血尿酸水平與2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險的關(guān)聯(lián)隊列研究

宋華隆，高鷹

隨著社會經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展，人們生活方式的改變及人口老齡化的到來，2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患病人數(shù)呈逐年上升趨勢。國際糖尿病聯(lián)盟（Internation Diabetes Federation，IDF）發(fā)布的2021年《全球糖尿病概覽》［1］報告顯示，2021年全球20～79歲成年人中糖尿病患病人數(shù)高達(dá)5.37億人，其中90%為T2DM，預(yù)計到2045年將增至7.83億［2］。我國成人糖尿病患病率已從1980年的0.67%［3］上升至2017年的11.2%［4］。2021年我國20～79歲成人糖尿病患病人數(shù)已達(dá)1.409億人，占全球糖尿病患病人數(shù)的26.26%，預(yù)計至2045年，我國糖尿病患者將達(dá)1.744億人，糖尿病已成為我國的第一大慢性病［2］。

血尿酸（serum uric acid，SUA）是指血液中的尿酸水平，是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物。隨著人們生活水平的不斷提高，嘌呤代謝紊亂引起SUA升高，導(dǎo)致高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）高發(fā)，HUA已成為我國繼高血糖、高血脂、高血壓“三高”的第四高疾病，繼糖尿病之后的第二大代謝性疾病。已有研究表明，T2DM人群中合并HUA的患病率最高［5-7］。也有證據(jù)表明，SUA水平升高與T2DM的發(fā)病風(fēng)險有顯著關(guān)聯(lián)。美國一項(xiàng)回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，平均隨訪6.5年后，與未患HUA人群相比，HUA患者糖尿病發(fā)病風(fēng)險增加了19%，將近8.7%的新發(fā)糖尿病病例歸因于HUA的高發(fā)［8］。也有研究表明，高SUA水平是T2DM的獨(dú)立危險因素，且隨SUA水平升高，T2DM發(fā)病風(fēng)險增加［9］。既往研究多為橫斷面設(shè)計或回顧性研究，樣本量較小，且缺少國內(nèi)人群數(shù)據(jù)及HUA合并不良生活方式或慢性病人群中T2DM發(fā)病風(fēng)險的研究報道。因此，本研究以天津市健康體檢人群為研究對象，探討基線SUA水平、HUA合并不良生活方式及慢性病與T2DM發(fā)病風(fēng)險之間的關(guān)系，為我國城市地區(qū)基于健康體檢人群糖尿病及其高危人群的綜合防治和科學(xué)管理提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017—2020年在天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院治未病健康管理中心至少參加過2次健康體檢的18 968例受檢者為研究對象?；€隊列人群納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡>18歲；（2）基線SUA數(shù)據(jù)完整者；（3）基線及隨訪期血糖指標(biāo)完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有妊娠糖尿病病史或T2DM病史（n=719）；（2）基線血糖指標(biāo)達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)者［10］（n=530）；（3）曾罹患腫瘤者（n=93）。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入隊列的研究對象為17 626例（圖1）。本研究已通過天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審批（TYLL2022［Z］字019），研究對象均已簽署知情同意書。

圖1 研究對象納入流程圖Figure 1 Flow chart of inclusion of subjects

1.2 樣本量估計 本研究為回顧性隊列研究，暴露組為HUA人群，非暴露組為非HUA人群，隨訪期間研究對象新發(fā)T2DM為主要結(jié)局指標(biāo)。根據(jù)既往文獻(xiàn)報告，估算HUA暴露組人群T2DM的發(fā)病率為12.2%～26.9%［11］，本研究采用12.2%；與非HUA患者相比，HUA患者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險比（HR）為1.192～1.950［12-13］，本研究采用 HR=1.192；設(shè) α=0.05（雙側(cè)），把握度=0.90。利用PASS 15.0軟件計算得到暴露組HUA人群的樣本量為N1=5 418例，非暴露組非HUA人群的樣本量為N2=5 418例。假定研究對象的失訪率為10%，則需樣本量為N1=6 020例，N2=6 020例，總樣本量12 040例。本研究實(shí)際樣本量為17 626例，滿足研究樣本量需求。

1.3 相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)及定義

1.3.1 SUA水平分類標(biāo)準(zhǔn) （1）根據(jù)基線SUA水平進(jìn)行四分位數(shù)分組：Q1為<248 μmol/L，Q2為248～303 μmol/L，Q3為 304～373 μmol/L，Q4為≥ 374 μmol/L；（2）將基線SUA水平>420 μmol/L，或有HUA病史或服用降尿酸藥物定義為HUA［11］。

1.3.2 T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）≥7.0 mmol/L；（2）餐后2 h血糖（2-hour postprandial blood glucose，2 hPG）≥11.1 mmol/L；（3）糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）≥6.5%；（4）診斷為T2DM或正服用降糖藥［10］。符合上述任一條件即可診斷為T2DM。

1.3.3 其他慢性病分類標(biāo)準(zhǔn) （1）高血壓：收縮壓（systolic blood pressure，SBP）≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），或舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）≥90 mm Hg，或有高血壓病史，或正服用降壓藥［14］；（2）高總膽固醇（total cholesterol，TC）血癥：TC≥6.2 mmol/L；（3）高三酰甘油（triglyceride，TG）血癥：TG≥2.3 mmol/L；（4）低高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotenins cholesterol，HDL-C）血癥：HDL-C<1.0 mmol/L。血脂異常包括高TC血癥、高TG血癥及低HDL-C血癥［15］。

1.4 資料收集

1.4.1 問卷調(diào)查 通過問卷調(diào)查方式收集受檢者的人口學(xué)特征（年齡、性別、婚姻狀況）、生活方式（吸煙狀況、飲酒狀況）、既往史（包括高血壓、HUA或痛風(fēng)、腫瘤等）、用藥史等資料。

1.4.2 體格檢查 由專業(yè)人員測量受檢者的身高、體質(zhì)量、腹圍、SBP、DBP，并計算體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）。由于本研究納入的體檢人群中低BMI（<18.5 kg/m2）人數(shù)較少，因此根據(jù)《中國成人超重和肥胖癥預(yù)防與控制指南（節(jié)錄）》［16］標(biāo)準(zhǔn)，將BMI分為三組：<24.0 kg/m2，24.0～27.9 kg/m2，≥ 28.0 kg/m2。

1.4.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 受檢者需至少禁食8 h，并于體檢日清晨采集空腹靜脈血5 ml并統(tǒng)一送至天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)中心檢測基線及末次隨訪各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)。采用己糖激酶法（Roche P800）檢測FBG；采用高壓液相色譜法（TOSOH G8）檢測HbA1c；受檢者于治未病健康管理中心餐廳就餐（1份牛奶、1個雞蛋及2個饅頭或2塊面包片，1小碟青菜），進(jìn)食第一口飯時由導(dǎo)檢或自己在指引單標(biāo)注進(jìn)食時間，于2 h后采集手指末梢血檢測2 hPG。采用ARCHITECTci 16000自動生化分析儀檢測SUA；采用自動生化分析儀（Roche Cobas C501）檢測TC、TG、低密度脂蛋白膽固 醇（low-density lipoproteins cholesterol，LDL-C） 和HDL-C。

1.5 隨訪 本研究終點(diǎn)事件為T2DM的發(fā)生，隨訪內(nèi)容同基線健康體檢，并通過問卷收集過去1年疾病發(fā)病情況及診斷時間。隨訪期間發(fā)生T2DM則隨訪截止，或至隨訪結(jié)束（2020-12-31），收集研究對象T2DM的發(fā)病日期及臨床就診信息。

1.6 分組 根據(jù)終點(diǎn)事件T2DM的發(fā)生與否，將研究對象分為健康對照組（n=17 147）和新發(fā)T2DM組（n=479）。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法 采用STATA 14.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。本研究中所有計量資料均不符合正態(tài)分布，以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2或χ2趨勢檢驗(yàn)?？傮w人群及亞組人群T2DM的累積發(fā)病率及其95%CI計算公式為累積發(fā)病率=（隨訪期內(nèi)新發(fā)T2DM病例數(shù)/入組研究對象總例數(shù)）×100%；總體人群發(fā)病密度計算公式為發(fā)病密度=隨訪期內(nèi)新發(fā)T2DM病例數(shù)/總觀察人時，以衡量隨訪期間T2DM的流行強(qiáng)度。采用Cox比例風(fēng)險回歸模型分析SUA水平與T2DM發(fā)病風(fēng)險的關(guān)聯(lián)，以HR（95%CI）表示，并進(jìn)行比例風(fēng)險假定檢驗(yàn)。根據(jù)年齡、性別、吸煙狀況、飲酒狀況、BMI、高血壓及血脂異常進(jìn)行多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型分層分析，探索不同亞組HUA與T2DM發(fā)病風(fēng)險的關(guān)聯(lián)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象基線和隨訪資料 共納入研究對象17 626例，其中男8 117例（46.05%）、女9 509例（53.95%），中位年齡38.2（31.9，49.6）歲。

基線SUA水平為304.50（248.00，374.00）μmol/L，其中男性基線SUA水平為372.00（325.00，425.00）μmol/L，女性基線SUA水平為257.00（223.00，297.00）μmol/L；男女基線SUA水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-90.07，P<0.001）。HUA總患病率為13.12%（2 313/17 626），其中男性HUA患病率為27.08%（2 198/8 117），女性HUA患病率為1.21%（115/9 509）；男女HUA患病率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2 570.26，P<0.001）；2 313例HUA患者中基線自報有HUA或痛風(fēng)病史107例（0.61%），107例中有37例（34.58%）正在服用降尿酸藥物。

累積隨訪54 633人年，中位隨訪時間為3.10年（隨訪時長：2.01～3.93年），隨訪期間新發(fā)T2DM 479例，發(fā)病密度為8.77〔95%CI（8.00，9.59）〕/1 000人年，累積發(fā)病率為2.72%〔95%CI（2.48%，2.97%）〕。

與健康對照組相比，新發(fā)T2DM組患者年齡較大，男性較多，吸煙率、飲酒率、肥胖率、高血壓、血脂異常及HUA患病率較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；T2DM組患者基線和隨訪腹圍、SBP、DBP、TC、TG、LDL-C、FBG、2 hPG、HbA1c、SUA水平均高于健康對照組，HDL-C水平低于健康對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 受檢者基線及隨訪資料比較Table 1 Characteristics of subjects at baseline and follow-up

2.2 亞組人群T2DM累積發(fā)病率 對新發(fā)T2DM患者累積發(fā)病率進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，年齡≥60歲、男性、目前吸煙、目前飲酒、BMI≥28.0 kg/m2、高血壓、血脂異常及HUA亞組人群中T2DM累積發(fā)病率更高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 新發(fā)T2DM新發(fā)T2DM亞組人群T2DM累積發(fā)病率Table 2 Cumulative incidence of T2DM in subgroup populations

2.3 SUA水平與T2DM發(fā)病風(fēng)險關(guān)聯(lián)的Cox比例風(fēng)險回歸模型分析 分別以基線SUA水平〔分類變量（賦值：<248 μmol/L=1，248～303 μmol/L=2，304～373 μmol/L=3，≥374 μmol/L=4）和連續(xù)變量（賦值：實(shí)測值）〕、是否為HUA（賦值：否=0，是=1）及性別（賦值：男=1，女=2）為自變量，以是否新發(fā)T2DM（賦值：否=0，是=1）為因變量，調(diào)整年齡（賦值：<40歲=1，40～59歲=2，≥60歲=3）、吸煙狀況（賦值：從不吸煙=1，曾經(jīng)吸煙=2，目前吸煙=3）、飲酒狀況（賦值：不飲酒=0，目前飲酒=1）、BMI（賦值：<24.0 kg/m2=1；24.0～27.9 kg/m2=2；≥28.0 kg/m2=3）、腹圍（賦值：實(shí)測值）、高血壓（賦值：否=0，是=1）、血脂異常（賦值：否=0，是=1）變量后進(jìn)行Cox比例風(fēng)險回歸分析。多因素調(diào)整后結(jié)果顯示，HUA人群新發(fā)T2DM的HR為1.32〔95%CI（1.04，1.67），P=0.023〕，滿足比例風(fēng)險假定檢驗(yàn)（χ2=14.22，P=0.287）；且隨SUA水平的升高，SUA高值組T2DM的發(fā)病風(fēng)險更高（HR=1.007，P趨勢<0.001）。以基線SUA水平為連續(xù)變量進(jìn)行Cox比例風(fēng)險回歸模型分析，多因素調(diào)整后結(jié)果顯示，SUA每升高10 μmol/L，T2DM的發(fā)病風(fēng)險增加3%〔HR=1.03，95%CI（1.01，1.04），P<0.001〕，滿足比例風(fēng)險假定檢驗(yàn)（χ2=13.01，P=0.368）。按性別進(jìn)行Cox比例風(fēng)險回歸模型分層分析后，男性和女性新發(fā)T2DM的HR分別為1.02〔95%CI（1.02，1.03），P=0.001〕和1.05〔95%CI（1.03，1.08），P=0.012〕，見表3。

表3 SUA水平與T2DM發(fā)病風(fēng)險的Cox比例風(fēng)險回歸模型分析Table 3 Cox proportional-hazards regression model analysis of serum uric acid level and risk of T2DM

2.4 HUA與T2DM發(fā)病風(fēng)險的多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型分層分析 以是否新發(fā)T2DM為因變量，以年齡、性別、吸煙狀況、飲酒狀況、BMI、高血壓、血脂異常為自變量進(jìn)行多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型分層分析，各變量賦值情況見表4。結(jié)果顯示，年齡≥60歲〔HR=6.78，95%CI（4.16，11.03），P<0.001〕、女性〔HR=2.31，95%CI（1.54，3.45），P<0.001〕、目前吸煙〔HR=1.79，95%CI（1.23，2.60），P=0.002〕、目前飲酒〔HR=1.61，95%CI（1.23，2.10），P<0.001〕、BMI≥28.0 kg/m2〔HR=1.69，95%CI（1.07，2.68），P=0.026〕、高血壓〔HR=2.89，95%CI（2.15，3.89），P<0.001〕、血脂異?！睭R=2.39，95%CI（1.80，3.16），P<0.001〕亞組中伴HUA時T2DM發(fā)病風(fēng)險更高，見表5。

表4 HUA與T2DM發(fā)病風(fēng)險的多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型分層分析賦值表Table 4 Table of assignment for variables included in stratified analysis of multivariate Cox proportional-hazards regression model for HUA and risk of T2DM

表5 HUA與T2DM發(fā)病風(fēng)險的多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型分層分析Table 5 Stratified analysis of multivariate Cox proportional-hazards regression model for HUA and risk of T2DM

3 討論

本研究基于健康體檢人群縱向隊列研究，探討基線SUA水平及HUA合并不良生活方式與慢性病時T2DM的發(fā)病風(fēng)險。結(jié)果顯示，健康體檢隊列人群中基線SUA水平升高及患HUA會增加T2DM的發(fā)病風(fēng)險，且年齡≥60歲、女性、目前吸煙、目前飲酒、BMI≥28.0 kg/m2、患高血壓及血脂異常亞組人群伴HUA時T2DM的發(fā)病風(fēng)險更高。

SUA是一種嘌呤代謝產(chǎn)物，HUA是因嘌呤代謝紊亂而產(chǎn)生的代謝性疾病。SUA水平升高后以結(jié)晶樣沉淀在臟器和骨關(guān)節(jié)則會導(dǎo)致痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎或結(jié)石等疾病［17］。有研究表明，SUA已成為慢性腎臟病、高血壓及T2DM的危險因素［18-22］，尤其在高血壓和T2DM患者中，SUA水平升高會增加心血管疾病的風(fēng)險［23-24］。韓國一項(xiàng)隊列研究表明，HUA是新發(fā)T2DM的一個強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測因子，5年隨訪期內(nèi)，患有HUA的人群T2DM的發(fā)病風(fēng)險增加78%，在此人群中長期心血管疾病風(fēng)險也在增加［25］。歐洲一項(xiàng)巢式病例對照研究結(jié)果顯示，調(diào)整了年齡、TG、肥胖癥及高血壓等混雜因素后，SUA最高分位數(shù)組T2DM發(fā)病風(fēng)險是最低分位數(shù)組的1.43倍［26］?；谖覈L壽地區(qū)老齡人SUA水平對T2DM發(fā)病風(fēng)險影響的研究顯示，HUA患者較SUA正常者T2DM發(fā)病風(fēng)險增加19%；且SUA每升高10 μmol/L，T2DM發(fā)病風(fēng)險增加1.1%［12］，但由于其納入研究對象為我國長壽地區(qū)80歲以上老齡人，其代表性及結(jié)果外推性受到一定影響。本研究結(jié)果顯示SUA水平升高及患HUA是T2DM發(fā)病的危險因素，與既往研究結(jié)果一致，提示應(yīng)提早關(guān)注SUA水平以防控T2DM的發(fā)生。

SUA具有抗氧化特征，可使機(jī)體免受氧化損傷，但在其他因素影響下SUA的抗氧化性易變成促氧化性，更容易對機(jī)體的組織形成傷害［27］。SUA水平升高導(dǎo)致T2DM發(fā)病風(fēng)險增加的機(jī)制包括以下兩方面，一方面高尿酸會導(dǎo)致一氧化氮的活性下降，內(nèi)皮功能不能正常發(fā)揮生理作用，降低了組織內(nèi)胰島素攝取、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4）轉(zhuǎn)運(yùn)和葡萄糖的攝?。?8-29］；另一方面，高尿酸通過誘導(dǎo)活性氧（reactive oxygenspecies，ROS）產(chǎn)生氧化應(yīng)激，引起炎癥狀態(tài)，從而引起各種代謝系統(tǒng)的紊亂及擾亂胰島素信號通路，降低胰島素敏感性，從而減少胰島素的產(chǎn)生和分泌，最終導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生［30-31］。同時，當(dāng)尿酸結(jié)晶沉積在胰腺組織時會減少胰島素的產(chǎn)生和分泌，從而加快T2DM的發(fā)生、發(fā)展。

WANG等［13］對我國中老年人隨訪3.5年后發(fā)現(xiàn)，924例中老年人中HUA患者T2DM發(fā)病風(fēng)險是非HUA人群的1.95倍〔95%CI（1.11，3.44）〕。YAMADA等［32］的研究表明，在日本男性中，SUA水平與T2DM的發(fā)病風(fēng)險無關(guān)，但在女性中，SUA可作為T2DM發(fā)病預(yù)測因子。有證據(jù)表明，HUA引發(fā)糖尿病體系有性別偏好的特征可能與SLC2A9基因相關(guān)［33］。HAN等［34］研究發(fā)現(xiàn)，升高的SUA與肥胖和T2DM有關(guān)，且肥胖在一定程度上介導(dǎo)了SUA與T2DM風(fēng)險的關(guān)聯(lián)，且中介效應(yīng)比例占到了20.3%。本研究發(fā)現(xiàn)，患HUA合并有高齡、女性及肥胖時T2DM的發(fā)病風(fēng)險更高，與國內(nèi)外研究結(jié)論相符，提示應(yīng)對這些人群提早監(jiān)測SUA水平，預(yù)防T2DM的發(fā)生。本研究仍發(fā)現(xiàn)患HUA合并有目前吸煙飲酒、患高血壓及血脂異常時T2DM的發(fā)病風(fēng)險增加，但未有研究報道該類亞組人群中HUA與T2DM關(guān)聯(lián)。這些發(fā)現(xiàn)可能與不同人群、不同環(huán)境和不同生活方式因素下SUA病理生理的復(fù)雜性導(dǎo)致T2DM風(fēng)險增加有關(guān)。

本研究優(yōu)勢：（1）研究設(shè)計為隊列研究，檢驗(yàn)因果能力較強(qiáng)，可最小化反向關(guān)聯(lián)的偏差；（2）研究樣本量較大，人群隨訪監(jiān)測效果好，數(shù)據(jù)真實(shí)可靠；（3）研究分析調(diào)整了諸多生活方式信息和生化指標(biāo)等混雜因素，結(jié)果較為穩(wěn)定。本研究仍有一定局限性：（1）研究對象僅為單一健康體檢中心受檢者，人群代表性受到一定影響，對結(jié)果外推存在一定限制；（2）SUA水平是動態(tài)變化的指標(biāo)，僅使用基線SUA水平分析存在一定的信息偏倚；（3）本研究中位隨訪時間為3.10年，相對較短，未來項(xiàng)目組仍需繼續(xù)監(jiān)測，加強(qiáng)隨訪，探究基線SUA水平及其動態(tài)變化與T2DM發(fā)病風(fēng)險的關(guān)聯(lián)。

綜上所述，本研究通過縱向隊列研究發(fā)現(xiàn)SUA水平升高及患HUA會增加T2DM的發(fā)病風(fēng)險，且HUA合并有高齡、女性、吸煙、飲酒、肥胖、高血壓及血脂異常時，T2DM發(fā)病風(fēng)險更高。因此亞組人群更需控制好暴露的危險因素，更應(yīng)提早監(jiān)測SUA水平，重視HUA的早期防治，加強(qiáng)HUA的篩查和預(yù)防，對降低T2DM的發(fā)生具有重要的防控作用。

作者貢獻(xiàn)：高鷹提出研究思路，設(shè)計研究方案及調(diào)查問卷，負(fù)責(zé)論文最終版本修訂，對論文負(fù)責(zé)；宋華隆負(fù)責(zé)研究方案的實(shí)施，負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集、采集、清洗和統(tǒng)計學(xué)分析，繪制圖表并負(fù)責(zé)論文起草。

本文無利益沖突。