蛋白質(zhì)前負(fù)荷進(jìn)餐模式對1型糖尿病患者餐后血糖漂移的影響

蔡蕓瑩，李夢歌，張倫，李娟，蘇恒*

最新流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，全球1型糖尿病（T1DM）發(fā)病率正在以每年3%～5%的速率增加，94%的現(xiàn)癥T1DM患者年齡超過15歲［1］。就中國而言，目前全年齡段T1DM發(fā)病率為1.01/10萬人年，15歲以下兒童發(fā)病率為1.93/10萬人年［2］。值得注意的是，最近研究顯示，我國65.3%新診斷T1DM患者的發(fā)病年齡超過20歲［2］，成年T1DM的絕對人數(shù)仍然較大。

與2型糖尿?。═2DM）相比，T1DM患者由于自身胰島β細(xì)胞功能衰竭，血糖波動(dòng)幅度更大。近年來研究顯示，血糖波動(dòng)對于糖尿病慢性并發(fā)癥的危害高于持續(xù)性高血糖，其中，餐后血糖變異性是糖尿病視網(wǎng)膜病變及心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［3-4］。

既往普遍認(rèn)為，碳水化合物攝入量是糖尿?。―M）患者餐后血糖水平的主要影響因素［5-7］。近年來研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者在進(jìn)食碳水化合物前攝入蛋白質(zhì)能夠減少餐后血糖漂移，機(jī)制可能與延緩胃排空及促進(jìn)腸促胰素分泌有關(guān)［8-9］。2018年FABER等［10］首次報(bào)道了兒童及青少年T1DM患者進(jìn)食碳水化合物前攝入蛋白質(zhì)和脂肪可降低餐后3 h平均血糖，減少血糖變異。目前，成年T1DM患者蛋白質(zhì)前負(fù)荷對餐后血糖及下一餐前血糖的影響尚不清楚。本研究使用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)（CGMS），在血糖控制良好的成年T1DM患者中評(píng)估進(jìn)食碳水化合物前攝入蛋白質(zhì)對餐后5 h血糖漂移的影響，以控制血糖波動(dòng)對T1DM患者的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為隨機(jī)、開放、受試者內(nèi)交叉的臨床注冊研究。選取2019年2月至2021年12月在云南省第一人民醫(yī)院就診的T1DM患者31例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～45歲；（2）病史超過1年且目前正在接受每日多次皮下胰島素注射（MDI）或持續(xù)皮下胰島素輸注（CSII）治療的T1DM患者；（3）糖化血紅蛋白（HbA1c）<8.5%；（4）體質(zhì)指數(shù)（BMI）18～24 kg/m2；（5）最近1年甲狀腺功能正常；（6）飲食、運(yùn)動(dòng)規(guī)律；（7）能夠且愿意進(jìn)行CGMS。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他可能影響試驗(yàn)結(jié)果的并發(fā)癥如乳糜泄、肝腎功能異常及曾接受過減重手術(shù)者；（2）對試驗(yàn)餐過敏者；（3）試驗(yàn)日當(dāng)天空腹血糖>10.0 mmol/L或<3.9 mmol/L者；（4）入組前常規(guī)對患者進(jìn)行尿酮篩查，排除尿酮陽性者；（5）無法完成本研究者?；颊呔炇饡嬷橥鈺?。本研究方案經(jīng)云南省第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)通過（KHLL2019-KY019），由云南省第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科單中心完成。

1.2 方法

1.2.1 基線資料收集 記錄患者年齡、性別、身高、體質(zhì)量、BMI、糖尿病病程、HbA1c、胰島素種類和用量及合并癥情況。

1.2.2 干預(yù)措施 所有患者在10 h禁食后，分別在進(jìn)行CGM的第4、7天，以完全相同的成分分別進(jìn)食兩次等熱量的試驗(yàn)餐（表1）。試驗(yàn)餐由本院營養(yǎng)師配制。進(jìn)食模式1（蛋白質(zhì)前負(fù)荷餐）：首先在10 min內(nèi)進(jìn)食蛋白質(zhì)（含10 g蛋白質(zhì)的牛肉），休息10 min，再在10 min內(nèi)進(jìn)食碳水化合物。進(jìn)食模式2（混合餐）：同時(shí)進(jìn)食碳水化合物及蛋白質(zhì)，在30 min內(nèi)完成。依據(jù)患者碳水化合物系數(shù)計(jì)算餐前胰島素用量，并在進(jìn)餐前10 min注射餐前胰島素（速效胰島素）。本研究患者在試驗(yàn)餐進(jìn)餐后5 h內(nèi)保持相對固定的活動(dòng)量，5 h內(nèi)不進(jìn)行劇烈體力運(yùn)動(dòng)。

表1 試驗(yàn)餐的營養(yǎng)構(gòu)成Table 1 Nutrient composition of the test meals

1.2.3 CGMS 采用雅培瞬感動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測儀監(jiān)測血糖，患者在開始第1次試驗(yàn)餐前，至少已進(jìn)行CGMS 1 d。分析患者餐后5 h CGMS數(shù)據(jù)，如在餐后5 h發(fā)生低血糖（指尖血糖水平）≤3.9 mmol/L即終止試驗(yàn)，并根據(jù)個(gè)人體質(zhì)量口服一定量的碳水化合物。

1.2.4 觀察指標(biāo) 觀察指標(biāo)包括餐后血糖峰值、餐后血糖達(dá)峰時(shí)間、平均血糖水平、血糖曲線下面積（AUC）、血糖增量曲線下面積（iAUC）、平均血糖波動(dòng)幅度（MAGE）、血糖增量高峰（?Peak）、血糖增量低峰（?Low）、低血糖事件（血糖<3.9 mmol/L）時(shí)間占比、高血糖事件（血糖>10.0 mmol/L、>13.9 mmol/L）時(shí)間占比。血糖漂移：每30 min內(nèi)的血糖差異。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示。根據(jù)梯形規(guī)則計(jì)算各測量值的AUC。血糖比較采用廣義線性混合模型進(jìn)行分析，模型中的預(yù)測因子是膳食類型和時(shí)間。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線特征 31例患者中2例未完成全部試驗(yàn)餐退出，2例試驗(yàn)期間CGM脫落，1例出現(xiàn)餐中低血糖未能完成試驗(yàn)。最終納入26例T1DM患者進(jìn)入統(tǒng)計(jì)分析，其中男4例，女22例；年齡18～45歲，平均年齡（32.3±9.2）歲；起病年齡9～37歲，平均起病年齡（19.0±8.0）歲；平均BMI（21.2±2.6）kg/m2；平均病程（13.27±10.87）年；HbA1c（7.1±1.3）%；胰島素治療方案：MDI 17例（65.4%），CSII 9例（34.6%）；每日胰島素總量（34.77±10.93）U，基礎(chǔ)胰島素總量（13.93±4.88）U，餐時(shí)胰島素總量（20.91±7.43）U；碳水化合物系數(shù)（8.20±2.51）g/U。

2.2 餐后平均血糖水平及血糖變化趨勢 餐后血糖變化趨勢分析顯示，混合餐后30 min血糖開始上升，餐后150 min血糖達(dá)峰并維持到180 min，此后血糖逐漸回落。蛋白質(zhì)前負(fù)荷餐后90 min血糖開始上升，餐后200 min血糖達(dá)峰并維持到300 min（圖1）。蛋白質(zhì)前負(fù)荷餐后30、45、60、75、90、105 min平均血糖水平均低于混合餐，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=16.31、14.4、15.02、14.42、12.24、8.27，P<0.05）。

圖1 蛋白質(zhì)前負(fù)荷餐與混合餐餐后5 h平均血糖水平Figure 1 Meanblood glucose levels 5 hours after protein preload meals and mixed meals

2.3 試驗(yàn)餐對餐后血糖的影響 蛋白質(zhì)前負(fù)荷餐和混合餐餐后空腹血糖、血糖峰值、300 min平均血糖水平、180～300 min平均血糖水平、血糖>10.0 mmol/L時(shí)間占比、血糖>13.9 mmol/L時(shí)間占比、MAGE、?Peak比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；蛋白質(zhì)前負(fù)荷餐餐后血糖達(dá)峰時(shí)間、?Low高于混合餐，180 min平均血糖水平低于混合餐，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。低血糖事件：混合餐無低血糖事件發(fā)生。

表2 蛋白質(zhì)前負(fù)荷餐和混合餐觀察指標(biāo)比較（±s，n=26）Table 2 Outcomes comparison between protein preload meals and mixed meals

表2 蛋白質(zhì)前負(fù)荷餐和混合餐觀察指標(biāo)比較（±s，n=26）Table 2 Outcomes comparison between protein preload meals and mixed meals

注：MAGE=平均血糖波動(dòng)幅度，?Peak=血糖增量高峰，?Low=血糖增量低峰；—為無此內(nèi)容

觀察指標(biāo) 蛋白質(zhì)前負(fù)荷餐 混合餐 F值 P值空腹血糖（mmol/L） 6.31±0.34 6.67±0.47 0.722 0.403血糖峰值（mmol/L） 11.17±0.74 11.87±0.74 0.446 0.510餐后血糖達(dá)峰時(shí)間（min） 193.00±16.36 147.00±16.38 7.183 0.012 300 min平均血糖水平（mmol/L） 8.07±0.58 9.25±0.62 1.912 0.178 180 min平均血糖水平（mmol/L） 7.38±0.50 9.38±0.64 6.156 0.019 180～300 min平均血糖水平（mmol/L） 9.51±0.89 9.30±0.66 0.042 0.840低血糖事件開始時(shí)間（min） 96.00±45.15 0 — —血糖<3.9 mmol/L時(shí)間占比（%） 3.89±1.72 0 — —血糖<3.0 mmol/L時(shí)間占比（%） 0 0 — —血糖>10.0 mmol/L時(shí)間占比（%） 25.17±7.62 37.03±9.41 0.968 0.334血糖>13.9 mmol/L時(shí)間占比（%） 5.83±3.08 9.67±4.77 0.455 0.505 MAGE（mmol/L） 4.57±0.65 5.14±0.76 0.326 0.572?Peak（mmol/L） 4.82±0.63 5.19±0.73 0.151 0.701?Low（mmol/L） -1.47±0.44 -0.39±0.36 5.022 0.033

2.4 餐后血糖變異性 蛋白質(zhì)前負(fù)荷餐和混合餐餐后 iAUC0～240、iAUC0～270、iAUC0～300比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；蛋白質(zhì)前負(fù)荷餐餐后iAUC0～30、iAUC0～60、iAUC0～90、iAUC0～120、iAUC0～150、iAUC0～180、iAUC0～210均低于混合餐，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

表3 蛋白質(zhì)前負(fù)荷餐和混合餐餐后5 h iAUC比較（±s，mmol·L-1·min-1，n=26）Table 3 iAUC comparison 5 hours after protein preload meals and mixed meals

表3 蛋白質(zhì)前負(fù)荷餐和混合餐餐后5 h iAUC比較（±s，mmol·L-1·min-1，n=26）Table 3 iAUC comparison 5 hours after protein preload meals and mixed meals

指標(biāo) 蛋白質(zhì)前負(fù)荷餐 混合餐 F值 P值iAUC0～30 84.71±25.78 173.93±19.27 7.682 0.010 iAUC0～60 166.76±50.23 398.03±43.02 12.229 0.002 iAUC0～90 283.31±80.58 677.63±64.95 14.515 0.001 iAUC0～120 448.99±109.83 946.04±98.13 11.389 0.002 iAUC0～150 641.55±141.81 1 221.27±134.35 8.807 0.006 iAUC0～180 862.97±169.98 1 495.57±170.40 6.908 0.014 iAUC0～210 1 178.53±181.51 1 767.32±201.58 4.712 0.039 iAUC0～240 1 437.43±207.59 2 033.32±226.59 3.760 0.063 iAUC0～270 1 679.63±237.02 2 291.27±247.40 3.192 0.085 iAUC0～300 1 924.92±260.51 2 518.50±267.10 2.531 0.123

蛋白質(zhì)前負(fù)荷餐和混合餐餐后61～90 min、121～150 min、151～180 min、211～240 min、241～270 min、271～300 min血糖漂移比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；蛋白質(zhì)前負(fù)荷餐餐后0～30 min、31～60 min、181～210 min血糖漂移均低于混合餐，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

表4 蛋白質(zhì)前負(fù)荷餐和混合餐餐后5 h每隔30 min血糖漂移比較（±s，mmol/L，n=26）Table 4 Comparison of blood glucose excursions 5 hours after protein preload meals and mixed meals

表4 蛋白質(zhì)前負(fù)荷餐和混合餐餐后5 h每隔30 min血糖漂移比較（±s，mmol/L，n=26）Table 4 Comparison of blood glucose excursions 5 hours after protein preload meals and mixed meals

時(shí)間間隔（min） 蛋白質(zhì)前負(fù)荷餐 混合餐 F值 P值0～30 -0.27±0.21 1.14±0.43 8.739 0.006 31～60 0.06±0.35 1.53±0.49 5.977 0.021 61～90 0.65±0.27 1.10±0.50 0.626 0.435 91～120 1.15±0.32 -0.08±0.23 10.057 0.004 121～150 0.83±0.35 0.01±0.27 3.485 0.072 151～180 0.64±0.48 -0.26±0.25 3.143 0.087 181～210 0.35±0.32 -0.48±0.21 6.472 0.017 211～240 -0.29±0.18 -0.56±0.21 1.038 0.317 241～270 -0.27±0.17 -0.38±0.19 0.341 0.564 271～300 -0.22±0.41 -0.46±0.18 0.318 0.577

3 討論

本研究在接受胰島素強(qiáng)化治療的中國成年T1DM患者中評(píng)估了進(jìn)食碳水化合物前攝入蛋白質(zhì)對餐后血糖漂移的影響，研究結(jié)果顯示，在真實(shí)飲食條件下，提前攝入蛋白質(zhì)能有效改善T1DM患者餐后平均血糖水平，減少餐后血糖漂移。

與FABER等［10］在青少年T1DM患者研究中的結(jié)果相似，本研究發(fā)現(xiàn)，在等熱量的前提下，與混合餐相比，蛋白質(zhì)前負(fù)荷餐餐后3 h平均血糖顯著降低；兩種進(jìn)餐模式餐后5 h的平均血糖、峰值血糖水平均沒有顯著差異。這一結(jié)果提示，食物的總熱量仍然是決定餐后血糖峰值的主要因素［10］，進(jìn)食碳水化合物前攝入蛋白質(zhì)對餐后平均血糖的影響主要集中在餐后3 h內(nèi)［11-12］，并未影響下一餐前血糖。

本研究還發(fā)現(xiàn)兩種進(jìn)餐模式下餐后血糖變化趨勢方面存在較大差異。混合餐餐后30 min血糖開始上升，約150 min達(dá)峰并維持到180 min后逐漸回落。而蛋白質(zhì)前負(fù)荷餐餐后90 min血糖才開始上升，約200 min達(dá)峰并維持到下一餐前。此前在T2DM及健康人群中也觀察到，餐前攝入蛋白質(zhì)可改變餐后血糖變化趨勢，機(jī)制可能與延緩胃排空、刺激餐時(shí)胰高血糖素樣肽1（GLP-1）及胰島素分泌有關(guān)［9，13-15］。WATSON 等［13］在T2DM患者中發(fā)現(xiàn)，餐前15 min攝入17 g乳清蛋白可使GLP-1于餐后15 min開始上升，60～90 min達(dá)峰并維持到120 min后逐漸回落；而與之對應(yīng)的餐后血糖在90～120 min內(nèi)達(dá)峰。筆者認(rèn)為不管是對胰島功能尚存的T2DM患者還是胰島功能基本喪失的T1DM患者而言，優(yōu)化餐前蛋白質(zhì)攝入時(shí)間，預(yù)留足夠的蛋白質(zhì)消化時(shí)間，發(fā)揮最大蛋白質(zhì)促GLP-1分泌效應(yīng)，使其與餐后血糖增量曲線匹配，均是一種簡單易行、節(jié)約成本的改善餐后血糖控制方法。

此前有研究在T2DM、糖耐量受損和健康受試者人群中發(fā)現(xiàn)，餐前攝入蛋白質(zhì)可降低餐后iAUC［16-19］。TRICò等［17］在血糖控制良好的T2DM患者中觀察到，進(jìn)行300 min口服葡萄糖耐量測試前30 min攝入蛋白質(zhì)和脂質(zhì)預(yù)負(fù)荷可使iAUC下降28%（P=0.03）。WU等［19］在二甲雙胍單藥血糖控制良好的T2DM患者中發(fā)現(xiàn)，餐前30 min攝入25 g乳清蛋白能增加維格列汀的降糖效應(yīng)，使餐后峰值血糖及iAUC進(jìn)一步降低。本研究在成年T1DM患者中同樣發(fā)現(xiàn)，與混合餐相比，餐前攝入蛋白質(zhì)可降低餐后240 min內(nèi)所有時(shí)間點(diǎn)的iAUC，其中iAUC0～210增量曲線下面積降低33.33%。FABER等［10］在兒童及青少年中發(fā)現(xiàn)，餐前攝入蛋白質(zhì)脂肪餐后血糖水平超過12 mmol/L的時(shí)間占比降低39.71%。本研究中，與混合餐相比，餐前攝入蛋白質(zhì)時(shí)餐后血糖水平超過13.9 mmol/L的時(shí)間占比降低39.71%，MAGE值、?Peak值均有所降低。綜上，筆者認(rèn)為餐前10～15 min進(jìn)食適量蛋白質(zhì)有助于改善成年T1DM患者餐后血糖漂移。

值得注意的是，本研究發(fā)現(xiàn)兩種進(jìn)餐模式的低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)存在差異。餐前攝入蛋白質(zhì)組餐后低血糖事件發(fā)生率為3.9%，均為一級(jí)低血糖事件，無嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生，混合餐后沒有觀察到餐后低血糖事件。這可能是由于食物中蛋白質(zhì)對血糖產(chǎn)生影響的時(shí)間范圍為餐后90～240 min，而速效胰島素注射后60～70 min即達(dá)到最大濃度［20］，在采用餐前攝入蛋白質(zhì)模式時(shí)可能需要適當(dāng)調(diào)整注射時(shí)間（如調(diào)整為進(jìn)食碳水化合物前注射胰島素），以適應(yīng)蛋白質(zhì)的延遲血糖上升效應(yīng)，避免餐后低血糖發(fā)生。本研究尚存一些不足之處，如病例數(shù)相對較少，女性患者占多數(shù)以及未檢測GLP-1等胃腸道激素水平，未來有必要擴(kuò)大樣本量，在不同血糖控制水平的T1DM患者中進(jìn)一步驗(yàn)證。

總之，本研究納入血糖控制相對良好、對碳水化合物計(jì)數(shù)法有良好依從性的T1DM患者，采用CGMS技術(shù)，在真實(shí)飲食條件下比較了等熱量情況下，調(diào)整進(jìn)餐順序?qū)Σ秃笱堑挠绊懠暗脱秋L(fēng)險(xiǎn)。研究結(jié)果表明，餐前15 min攝入蛋白質(zhì)主要影響餐后血糖達(dá)峰時(shí)間，減少餐后1 h內(nèi)血糖速升效應(yīng)，減少餐后血糖漂移的幅度，未增加餐后嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn)。調(diào)整進(jìn)餐時(shí)蛋白質(zhì)攝入時(shí)間是一種簡單經(jīng)濟(jì)的控制T1DM餐后血糖的有效方法。

作者貢獻(xiàn)：蔡蕓瑩提出研究思路、設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案，對試驗(yàn)進(jìn)行結(jié)果解讀及撰寫論文初稿；李夢歌、李娟進(jìn)行數(shù)據(jù)收集及整理，統(tǒng)計(jì)分析；張倫負(fù)責(zé)營養(yǎng)餐設(shè)計(jì)及監(jiān)督管理；蘇恒進(jìn)行論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。