尿激酶胸腔注射聯(lián)合四聯(lián)抗結(jié)核療法治療結(jié)核性胸膜炎臨床研究*

劉長力，閆曉云，張霄晴，高葉，曹亞偉

（1.河北省衡水市第三人民醫(yī)院，河北 衡水 053000；2.河北省衡水市第四人民醫(yī)院，河北 衡水 053000）

結(jié)核性胸膜炎為結(jié)核病常見類型，由結(jié)核分枝桿菌感染胸膜所致，患者多表現(xiàn)為胸痛、刺激性咳嗽，并可伴發(fā)熱、呼吸困難等癥狀，嚴(yán)重影響其身心健康［1］。我國是結(jié)核病的高負(fù)擔(dān)國家，針對結(jié)核性胸膜炎需采取規(guī)范化的抗結(jié)核治療，如四聯(lián)抗結(jié)核療法。部分結(jié)核性胸膜炎患者因早期延誤治療或治療不當(dāng)導(dǎo)致病情遷延，并因滲出逐漸形成包裹性胸腔積液，給治療帶來了極大難度。研究顯示，結(jié)核性胸膜炎患者的胸腔積液中含有較高水平的纖維蛋白及纖維蛋白原，增加了積液的黏稠度，促使胸膜粘連和增厚，導(dǎo)致胸廓活動受限，引起限制性肺通氣功能障礙，對預(yù)后極不利［2］。尿激酶是一種纖溶酶原激活劑，能催化纖溶酶原形成纖溶酶，降解纖維蛋白及纖維蛋白原，降低胸腔積液的黏稠性，促進(jìn)炎性滲出物質(zhì)的吸收，但目前國內(nèi)對該藥治療結(jié)核性胸膜炎的劑量和方案尚無定論［3］。為此，本研究中探討了尿激酶胸腔注射聯(lián)合四聯(lián)抗結(jié)核療法治療結(jié)核性胸膜炎的臨床療效?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合結(jié)核性胸膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，其中2例胸腔積液濃集菌抗酸染色陽性，12例胸腔積液結(jié)核基因陽性，68 例經(jīng)內(nèi)科胸腔鏡胸膜活檢確診；年齡大于18 歲；能正常溝通；依從性好，能配合治療和各項檢查。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（批件號為2018-6），患者簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：研究藥物過敏；近期有抗結(jié)核藥物使用史和手術(shù)史；合并精神疾病；合并血液疾病、腫瘤等；合并嚴(yán)重心、肝、腎等器質(zhì)性病變。

病例選擇與分組：選取河北省衡水市第三人民醫(yī)院2019 年1 月至2021 年9 月收治的結(jié)核性胸膜炎患者82例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各41 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=41）Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups（n=41）

1.2 方法

對照組患者常規(guī)給予四聯(lián)抗結(jié)核治療，給藥方案：異煙肼片（廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H44020699，規(guī)格為每片100 mg），每次0.3 g，每天1次；利福平膠囊（沈陽紅旗制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H21021905，規(guī)格為每粒0.15 g），每次0.45 g（體質(zhì)量≤55 kg）或0.60 g（體質(zhì)量＞55 kg），每天1 次；鹽酸乙胺丁醇片（廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H44020758，規(guī)格為每片0.25 g），每次0.75 g，每天1次；吡嗪酰胺片（廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H44020761，規(guī)格為每片0.25 g），每次0.50 g，每天3次，持續(xù)治療8 周。同時，使用LOGIQ400 型超聲診斷儀（美國GE 公司）定位，經(jīng)定位點穿刺置入導(dǎo)管，并注入0.9%氯化鈉注射液20 mL，閉管2 h 后引流胸腔積液，引流速率低于30 mL/min，每次引流不超過800 mL，經(jīng)超聲檢查無胸腔積液后繼續(xù)引流2 d后拔管。

觀察組患者在對照組治療基礎(chǔ)上加用尿激酶胸腔注射，第1天引流（胸腔積液＜600 mL）后經(jīng)導(dǎo)管給予注射用尿激酶（南京南大藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H10920040，規(guī)格為每支10 萬U）10 萬U+0.9%氯化鈉注射液20 mL，夾管2 h 后繼續(xù)引流，每隔3 d 重復(fù)1次，拔管時間同對照組。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：1）胸膜厚度。于治療前及治療4周和8周采用Access 型CT 掃描儀（荷蘭Philips 公司）測量患者的胸膜厚度。2）記錄胸腔積液的引流時間及引流總量。3）肺功能。采用Master Screen 型肺功能儀（德國Vyaire公司）檢測治療前后的用力肺活量（FVC）和第1 秒用力呼氣容積（FEV1）。4）炎性因子。收集治療前后引流的胸腔積液樣本6 mL，離心（轉(zhuǎn)速為3 000 r/min）15 min 后送檢，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測患者積液中白細(xì)胞介素17（IL-17）和γ 干擾素（INF-γ）的水平，試劑盒購自上?？祈樕锟萍加邢薰?。

療效判定［5］：顯效，臨床癥狀消失，超聲示胸腔積液消失，CT檢查無胸膜增厚；有效，臨床癥狀明顯改善，胸腔積液少量殘留或吸收明顯，有胸膜增厚現(xiàn)象；無效，癥狀無明顯改變或加重，胸腔積液無明顯減少或增多，胸膜增厚粘連。總有效=顯效+有效。

安全性：統(tǒng)計患者治療期間的藥品不良反應(yīng)，包括胃腸道反應(yīng)、疲倦、頭痛，以及引流異常的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計數(shù)資料用率（%）表示，組間比較行χ2檢驗；計量資料用表示，符合正態(tài)分布且方差齊的資料組間比較行獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較行配對樣本t檢驗，重復(fù)測量數(shù)據(jù)行重復(fù)測量方差分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表7。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=41］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=41］

表3 兩組患者胸膜厚度比較（，mm，n=41）Tab.3 Comparison of pleural thickness between the two groups（，mm，n=41）

表3 兩組患者胸膜厚度比較（，mm，n=41）Tab.3 Comparison of pleural thickness between the two groups（，mm，n=41）

表4 兩組患者胸腔積液引流時間及引流總量比較（，n=41）Tab.4 Comparison of drainage time and total drainage volume of pleural effusion between the two groups（，n=41）

表4 兩組患者胸腔積液引流時間及引流總量比較（，n=41）Tab.4 Comparison of drainage time and total drainage volume of pleural effusion between the two groups（，n=41）

表5 兩組患者肺功能比較（，%，n=41）Tab.5 Comparison of lung function between the two groups（，%，n=41）

表5 兩組患者肺功能比較（，%，n=41）Tab.5 Comparison of lung function between the two groups（，%，n=41）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。表6同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜0.05（for Tab.5-6）.

表6 兩組患者炎性因子水平比較（，pg/mL，n=41）Tab.6 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups（，pg/mL，n=41）

表6 兩組患者炎性因子水平比較（，pg/mL，n=41）Tab.6 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups（，pg/mL，n=41）

表7 兩組患者藥品不良反應(yīng)及引流異常發(fā)生情況比較［例（%），n=41］Tab.7 Comparison of the incidence of adverse drug reactions and abnormal drainage between the two groups［case（%），n=41］

3 討論

結(jié)核性胸膜炎為臨床常見胸膜疾病，為結(jié)核分枝桿菌侵入胸膜所致［6］。常伴有胸腔積液而需聯(lián)合引流進(jìn)行治療，由于胸腔積液中含有較多的纖維蛋白原等物質(zhì)，易導(dǎo)致胸腔積液黏稠，促使胸膜增厚和粘連，進(jìn)而導(dǎo)致積液被局限性包裹，不利于積液的排出和吸收，增加了治療難度［7］。尿激酶為纖溶酶原激活物，能降解機(jī)體纖維蛋白及纖維蛋白原，胸腔閉式引流時給予尿激酶有助于胸腔積液的排出［8］。本研究中，觀察組患者在傳統(tǒng)四聯(lián)抗結(jié)核治療聯(lián)合胸腔引流的基礎(chǔ)上給予尿激酶胸腔注射，臨床療效明顯提高，表明該聯(lián)合治療方案具有更好的療效。

胸腔積液中含有大量的纖維蛋白及纖維蛋白原，會促使胸膜增厚、粘連，從而限制胸廓活動，誘發(fā)限制性通氣功能障礙，尿激酶可清除臟層胸膜和壁層胸膜間的網(wǎng)狀粘連，減輕胸腔粘連程度，從而改善肺功能［5］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的胸膜厚度明顯低于對照組，肺功能指標(biāo)FVC和FEV1均明顯高于對照組，表明尿激酶在治療結(jié)核性胸膜炎中具有應(yīng)用價值，與文獻(xiàn)［9-10］結(jié)論一致。

結(jié)核性胸膜炎患者胸腔積液中還含有白細(xì)胞介素（IL）在內(nèi)的多種炎性因子，在結(jié)核桿菌抗原及其代謝產(chǎn)物刺激下誘發(fā)機(jī)體炎性反應(yīng)，釋放細(xì)胞因子，促使成纖維細(xì)胞增殖和黏附，增加胸膜毛細(xì)血管的通透性，促使胸腔積液滲出。研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)核性胸膜炎患者機(jī)體中的IL-17 和INF-γ 水平較高，尤其是在胸腔積液中更高，并與胸膜粘連程度呈正相關(guān)［11］。胸腔積液中含有的腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素和INF-γ 等炎性因子是結(jié)核性胸膜炎的潛在生物標(biāo)志物，水平異常與患者病情相關(guān)，可作為診療的靶點［12-13］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的IL-17 和INF-γ 水平均明顯低于對照組，表明尿激酶聯(lián)合四聯(lián)抗結(jié)核治療可促進(jìn)胸腔積液的排除，降低積液中IL-17 和INF-γ 等炎性因子水平，減輕對機(jī)體的刺激，緩解局部炎性程度。本研究中觀察組患者的藥品不良反應(yīng)和引流異常發(fā)生率均與對照組相當(dāng)，表明聯(lián)合用藥安全性較好。

綜上所述，尿激酶胸腔注射聯(lián)合四聯(lián)抗結(jié)核療法治療結(jié)核性胸膜炎的臨床療效較好，能有效促進(jìn)胸腔積液排出，降低胸膜厚度，改善機(jī)體炎性因子水平和肺功能，且安全性良好。