尿酸排泄及其相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在高尿酸血癥中的研究進(jìn)展

辛家東 ，周嘉寶 ，吳志遠(yuǎn) ，張栩銘 ，高建東 *

尿酸是人體中重要的親水性強(qiáng)抗氧化劑，對(duì)于人體微環(huán)境穩(wěn)態(tài)具有重要的調(diào)節(jié)作用。尿酸作為人體嘌呤代謝的天然產(chǎn)物，約2/3源自內(nèi)源性因素（通常是DNA和RNA），剩余的1/3由攝入的嘌呤含量豐富的食物所生成［1］。然而由于人體內(nèi)尿酸鹽氧化酶的進(jìn)化缺失，無(wú)法將尿酸進(jìn)一步分解代謝成水溶性更高的尿囊素［2］，因此人體血清尿酸水平比其他哺乳動(dòng)物高5～6倍。這也導(dǎo)致了當(dāng)尿酸合成過(guò)多和/或尿酸分泌出現(xiàn)異常時(shí)，容易出現(xiàn)痛風(fēng)、腎結(jié)石和高血壓等疾病。目前臨床上普遍認(rèn)為女性血清尿酸水平>6.0 mg/dl（357 μmol/L）和男性血清尿酸水平>7.0 mg/dl（416 μmol/L）時(shí)患有高尿酸血癥（HUA）［3］。與既往調(diào)查結(jié)果相比，近年來(lái)HUA的患病率明顯上升。美國(guó)2015—2016年HUA患者數(shù)估計(jì)為4 720萬(wàn)（20%），其中2 790萬(wàn)人（11.9%）患有嚴(yán)重的HUA，男性的患病率（20.2%）是女性（4.2%）的5倍左右［4］。并且許多國(guó)家對(duì)HUA的管理不甚理想，只有1/3～1/2的患者接受降尿酸治療，這也使HUA成為醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)［5］。人體長(zhǎng)期處于高尿酸的水平會(huì)導(dǎo)致尿酸鹽結(jié)晶沉積，引發(fā)炎癥并引起周圍組織損傷，這也是痛風(fēng)的病理生理機(jī)制之一［6］。除此之外，有研究表明HUA還與腎臟疾病、高血壓、心血管疾病等有密切關(guān)系，這些疾病的背后存在著尿酸產(chǎn)生和排泄之間的穩(wěn)態(tài)失調(diào)［7］。HUA產(chǎn)生的原因可概括為尿酸生成過(guò)多和排泄不足兩大因素，而排泄不足是HUA發(fā)生的主要原因。腎臟排泄占尿酸排泄的70%，剩余的30%則由腎外器官排泄［8］。全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）表明，HUA的發(fā)病與尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白編碼基因的多態(tài)性聯(lián)系密切，這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要分為尿酸重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，如葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9（GLUT9）和尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（URAT1）；尿酸分泌轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，如有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（OAT）1和OAT3、ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G2（ABCG2）、鈉依賴性磷酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（NPT1）和鈉依賴性磷酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（NPT4）及多藥耐藥蛋白4（MRP4）等［9］。本文對(duì)尿酸主要排泄器官中尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)、分布和作用機(jī)制作一綜述，旨在為HUA的臨床治療和未來(lái)研究提供指導(dǎo)。

1 腎臟中的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

作為人體重要的尿酸排泄器官，腎臟中大部分尿酸的轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生在近曲小管中，其中被腎小球過(guò)濾的尿酸約有90%會(huì)被重新吸收到血液中，剩下的10%則會(huì)被排出體外［10］。該過(guò)程是尿酸重吸收和分泌動(dòng)態(tài)平衡的結(jié)果，尿酸重吸收的效率受到尿酸重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的影響，而尿酸分泌的效率也在一定程度上被尿酸重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白所調(diào)控［11］（腎臟中尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用機(jī)制詳見(jiàn)圖1）。因此對(duì)腎臟中尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的研究也變得尤其重要，這類研究對(duì)HUA的病理生理機(jī)制探究和臨床治療思路的拓展具有重要意義。

圖1 腎臟中的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Figure 1 Uric acid transporters in the kidney

1.1 腎臟中的尿酸重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

1.1.1 URAT1 2002年ENOMOTO等［12］首次發(fā)現(xiàn)大量URAT1在腎皮質(zhì)近曲小管上皮細(xì)胞管腔膜側(cè)表達(dá)，并且檢測(cè)出URAT1具有在近曲小管內(nèi)重吸收50%左右尿酸的功能，因此URAT1也被認(rèn)為是調(diào)節(jié)尿酸水平的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。URAT1由SLC22A12基因編碼，是OAT/SLC22家族成員之一，可通過(guò)其-COOH末端盤狀同源區(qū)域（PDZ）基序與多價(jià)PDZ結(jié)構(gòu)域蛋白PDZK1相互作用以調(diào)節(jié)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)活動(dòng)。在URAT1的介導(dǎo)下，存在于近曲小管上皮細(xì)胞的陰離子能夠與尿酸發(fā)生交換，這一過(guò)程可通過(guò)管腔兩側(cè)的電化學(xué)濃度梯度差實(shí)現(xiàn)。同時(shí)也有研究表明URAT1因具有低尿酸親和力及高容量的特性，對(duì)人體血清尿酸濃度具有重要調(diào)節(jié)作用［13-14］。URAT1是HUA發(fā)病的關(guān)鍵靶點(diǎn)，尿酸吸收在很大程度上受氨基酸水平變化的影響［15］。有研究發(fā)現(xiàn)，SLC22A12基因中rs121907896與rs121907892的突變可減少尿酸的重吸收以達(dá)到降低血清尿酸水平的目的，最終降低HUA的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［16］。臨床利尿劑如丙磺舒、苯溴馬隆、氯沙坦等可以通過(guò)作用于URAT1降低尿酸的重吸收以促進(jìn)尿酸排泄［17-18］。

1.1.2 GLUT9 有研究表明，在近曲小管的尿酸重吸收過(guò)程中GLUT9發(fā)揮著不可忽視的作用，甚至可能比URAT1的作用更為明顯［19］。GLUT9是一種葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，又被命名為電勢(shì)驅(qū)動(dòng)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（URATv1）［20］。GLUT9具有兩種不同N端的變體，分別為GLUT9S（短異構(gòu)體）和GLUT9L（長(zhǎng)異構(gòu)體），兩者之間的區(qū)別僅在于N端結(jié)構(gòu)域的前29個(gè)殘基，其獨(dú)特的N端負(fù)責(zé)差異定位，GLUT9S定位于腎近曲小管細(xì)胞的頂端，而GLUT9L位于該細(xì)胞的基底外側(cè)膜。GLUT9L主要發(fā)揮尿酸排泄的作用，GLUT9S則具有更強(qiáng)的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)能力，能夠重新吸收腎近曲小管管腔中的尿酸［21］。GLUT9的基因突變可引起血清尿酸水平的下降，進(jìn)而導(dǎo)致2型腎性低尿酸血癥［22］。有研究表明SLC2A9基因上36 kb缺損引起231個(gè)氨基酸被截?cái)鄬⒂绊慓LUT9功能的正常發(fā)揮，臨床上會(huì)出現(xiàn)HUA、高血壓、高脂血癥等表現(xiàn)［23］。

1.1.3 OAT4/10 OAT4和OAT10均位于腎近曲小管細(xì)胞的頂膜，可以實(shí)現(xiàn)尿酸鹽與OH-離子的交換［24-25］。OAT4由SLC22A11基因編碼，其負(fù)責(zé)介導(dǎo)尿酸/二羥酸鹽的交換。據(jù)報(bào)道，OAT4變異的HUA患者表現(xiàn)出腎臟排泄效率低下，突出了OAT4在腎臟尿酸穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中的作用［26］。不過(guò)相比于URAT1，其對(duì)尿酸的親和力較低［24］。OAT10則由SLC22A13調(diào)控，在腎臟中并不以蛋白質(zhì)的形式表達(dá)，而是以mRNA的形式表達(dá)，其作為尿酸/單羥酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能僅在體外試驗(yàn)得到過(guò)證實(shí)，當(dāng)前并無(wú)研究表明OAT10與HUA存在聯(lián)系。類似于OAT4，OAT10也是一種低親和力的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體［27］。

1.2 腎臟中的尿酸分泌轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

1.2.1 ABCG2 ABCG2是一種低親和力、高容量的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白［28］，已被證明能夠運(yùn)輸多種結(jié)構(gòu)底物，最初在胎盤組織中發(fā)現(xiàn)其與乳腺癌患者的耐藥相關(guān)，因此又被稱為乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）［29］。ABCG2在腎臟和腸道中均有表達(dá)［30］，GWAS認(rèn)為ABCG2在血清尿酸的穩(wěn)態(tài)維持中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，受位于染色體4q21-q22痛風(fēng)易感位點(diǎn)（MIM138900）上的基因調(diào)控，在肝、腎和腸中均有表達(dá)，具有介導(dǎo)腎內(nèi)以及腎外尿酸排泄的功能；在一些特殊情況中，若ABCG2功能異常則會(huì)發(fā)生腎尿酸分泌減少，最終出現(xiàn)腎排泄不足型HUA［31-32］。KOMORI等［33］在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在高尿酸環(huán)境下發(fā)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)會(huì)使蛋白激酶B的磷酸化受到抑制，下調(diào)ABCG2的表達(dá)，從而造成細(xì)胞損傷，這也是HUA病情進(jìn)展至痛風(fēng)的機(jī)制之一。有研究顯示，ABCG2輕至重度功能障礙患者可占早期痛風(fēng)發(fā)作患者的88.2%，而嚴(yán)重ABCG2功能障礙患者痛風(fēng)早期發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)顯著升高［34］。ABCG2中有兩種變異體與HUA相關(guān)：Q126X和Q141K。Q126X變異體因大部分蛋白質(zhì)丟失不具有尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)功能，而Q141K變體雖然具有轉(zhuǎn)運(yùn)能力，但與野生型轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相比只有50%的活性［35］。有研究發(fā)現(xiàn)，亞洲人群攜帶Q141K變體的比例為30%，白人則為11%［36］。相比于Q141K變體，Q126X變體不太普遍，盡管如此，這種變異也與HUA和痛風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。

1.2.2 OAT1/3 OATs由SLC22A基因編碼，免疫定位表明OATs在人體中廣泛存在，可在腎臟、肝臟、小腸等多種組織中表達(dá)［37］。其中OAT1、OAT3、OAT4和OAT10與尿酸的轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)，而OAT1與OAT3主要負(fù)責(zé)尿酸分泌，且均在腎近曲小管細(xì)胞的基底外側(cè)膜中高度表達(dá)［38］。OAT1最初被稱為新型腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（NKT），由位于染色體11q12.3上的SLC22A6基因所調(diào)控，并由12個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域組成［39］。OAT1具有維持尿酸穩(wěn)態(tài)的作用，當(dāng)OAT1表達(dá)減少或出現(xiàn)功能障礙時(shí)，會(huì)明顯增加HUA、痛風(fēng)及痛風(fēng)性腎病的患病風(fēng)險(xiǎn)［40］。而OAT1處于高表達(dá)時(shí)能夠提高尿液中的尿酸濃度，從而降低血清尿酸水平，據(jù)此推測(cè)OAT1可能具有促進(jìn)人體內(nèi)尿酸排泄的功能［41］。SLC22A8基因編碼的OAT3在肝、腎、腦組織中均有表達(dá)，尤其是在腎近曲小管基底膜外側(cè)高度表達(dá)［42］，其與OAT1的基因序列具有高度相似性［43］。不過(guò)與OAT1不同的是，OAT3在遠(yuǎn)端小管中也有一定表達(dá)并發(fā)揮著作用［44］。WU等［45］在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)敲除OAT3小鼠體內(nèi)的血清尿酸濃度是對(duì)照組小鼠的1.4倍，證明了OAT3具有尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)功能。有研究表明，OAT1與OAT3蛋白通過(guò)有機(jī)離子與雙羧酸的交換參與腎中尿酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，特別在尿酸的分泌排泄方面表現(xiàn)突出［46］。故以O(shè)AT1/OAT3作為藥物研發(fā)靶點(diǎn)可增加尿液中尿酸的排泄量，降低血清尿酸濃度，為新藥的開(kāi)發(fā)提供數(shù)據(jù)支持［47］。

1.2.3 MRP4 MRP4作為ATP結(jié)合盒亞家族成員之一的多藥耐藥相關(guān)蛋白4，位于染色體13q32上，受ABCC4基因調(diào)控，是一個(gè)重要的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，可轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)體內(nèi)源性代謝物質(zhì)［48-49］。MRP4也是一種具有多個(gè)變構(gòu)底物結(jié)合位點(diǎn)的親脂性陰離子外排泵，依賴正向協(xié)同機(jī)制發(fā)揮ATP依賴性尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)的功能，作用在腎近曲小管細(xì)胞的頂膜，可將尿酸從上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)到腎近曲小管管腔內(nèi)以排出體外。來(lái)自波利尼西亞人群和新西蘭毛利人群的研究表明，MRP4單核苷酸多態(tài)性rs4148500的突變與HUA和痛風(fēng)發(fā)生關(guān)系密切，可減少男性尿酸的排泄［50］。這種罕見(jiàn)的等位基因編碼P1036L突變?cè)诜侵拮嘎涯讣?xì)胞中表達(dá)時(shí)，其尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)量減少了30%［51］。此外，一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，雞腎臟和腸道的尿酸排泄能力與ABCG2和MRP4的表達(dá)呈正相關(guān)，然而在應(yīng)用磺胺類藥物導(dǎo)致腎功能受損時(shí)，其回腸中MRP4和ABCG2的水平均明顯升高，腎中MRP4和BCRP水平輕度升高，由此認(rèn)為MRP4和ABCG2不僅是腎尿酸排泄的主要調(diào)節(jié)劑，還可能發(fā)揮更大的腎外尿酸排泄作用［52］。MRP4為維持尿酸平衡藥物的開(kāi)發(fā)提供了一個(gè)潛在靶點(diǎn)，但需開(kāi)展更多的動(dòng)物和臨床研究進(jìn)行評(píng)估。

1.2.4 NPT1/4 NPTs作為SLC17蛋白家族成員，作為磷酸鹽載體介導(dǎo)有機(jī)陰離子的轉(zhuǎn)運(yùn)，既往一項(xiàng)GWAS分析鑒定出腎臟中與血清尿酸濃度相關(guān)的兩個(gè)SLC17家族成員，分別命名為NPT1（SLC17A1）和NPT4（SLC17A3）。NPT1作為首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的SLC17蛋白家族成員，由位于染色體6p22.2的SLC17A1基因所編碼。NPT1蛋白主要在腎近曲小管頂端膜處表達(dá)，能夠?qū)δ蛩徇M(jìn)行電壓敏感運(yùn)輸。SLC17A1/NPT1的單核苷酸多態(tài)性（SNP）與血清尿酸水平關(guān)系密切［53］。在針對(duì)日本HUA和痛風(fēng)患者的一項(xiàng)研究中可知，與野生型NPT1相比，NPT1的1269T突變體尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)能力更強(qiáng)，NPT1作為腎臟排泄尿酸的重要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其中1269T突變體能夠明顯減少痛風(fēng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［54］。另有研究發(fā)現(xiàn)NPT1的突變（rs3799352）能夠發(fā)揮抗痛風(fēng)的作用，降低痛風(fēng)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［49］。NPT4則由位于染色體上6p21.3的SLC17A3基因編碼，在肝臟、腎臟、腦組織均有表達(dá)。與NPT1免疫學(xué)定位相似的是，NPT4在腎近曲小管上皮細(xì)胞頂膜處呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，兩者通過(guò)共同參與上皮細(xì)胞分泌尿酸至腎近曲小管管腔這一過(guò)程，降低血清尿酸的濃度［55］。除此之外，NPT4作為一種電壓驅(qū)動(dòng)的尿酸流出轉(zhuǎn)運(yùn)體，當(dāng)細(xì)胞外鉀離子水平增加時(shí)，NPT4的轉(zhuǎn)運(yùn)能力也相應(yīng)提高，但這一過(guò)程會(huì)被袢利尿劑以劑量依賴的形式抑制，進(jìn)而出現(xiàn)HUA［56-57］。由此認(rèn)為臨床患者服用袢利尿劑引發(fā)的繼發(fā)性痛風(fēng)可能與NPT4蛋白受到抑制有關(guān)。因此，患者在使用利尿劑治療HUA或原發(fā)性痛風(fēng)時(shí)需權(quán)衡利弊，慎重選擇藥物。

2 腸道中的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

有數(shù)據(jù)表明，普通人每天大概有65%的尿酸通過(guò)腎臟排出，剩下的則主要通過(guò)腸道排泄。腸道是人體所有攝入化合物的主要吸收部位，大量富含嘌呤的食物在腸道中被黃嘌呤氧化酶代謝成尿酸，因此腸道同樣是重要的尿酸產(chǎn)生部位［58］（腸道中尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用機(jī)制詳見(jiàn)圖2）。尿酸在腸道中的排泄也成為一個(gè)值得關(guān)注的點(diǎn)，并且有研究發(fā)現(xiàn)部分痛風(fēng)患者的腎臟僅排出40%左右的尿酸，這也表明對(duì)于腎功能衰竭的患者，腎外排泄的相對(duì)作用可能會(huì)更大一些。與腎臟相似，尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可能參與了腸道的尿酸排泄，此外腸道菌群也參與到了腸道尿酸的排泄過(guò)程［59］，如人體腸道中的格氏乳桿菌可以直接利用食物中的嘌呤進(jìn)而減少被腸道分解的嘌呤總量［60］，乳酸桿菌也具有減少腸道尿酸的作用［61］。

圖2 腸道中的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Figure 2 Uric acid transporters in the intestine

腸道中的尿酸處理過(guò)程比腎臟復(fù)雜，腸道是外源性尿酸生成的場(chǎng)所，同時(shí)腸道內(nèi)的微生物群落對(duì)尿酸具有一定的降解能力，此外腸道內(nèi)還會(huì)發(fā)生尿酸的重吸收和分泌過(guò)程。腸道內(nèi)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的研究可能給HUA的潛在治療靶點(diǎn)提供數(shù)據(jù)支持，從而更好地管理HUA及其并發(fā)癥患者，尤其是腎臟尿酸排泄能力不足的HUA患者。

2.1 GLUT9 除了在腎臟中的高度表達(dá)之外，GLUT9在腸道中也有所表達(dá)，其主要分布于小鼠腸細(xì)胞的基底外側(cè)膜中，具有轉(zhuǎn)運(yùn)小鼠腸道尿酸的作用，能夠介導(dǎo)腸細(xì)胞向腸腔中分泌尿酸。有試驗(yàn)顯示，GLUT9特異性缺失會(huì)導(dǎo)致小鼠血清尿酸水平顯著升高，表現(xiàn)出早發(fā)性HUA代謝綜合征［62-63］。不過(guò)，GLUT9在腸道中的作用機(jī)制并不清晰。目前的相關(guān)研究較少，這也與腸道內(nèi)的復(fù)雜環(huán)境有關(guān)，所以還需要進(jìn)一步研究來(lái)探究其與HUA之間的具體作用機(jī)制［64］，為將腸道作為靶器官的藥物提供重要的理論依據(jù)［65］。

2.2 ABCG2 ABCG2位于腸上皮細(xì)胞的頂膜中，可以排出約30%的尿酸，是腸道中負(fù)責(zé)尿酸排泄的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，因此ABCG2活性降低會(huì)導(dǎo)致腸道中的尿酸排泄減少，導(dǎo)致更為嚴(yán)重的HUA［66］。此外，PDZK1在調(diào)節(jié)ABCG2中起到了重要作用，PDZK1敲除可以顯著抑制ABCG2的表達(dá)及其轉(zhuǎn)運(yùn)活性，這也表明了PDZK1和ABCG2可以相互作用以提高腸道中尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)效率［67］。據(jù)報(bào)道，腎尿酸排泄嚴(yán)重減少的終末期腎病患者高度依賴ABCG2介導(dǎo)的腸道尿酸分泌［68］。缺失ABCG2的小鼠顯示腸道尿酸的排泄能力顯著降低，同時(shí)血清尿酸水平升高［69］。YANO等［70］發(fā)現(xiàn)ABCG2的表達(dá)在5/6腎切除小鼠的回腸中明顯增加，盡管尿酸排泄減少，但血清尿酸水平并未升高，提示腸道可能發(fā)揮了腎外替代功能。GWAS認(rèn)為，慢性腎臟病造成腎臟尿酸排泄功能障礙時(shí)，ABCG2介導(dǎo)的腸道尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)可以在一定程度上彌補(bǔ)其代謝不足引發(fā)的后果［71］。ABCG2輕至中度功能障礙患者占早發(fā)痛風(fēng)患者的88.2%，ABCG2功能嚴(yán)重障礙會(huì)進(jìn)一步加劇早發(fā)性痛風(fēng)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［72］。上述結(jié)果提示，ABCG2功能障礙造成的腸道尿酸排泄減少可能是HUA發(fā)生的常見(jiàn)機(jī)制，并可能成為其治療靶點(diǎn)之一。

2.3 NPT5 NPT5由位于染色體6p21.3-p22區(qū)域的SLC17A4基因編碼，屬于SLC17（NPT）家族成員之一，其存在于小腸細(xì)胞的頂端膜中，是SLC17家族中唯一在小腸中表達(dá)的成員，具有運(yùn)輸多種有機(jī)陰離子的能力。此外NPT5的氨基酸序列和NPT1具有48%的相似度，而NPT1負(fù)責(zé)腎臟尿酸的排泄，這也意味著NPT5可能參與了腸道尿酸的轉(zhuǎn)運(yùn)［73-74］。DONG等［49］在研究中發(fā)現(xiàn)，NPT5與血清尿酸水平有著密切關(guān)系，并與HUA向痛風(fēng)的進(jìn)展過(guò)程密切相關(guān)。

3 總結(jié)

在全球HUA患者數(shù)量持續(xù)增長(zhǎng)的背景之下，對(duì)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的研究愈發(fā)深入，那么未來(lái)可提供給HUA患者的治療方案必然會(huì)更加完備，所使用的藥物也能在更高效維持人體尿酸穩(wěn)態(tài)的同時(shí)具有更小的副作用。然而當(dāng)前對(duì)人體內(nèi)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的研究還有許多不足之處，如本文中所闡述的內(nèi)容，部分尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在腎臟和腸道中均有表達(dá)，但是這些尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在這兩種不同器官中的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制是否相似尚不可知。不同于腎臟只對(duì)尿酸進(jìn)行排泄，腸道還參與了外源性尿酸的生成過(guò)程，此外腸道內(nèi)空間廣闊，細(xì)菌的種類復(fù)雜而多樣，腸道中的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制似乎比腎臟更加復(fù)雜。肝臟作為人體內(nèi)源性尿酸產(chǎn)生的主要場(chǎng)所，也是一個(gè)重要的關(guān)注點(diǎn)，由于目前相關(guān)研究較少因此并沒(méi)有在文中用單獨(dú)章節(jié)進(jìn)行介紹。因此尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白機(jī)制的研究對(duì)于人類來(lái)說(shuō)還有諸多挑戰(zhàn)，只有不斷地去探索、更深層次揭露尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)的確切機(jī)制，才能為HUA和痛風(fēng)患者的治療提供更有效而廣泛的治療方案。

作者貢獻(xiàn)：辛家東提出研究選題方向及撰寫(xiě)論文初稿；周嘉寶負(fù)責(zé)相關(guān)內(nèi)容的文獻(xiàn)收集和整理；吳志遠(yuǎn)負(fù)責(zé)論文的修訂；張栩銘負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；高建東對(duì)文章整體負(fù)責(zé)；所有作者確認(rèn)了論文的最終稿。

本文無(wú)利益沖突。