常管壁結(jié)構(gòu)會逐步被結(jié)締組織取代導(dǎo)致管壁變厚，結(jié)局是管腔狹窄、形成血栓和導(dǎo)致血管閉塞［18，20］。GV是指全天以及不同天同一時間發(fā)生的血糖水平波動，包括當(dāng)日血糖升高、高血糖和低血糖發(fā)作［21］。TIR作為一個方便直觀、容易理解和測量的新指標(biāo)，有證據(jù)表明其可以預(yù)測糖尿病長期并發(fā)癥的風(fēng)險［22-23］。根據(jù)世界各地進(jìn)行的各種研究，糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生可歸因于高血糖、血糖異常和血糖水平波動。既往有研究表明GV與動脈僵硬有密切關(guān)聯(lián)［9］。一項(xiàng)隊列研究顯示，GV與缺血性腦卒中風(fēng)險呈正相關(guān)［24］。以上研究提示，血糖波動性改變可能影響了RSSI的病理進(jìn)展過程。既往TANG等［8］研究證實(shí)GV大的T2DM患者認(rèn)知功能衰退更嚴(yán)重。提示GV可能會影響T2DM合并RSSI患者的認(rèn)知功能。本研究結(jié)果顯示GV是T2DM合并RSSI患者梗死負(fù)擔(dān)增加的危險因素，同時GV的增高會加重T2DM合并RSSI患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險。這提示可以通過檢測入院時T2DM合并RSSI患者GV程度，判斷其是否會增加梗死負(fù)擔(dān)，以及是否會增加出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險，通過早發(fā)現(xiàn)、早治療以預(yù)防RSSI的發(fā)生、發(fā)展或減輕其嚴(yán)重程度、改善預(yù)后，避免認(rèn)知功能損傷，通過調(diào)節(jié)血糖波動實(shí)現(xiàn)糖尿病個體血糖穩(wěn)態(tài)以減輕與之相關(guān)的整體并發(fā)癥，可能具有重要的臨床意義。

盡管GV在T2DM合并RSSI患者發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮的作用尚不十分清楚。但先前研究顯示，GV在動脈內(nèi)皮功能障礙和動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用，高血糖和低血糖的發(fā)作都會損傷腦結(jié)構(gòu)。首先，高血糖癥可導(dǎo)致腦血流動力學(xué)的變化。有研究發(fā)現(xiàn)，與血糖正常的大鼠相比，高血糖大鼠的半球腦血流量減少多達(dá)37%［25］。其次血管舒張的主要影響物質(zhì)內(nèi)皮一氧化氮合酶，其表達(dá)隨著高血糖環(huán)境而減少［26］。并且高血糖與核因子κB以及活性氧的表達(dá)增加有關(guān)，會刺激炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生、炎性細(xì)胞功能和內(nèi)皮損傷，這些因素最終導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷和梗死面積增加［27-28］。同時，低血糖癥也是能夠加重腦缺血的因素。有研究證實(shí)即使是單次嚴(yán)重低血糖或更輕微程度的低血糖也被發(fā)現(xiàn)與缺血性卒中患者總體死亡率增加獨(dú)立相關(guān)［29］。在低血糖的環(huán)境下（禁食誘導(dǎo)或胰島素誘導(dǎo)），遭受缺血的腦細(xì)胞顯示出能量代謝受損和氧化應(yīng)激暴露增加［30］。由此可看出高血糖和低血糖都會加重顱腦損傷，但重要的是，也高度表明其他動態(tài)的血糖波動指標(biāo)，如GV可以更準(zhǔn)確地預(yù)測T2DM合并RSSI患者的梗死負(fù)擔(dān)。GV對RSSI梗死負(fù)擔(dān)的影響可能是因?yàn)镚V升高導(dǎo)致氧化應(yīng)激，引發(fā)過氧化物激增，導(dǎo)致動脈粥樣硬化，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而導(dǎo)致急性腦梗死形成［31］。其次GV升高還可導(dǎo)致炎性因子和巨噬細(xì)胞對血管內(nèi)皮細(xì)胞吸附力增強(qiáng)，加重內(nèi)皮功能障礙［32］。最后，GV較高的人群可能同時患有其他致病因素比如高血壓、胰島素抵抗等，這些合并危險因素的存在使腦血管事件的發(fā)生風(fēng)險提高。GV影響認(rèn)知功能的作用機(jī)制可能是當(dāng)上述病理改變損傷到海馬、小腦、大腦額葉等認(rèn)知功能區(qū)的腦細(xì)胞時，引起認(rèn)知能力下降。由于GV引起的皮質(zhì)下梗死導(dǎo)致基底節(jié)和背外側(cè)前額葉皮質(zhì)的網(wǎng)絡(luò)連接中斷，病變切斷了皮質(zhì)下某些結(jié)構(gòu)與前額葉皮質(zhì)、額葉皮質(zhì)和扣帶回之間的纖維聯(lián)系，進(jìn)而抑制了額葉皮質(zhì)中與認(rèn)知相關(guān)的一些功能［33］。同時腦血管結(jié)構(gòu)被破壞后，還會引起腦血管自動調(diào)節(jié)功能紊亂，并可導(dǎo)致淀粉樣血管病的發(fā)生，進(jìn)而不斷降低患者認(rèn)知功能，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙發(fā)生［34］。

相較于既往研究，本研究采用SD、%CV、LAGE、TIR作為GV的檢測指標(biāo)，可以更加全面、有效地描述患者GV程度。通過統(tǒng)計學(xué)分析證實(shí)了T2DM合并RSSI患者GV與梗死負(fù)擔(dān)及認(rèn)知功能障礙之間存在密切關(guān)系。并且建立GV指標(biāo)對T2DM合并RSSI患者發(fā)生認(rèn)知障礙的列線圖預(yù)測模型，能簡潔、直觀地反映T2DM合并RSSI患者發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險與各項(xiàng)危險因素間的關(guān)系。

本研究局限性：首先，本研究為回顧性、單中心研究，納入樣本量偏少，可能存在選擇偏倚。其次，本次GV相關(guān)指標(biāo)的計算主要依靠入院CGM 72 h檢測結(jié)果，時間較短，可能存在系統(tǒng)誤差，導(dǎo)致結(jié)果產(chǎn)生偏倚。最后，該預(yù)測模型僅進(jìn)行內(nèi)部數(shù)據(jù)驗(yàn)證，缺乏外部驗(yàn)證結(jié)果。

綜上所述，T2DM合并RSSI患者GV與梗死負(fù)擔(dān)及認(rèn)知功能障礙之間具有密切聯(lián)系。SD、%CV升高是T2DM合并RSSI患者高梗死負(fù)擔(dān)以及認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險因素；TIR升高是T2DM合并RSSI患者高梗死負(fù)擔(dān)以及認(rèn)知功能障礙的保護(hù)因素。%CV和TIR對T2DM合并RSSI患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙有較好的預(yù)測價值。臨床可通過對T2DM合并RSSI患者GV指標(biāo)進(jìn)行早期判斷，增加對梗死嚴(yán)重程度及預(yù)后的早期識別，并通過改善GV來預(yù)防RSSI發(fā)生、發(fā)展，通過觀察%CV、TIR等指標(biāo)的變化，對患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生、發(fā)展也起到一定的預(yù)測作用。通過加強(qiáng)對危險因素的管理，對減慢梗死灶的發(fā)展、減輕其嚴(yán)重程度及改善預(yù)后具有積極意義。

作者貢獻(xiàn)：孟啟哲提出總體研究目標(biāo)，設(shè)計研究方案和模型；王銘、王洋進(jìn)行臨床數(shù)據(jù)收集；孟啟哲、王洋進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)處理分析，繪制圖表；孟啟哲、奚志負(fù)責(zé)論文初稿撰寫；楊霄鵬對實(shí)驗(yàn)進(jìn)行可行性分析，負(fù)責(zé)論文最終稿的審查、修訂及質(zhì)量控制，對論文負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；所有作者確定了論文最終稿。

本文無利益沖突。